2022維生素D與女性生殖系統(tǒng)健康關(guān)系的研究進(jìn)展（全文）維生素D是一種脂溶性維生素，有維生素D2和D3兩種形式。其中維生素D2在植物、酵母和真菌中經(jīng)紫外線照射后產(chǎn)生。而維生素D3則由皮膚內(nèi)膽固醇衍生物7-脫氫膽固醇在紫外線照射下轉(zhuǎn)化而來，是人體維生素D的主要來源。25-羥基-維生素D是維生素D在血液循環(huán)中的主要存在形式，血清25-羥基-維生素D含量可以反映人體維生素D水平，正常情況下25-羥基-維生素D含量在30?100 g/L之間，25-羥基-D含量在20?29g/L之間為維生素D不足，低于20g/L為維生素D缺乏，低于12（jg/L為維生素D重度缺乏。除了調(diào)節(jié)鈣磷代謝的經(jīng)典作用外，維生素D還具有調(diào)控免疫反應(yīng)、調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和分化等非經(jīng)典作用。近年來人們逐漸認(rèn)識(shí)到，維生素D缺乏不僅導(dǎo)致佝僂病、軟骨病和骨質(zhì)疏松性骨折等骨骼系統(tǒng)疾病，而且與女性生殖系統(tǒng)相關(guān)疾病，如卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、妊娠期高血壓等關(guān)系密切。本文就維生素D缺乏在女性卵巢、子宮以及妊娠期相關(guān)疾病中的作用及其機(jī)制進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述。一、維生素D與卵巢疾病卵巢是女性生殖系統(tǒng)的主要器官，分泌女性激素和產(chǎn)生卵子是卵巢最主要的功能，對(duì)于女性生殖健康十分重要。臨床常見的卵巢疾病有多囊卵巢綜合征(polycysticovarysyndrome ，PCOS)、卵巢囊腫、卵巢癌等。研究顯示維生素D缺乏會(huì)增加PCOS和卵巢癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。PCOS：PCOS以排卵功能障礙或無排卵、雄激素過多以及多囊樣卵巢形態(tài)為主要特征。主要臨床表現(xiàn)有肥胖、胰島素抵抗、代償性高胰島素血癥、稀發(fā)排卵和不孕等。維生素D缺乏在PCOS患者代謝紊亂中發(fā)揮重要作用。Krul-Poel等對(duì)比分析了639例PCOS患者和449例正常育齡婦女的維生素D水平，并分析了血清25-羥基-維生素D與PCOS患者代謝紊亂的關(guān)系。其研究結(jié)果顯示PCOS患者血清25-羥基-維生素D水平顯著低于正常對(duì)照組，且PCOS患者25-羥基-維生素D水平與胰島素抵抗、高密度脂蛋白和載脂蛋白A1呈負(fù)相關(guān)。該研究說明PCOS患者維生素D水平顯著不足，且維生素D不足與PCOS患者胰島素抵抗和血脂異常密切相關(guān)。Menichini和Facchinetti報(bào)道了補(bǔ)充維生素D對(duì)PCOS患者代謝紊亂的影響，其研究結(jié)果顯示補(bǔ)充維生素D能恢復(fù)PCOS患者血清25-羥基-維生素D水平，并顯著降低PCOS患者的空腹血糖，改善胰島素抵抗和血清空腹胰島素水平。此外，補(bǔ)充維生素D還可以降低PCOS患者血清甘油三酯水平，改善高脂血癥。以上研究表明補(bǔ)充維生素D對(duì)改善PCOS患者血糖水平、胰島素敏感性、高脂血癥有重要意義。胰島素基因啟動(dòng)子區(qū)含有維生素D反應(yīng)元件，維生素D可以通過刺激胰島素的表達(dá)來提高胰島素對(duì)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)的反應(yīng)性。維生素D還可能通過激活特異性免疫應(yīng)答和非特異性免疫應(yīng)答、抑制促炎細(xì)胞因子釋放、促進(jìn)胰島素相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等機(jī)制改善PCOS患者胰島素抵抗。以上研究結(jié)果是維生素D改善PCOS患者胰島素抵抗和血糖水平的可能作用機(jī)制。卵巢癌：卵巢癌是婦科常見的惡性腫瘤之一。目前缺乏有效的早期診斷方法，致使大多數(shù)女性確診時(shí)已為晚期，嚴(yán)重威脅婦女健康。流行病學(xué)資料顯示維生素D缺乏會(huì)增加患卵巢癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。Ong等使用雙樣本孟德爾隨機(jī)分析法研究了 10065例卵巢癌患者，發(fā)現(xiàn)25-羥基-維生素D水平不足與卵巢癌高患病率相關(guān)，提示提高血清維生素D水平可能降低患卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)。維生素D水平還與卵巢癌生存率相關(guān)。Webb等評(píng)估了血清25-羥基-維生素D與卵巢癌患者生存率之間的關(guān)系。該研究指出卵巢癌患者診斷時(shí)較高的血清 25-羥基-維生素D水平與其較長(zhǎng)的生存期顯著相關(guān)。這項(xiàng)研究提示維生素D水平可指導(dǎo)卵巢癌預(yù)后，且改善維生素D狀態(tài)可以提高卵巢癌患者的生存率。多個(gè)研究顯示維生素D受體(vitaminDreceptor，VDR)基因多態(tài)性可影響卵巢癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。在卵巢癌中研究最廣泛的單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)是位于VDR基因5'-端的Fokl。與FoklFF基因型相比，F(xiàn)oklff基因型編碼的VDR蛋白長(zhǎng)3個(gè)氨基酸，這種突變的VDR蛋白對(duì)維生素D的反應(yīng)性較弱，并且轉(zhuǎn)錄活性較低。Lurie等首次報(bào)道了Foklf等位基因與卵巢癌高患病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，隨后Mohapatra等的研究也證實(shí)這一觀點(diǎn)。且最近的一項(xiàng)薈萃分析再次指出Fok1ff基因型使卵巢癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加10%。維生素D抗卵巢癌的作用機(jī)制與其抑制細(xì)胞周期、血管新生和炎癥反應(yīng)等有關(guān)。維生素D通過阻止細(xì)胞從G2期進(jìn)入M期或者在細(xì)胞周期G1/S檢查點(diǎn)抑制卵巢癌細(xì)胞生長(zhǎng)，并通過下調(diào)細(xì)胞周期蛋白E/細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶2來穩(wěn)定細(xì)胞周期抑制因子p27蛋白表達(dá)。這些研究表明維生素D通過抑制細(xì)胞周期相關(guān)的調(diào)節(jié)因子來抑制卵巢癌細(xì)胞增殖。此外，研究證實(shí)維生素D具有抑制腫瘤血管生成的潛在作用。維生素D能夠抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)，且VDR基因敲除小鼠的缺氧誘導(dǎo)因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、血管生成素1和血小板來源的生長(zhǎng)因子水平升高，VDR基因缺失致使維生素D對(duì)腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制作用減弱。炎癥被認(rèn)為是癌癥發(fā)展的危險(xiǎn)因素。同工酶環(huán)氧合酶(cyclooxygenase，COX)-1和COX-2參與了卵巢癌的炎癥過程。卵巢癌患者中COX-2高表達(dá)與較差的存活率有關(guān)。研究表明與單獨(dú)使用COX-2抑制劑相比，維生素D與COX-2抑制劑聯(lián)合使用可明顯降低卵巢癌的生長(zhǎng)率。二、維生素D與子宮疾病子宮是產(chǎn)生月經(jīng)和孕育胎兒的重要器官。子宮常見疾病有子宮炎、子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis，EMS)、子宮內(nèi)膜癌、子宮肌瘤等，嚴(yán)重影響女性身體健康。維生素D缺乏在子宮相關(guān)疾病中有一定作用1.EMS：EMS是育齡女性最常見的婦科疾病之一，患病率為 5%~10%，是女性不孕、痛經(jīng)的重要原因，對(duì)生活質(zhì)量和生育能力造成嚴(yán)重影響。EMS患者血清維生素D水平不足。林珍珍研究指出EMS患者血清25-羥基-維生素D2和25-羥基-維生素D3水平均低于對(duì)照組。而且血清25-羥基-維生素D2和25-羥基-維生素D3的含量在不同分期的EMS患者間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，隨著病程的發(fā)展25-羥基-維生素D2和25-羥基-維生素D3的含量逐漸下降，說明維生素D缺乏與EMS的進(jìn)展緊密相關(guān)。Mariani等報(bào)道給予VDR激動(dòng)劑可明顯減少小鼠模型中EMS的發(fā)展，提示維生素D對(duì)EMS具有一定的治療作用。EMS是一種雌激素依賴的慢性炎癥疾病。最近的研究表明維生素D作為免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)因子，在控制EMS的炎癥中起著重要作用。Miyashita等證實(shí)在子宮內(nèi)膜異位基質(zhì)細(xì)胞中維生素 D能顯著降低白介素-1B(interleukin-1 B,IL-1B)或腫瘤壞死因子-a(tumornecrosisfactor-a,TNF-a)誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，降低IL-8表達(dá)和前列腺素活性。維生素 D還能顯著降低子宮內(nèi)膜異位基質(zhì)細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶(matrixmetalloproteinase，MMP)-2和MMP-9的表達(dá)，抑制轉(zhuǎn)錄因子核因子-KB(nuclearfactorkappaB ,NF-KB)活化。這些研究表明維生素 D能夠調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜異位細(xì)胞的炎癥反應(yīng)和生長(zhǎng)增殖，提示維生素D補(bǔ)充可能是治療EMS的一種新穎的治療策略。2.子宮內(nèi)膜癌：子宮內(nèi)膜癌是發(fā)生于子宮內(nèi)膜的上皮性惡性腫瘤，好發(fā)于圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后女性，是最常見的女性生殖系統(tǒng)腫瘤之一。維生素D缺乏可增加多種癌癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但是維生素D水平與子宮內(nèi)膜癌發(fā)生率的關(guān)系尚無定論。段釗等研究顯示子宮內(nèi)膜癌患者血清25-羥基-維生素D水平較低，且血清25-羥基-維生素D水平與子宮內(nèi)膜癌惡性程度呈負(fù)相關(guān)性。而Liu等研究指出血清25-羥基-維生素D水平以及飲食維生素D攝入量與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生均沒有顯著相關(guān)性，提示維生素D水平可能無法預(yù)防子宮內(nèi)膜癌的發(fā)展。最近，Qin等認(rèn)為單獨(dú)補(bǔ)充維生素D并未降低子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生率，而同時(shí)補(bǔ)充維生素D和鈣劑則可降低絕經(jīng)后婦女患子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)。目前，在多種子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞系中的研究顯示維生素D具有抑制細(xì)胞增殖、促凋亡、抗炎和分化誘導(dǎo)劑的作用。Lee等研究表明維生素D可誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的細(xì)胞周期停滯，抑制細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子如細(xì)胞周期蛋白D1和D3的表達(dá)，并增加細(xì)胞周期抑制因子p27蛋白的表達(dá)，從而抑制子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖。此外，研究顯示維生素D可以激活凋亡蛋白caspase-3和caspase-9從而促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞程序性死亡。Kavandi等還報(bào)道了維生素D可抑制炎癥和先天性免疫反應(yīng)相關(guān)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子NF-kB的表達(dá)，減少子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞炎癥細(xì)胞因子和趨化因子 CXCL1和CXCL2的表達(dá)，表明維生素D還可以通過其抗炎作用抑制子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展子宮肌瘤：子宮肌瘤是女性生殖器官中最常見的一種良性腫瘤，影響25%?33%的女性。大多數(shù)子宮肌瘤無癥狀，但是會(huì)引起多種嚴(yán)重和慢性癥狀，包括異?；蜻^度出血、缺鐵性貧血、流產(chǎn)和早產(chǎn)。目前，維生素D缺乏已成為子宮肌瘤致病機(jī)制中的關(guān)鍵因素之一。多項(xiàng)研究研究子宮肌瘤患者血清中25-羥基-維生素D水平較正常人顯著減少，維生素D缺乏女性較正常女性患子宮肌瘤的風(fēng)險(xiǎn)升高 32%。最近Hajhashemi等報(bào)道經(jīng)過10周維生素D補(bǔ)充的干預(yù)后，子宮肌瘤的大小顯著減小，這一研究表明補(bǔ)充維生素D可能是治療子宮肌瘤的有效方法。但是有研究認(rèn)為維生素D缺乏在子宮肌瘤中的作用有種族特異性。例如Mitro等對(duì)3600名女性的流行病學(xué)調(diào)查中顯示，僅在白人人群中維生素D缺乏是子宮肌瘤患病的危險(xiǎn)因素，而在黑人婦女中未觀察到這種相關(guān)性。因此，為了明確維生素D缺乏與子宮肌瘤的相互關(guān)系為了深入探討子宮肌瘤的致病原因，仍然需要進(jìn)行更大樣本量的研究。維生素D主要通過抑制平滑肌細(xì)胞增殖和組織纖維化影響子宮肌瘤的發(fā)展。研究表明維生素D可通過下調(diào)增殖細(xì)胞核抗原(proliferatingcellnuclearantigen，PCNA)、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶1(cyclin-dependentkinase1 ，CDK1)和抗凋亡蛋白BCL-2，并抑制兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(catechol-O-methyltransferase，COMT)的表達(dá)和活性，從而抑制子宮肌瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖。另外，維生素D還可通過抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-p3(transforming growthfactor-p3,TGF-p3)的表達(dá)來減少子宮肌瘤的纖維化。子宮肌瘤主要由平滑肌細(xì)胞以及成纖維細(xì)胞構(gòu)成，具有明顯的纖維化疾病特征，即胞外基質(zhì)過度沉積，而 TGF-B3可促進(jìn)細(xì)胞合成基質(zhì)蛋白。當(dāng)TGF-B3過量表達(dá)時(shí)，組織呈現(xiàn)纖維化。維生素D能以劑量依賴性抑制TGF-(33表達(dá)，從而減少纖維粘連蛋白和I型膠原蛋白的合成，進(jìn)而在平滑肌瘤細(xì)胞中發(fā)揮抗纖維化的作用。三、維生素D與妊娠相關(guān)疾病世界衛(wèi)生組織調(diào)查顯示全球五大地區(qū)維生素D缺乏的孕婦均約占本地區(qū)妊娠總數(shù)的50%，我國(guó)高達(dá)75%。孕期維生素D水平不足或缺乏與多種妊娠相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，能夠增加多種妊娠期并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，包括子癇前期(preeclampsia,PE)、妊娠期糖尿病(gestationaldiabetes，GDM)和宮內(nèi)生長(zhǎng)受限(intrauterinegrowthrestriction，IUGR)等?？梢娙焉锲诔渥愕木S生素 D水平對(duì)維持正常妊娠，保證母嬰健康具有重要意義。PE:PE是指在妊娠第20周后母體首次出現(xiàn)高血壓(>140/90mmHg)、蛋白尿、水腫等癥狀的妊娠期并發(fā)癥，是最常見的妊娠期特有疾病，是導(dǎo)致早產(chǎn)以及產(chǎn)婦和胎兒死亡的首要原因。英國(guó)皇家婦產(chǎn)科學(xué)院(RoyalCollegeofObstetricians&Gynaecologists，RCOG)的報(bào)告指出維生素D缺乏是否是PE發(fā)病的危

險(xiǎn)因素尚存在爭(zhēng)議。有研究顯示PE患者血清維生素D水平顯著低于正常妊娠者，血清維生素D濃度低于50nmol/L(20血/L)的孕婦患重度PE的風(fēng)險(xiǎn)增加5倍。早發(fā)重度PE合并小胎齡兒的孕婦其血清維生素 D水平顯著低于早發(fā)重度但不合并小胎齡兒的PE患者。最新的一項(xiàng)巢式病例對(duì)照研究顯示妊娠早期維生素D缺乏與PE患病風(fēng)險(xiǎn)無顯著相關(guān)性，但是妊娠中期維生素D水平充足的孕婦患PE的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。此外，最近的一項(xiàng)薈萃分析對(duì)28個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)28000名參與者的研究中指出，與補(bǔ)充安慰劑組比較，補(bǔ)充維生素D或同時(shí)補(bǔ)充維生素D和鈣能顯著降低PE的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。但是也有研究顯示盡管維生素D缺乏在PE高危人群中很常見，但血清維生素D水平與患PE、早產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)并無顯著相關(guān)性。維生素D可影響PE發(fā)病機(jī)制中的多個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)。例如，維生素D能增強(qiáng)人胎盤絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲與遷移能力，增加MMP-2和MMP-9的分泌，促進(jìn)胎盤植入。Xu等證明維生素D在人胎盤絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞中有抗氧化應(yīng)激、抗凋亡以及抑制促炎微粒釋放的作用。此外，維生素D能抑制胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞分泌炎癥因子TNF-a和IL-6。利用PE大鼠模型研究顯示，維生素D能夠降低模型鼠血管緊張素U 1-型受體自身抗體(angiotensinntype1receptorautoantibodies ,AT1-AA)和平均動(dòng)脈血壓水平。隨后又進(jìn)一步指出口服維生素D能降低注入AT1-AA的妊娠大鼠的平均動(dòng)脈血壓?？偠灾?，這些研究表明維生素D可通過抑制炎癥反應(yīng)、降低氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)血管緊張素系統(tǒng)降低血壓等作用機(jī)制對(duì)抗PE化應(yīng)激、調(diào)節(jié)血管緊張素系統(tǒng)降低血壓等作用機(jī)制對(duì)抗PE的發(fā)生發(fā)展GDM：GDM是指妊娠前糖代謝正常而妊娠期出現(xiàn)的糖尿病， 是妊娠期常見的代謝紊亂疾病，患病率高達(dá)16%。維生素D缺乏通過影響胰島素分泌和胰島素敏感性增加2型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。然而，有關(guān)維生素D缺乏與GDM之間關(guān)聯(lián)的研究結(jié)論不完全一致。RCOG指出血清25-羥基-維生素D水平與GDM風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)有種族特異性。例如，以非西班牙裔白人為主的人群，GDM患者妊娠第16周時(shí)的25-羥基-維生素D濃度顯著低于對(duì)照組，而在印度人群中未發(fā)現(xiàn)這種相關(guān)性。一項(xiàng)包含31個(gè)研究的薈萃分析表明，維生素D不足時(shí)患GDM的風(fēng)險(xiǎn)增加。而Makgoba等的病例對(duì)照研究顯示盡管孕婦25-羥基-維生素D水平與葡萄糖耐量測(cè)試呈負(fù)相關(guān)，但GDM患者25-羥基-維生素D水平和正常血糖的孕婦之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，該研究并未提示妊娠早期25-羥基-維生素D水平與隨后的GDM發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)存在相關(guān)性。但是，最新的一項(xiàng)大樣本前瞻性研究表明與25-羥基-維生素D濃度＜25nmol/L相比，25-羥基-維生素D濃度在50?75nmol/L和＞75nmol/L的孕婦患GDM風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。該研究還指出與偶爾服用維生素D且血清25-羥基-維生素D濃度為40nmol/L的孕婦相比，每天服用400?600U維生素D且血清25-羥基-維生素D平均濃度為50nmol/L的孕婦患GDM的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。維生素D可通過調(diào)節(jié)胰島素分泌和胰島素敏感性影響GDM發(fā)生。維生素D具有抗炎特性，可促進(jìn)生理胰島素分泌。維生素D通過增強(qiáng)十二指腸和腎臟對(duì)鈣的吸收，升高血中鈣的濃度進(jìn)而增強(qiáng)胰島素激活的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)