7/7妊娠合并自身免疫性疾病臨床監(jiān)察與處理隨著免疫學的進展，妊娠合并自身免疫性疾病(autoimmunedisease，AID)越來越多地被發(fā)現(xiàn)。妊娠與AID之間的相互影響，往往與不良妊娠結局相聯(lián)系。因此，如何在孕前識別高危人群或潛在發(fā)病者、如何在孕期發(fā)現(xiàn)患病者，以及如何對已確診AID患者進行恰當?shù)牟∏樵u估及管理，減少AID對母胎的影響，是產(chǎn)科及多學科共同關注和管理的重要問題。自身免疫性疾病(autoimmunedisease，AID)在育齡期女性并不少見。妊娠合并AID時，自然流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒生長受限(FGR)、羊水過少、胎死宮內、子癇前期-子癇(preeclampsiaeclampsia，PE-E)、HELLP綜合征等各種并發(fā)癥明顯增加。由于孕前的隱匿性以及妊娠和分娩激素水平的變化，有部分隱匿和不典型病例顯性化，有部分病情復發(fā)或加重。因此，如何在妊娠前、妊娠期及分娩期、甚至產(chǎn)后，及早識別AID，實施監(jiān)測與管理，是產(chǎn)科與多學科醫(yī)師共同面臨的問題，是降低AID母兒損害的關鍵。1妊娠相關且常見的自身免疫性疾病AID是機體免疫系統(tǒng)呈現(xiàn)出的各種疾病狀態(tài)，共同特征是存在一種或多種自身免疫抗體(AAB)?？蓡为毚嬖冢槎喾NAID合并存在。分為系統(tǒng)性和器官特異性AID，前者也稱為自身免疫性結締組織病(autoimmuneconnectivetissuedisease，ACTD)。ACTD特點是：以血管和結締組織慢性炎癥病理改變?yōu)榛A，病變可累及多個系統(tǒng)。產(chǎn)科常見的AID包括：系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、未分化結締組織病(UCTD)、抗磷脂綜合征(APS)、多發(fā)性肌炎-皮肌炎(PM/DM)、干燥綜合征(SS)、系統(tǒng)性硬化癥(SSc)、類風濕性關節(jié)炎(RA)、特發(fā)性血小板減少性紫癜(ITP)等。另外，橋本甲狀腺炎(HT)、甲狀腺功能亢進癥(Graves病)、1型糖尿病(DM)等為器官特異性AID。關于混合性結締組織病(MCTD)是一種綜合征，可有SLE、PM/DM、SSc等臨床表現(xiàn)和高效價的抗核糖核蛋白(RNP)抗體，被認為是某種疾病的中間過程或亞型，為有特色的未分化類型。而UCTD雖有較少的多個AID臨床和免疫學特點，但不能滿足任何一種疾病特定標準，屬于全身性自身免疫病。對非妊娠期女性來說，血清AAB陽性而無臨床癥狀者，不足以診斷某種AID，也無需干預。但在妊娠期可影響胎盤發(fā)育，進而導致胎盤性相關的母胎并發(fā)癥。無論是MCTD還是UCTD，即便被認為不典型和輕度損害者卻都可相關于各種妊娠并發(fā)癥。2AID相關免疫學和生物化學指標了解AID相關免疫學和生物化學指標有助于圍孕期和孕期主動、及時查找和識別AID。2.1非特異性自身免疫抗體抗核抗體(ANA)是一類能與多種細胞核抗原反應的AAB，許多AID都可以出現(xiàn)陽性。在SLE、SS、PM/DM、SSc、RA及自身免疫性甲狀腺病(AITD)等絕大多數(shù)患者均可檢出ANA，未經(jīng)治療的SLE患者幾乎95%以上能夠檢出較高滴度的ANA。因此，ANA可作為AID的篩選試驗。在非孕期一般認為血清ANA滴度在1∶80以上才有臨床意義，而且與疾病的活動無關。但在妊娠期，要注意依據(jù)母體-胎盤-胎兒表現(xiàn)的病理傾向和狀況在異常滴度者中進行追查。2.2常見特異性自身免疫抗體2.2.1SLE相關特異性抗體抗ds-DNA抗體：SLE的標志性抗體之一，活動期70%～90%抗體陽性；抗Sm抗體(抗核糖蛋白抗體)：30%的SLE病人可檢測到抗Sm抗體；抗nRNP抗體(抗核糖核酸蛋白抗體)：約40%SLE可檢出抗nRNP抗體，與抗ds-DNA抗體同時存在時，則可出現(xiàn)腎損害。抗nRNP抗體陽性者，雷諾現(xiàn)象、瘢痕盤狀損害發(fā)生率增加；抗rRNP抗體(抗核糖體P蛋白抗體)：在精神癥狀發(fā)作前及發(fā)作期抗rRNP抗體效價升高。2.2.2APS相關抗體(1)抗心磷脂抗體(ACA)：主要是IgG和IgM型。血栓形成、血小板減少和復發(fā)性自然流產(chǎn)(RSA)主要與IgG型有關；而IgM型與溶血性貧血和中性粒細胞減少有關。ACA陽性SLE患者血管炎、溶血性貧血、心臟及中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害率明顯增高，血清及腦脊液中ACA的檢測有助于神經(jīng)精神性狼瘡的臨床診斷。(2)狼瘡抗凝物(LA)：為IgG、IgM或兩者混合型，主要存在于SLE、APS等，還可見于動靜脈血栓形成患者。LA在體外具有抗凝作用，在體內則具有促凝及血栓形成作用。應在抗凝治療前或停用口服抗凝藥至少l周后進行檢測[1]。(3)抗β2-糖蛋白1抗體(抗β2-GP1抗體)：主要抗原是β2-GP1，無論ACA還是LA與帶負電荷的磷脂結合時，都需要輔助因子β2-GP1的參與。當ACA與其反應后易形成血栓。有人認為檢測β2GP1抗體可能比ACA更有意義。2.2.3PM/DM相關特異性抗體抗Jo-1(抗合成酶抗體)：陽性率為20%～40%。抗Jo-1陽性典型的三聯(lián)征為：PM、關節(jié)病變、肺泡或肺纖維化。2.2.4SS相關特異性抗體抗SSA(Ro)抗體：Ro抗原與SSA抗原是同一種物質，稱為SSA/Ro抗原。在SLE中的陽性率為25%～60%，SSA/Ro-52ku多見于SS，而SSA/Ro-60ku多見于SLE。在SS患者抗SSA常與抗SSB抗體同時存在；SLE患者抗SSA可單獨存在，常伴有皮膚光敏感和腎臟受累。母親抗SSA抗體陽性可通過胎盤引起新生兒狼瘡綜合征(NLE)?？筍SB(La)抗體：為SS的相關抗體，SSB抗原與胞漿抗原La也是同一物質，稱之為SSB/La抗原。在SS的診斷中較抗SSA具有更高的特異性。在SLE中的陽性率為10%～35%。2.2.5SSc相關特異性抗體抗ScⅠ-70(抗DNA拓撲異構酶Ⅰ抗體)是特異性抗體之一，陽性率為28%～40%，與皮膚彌漫性系統(tǒng)性硬化癥密切相關。2.2.6RA相關特異性抗體抗CCP抗體(抗環(huán)瓜氨酸肽抗體)：具有較高的敏感度和特異度，是RA新的血清標志物，即使是早期患者，敏感度也為40%～60%。RF無特異性，可作為疾病損傷嚴重性的標志物，特別在活動性SLE中有較高的陽性率。2.2.7ITP相關特異性抗體抗血小板相關抗體(PAIgA、PAIgG、PAIgM)是診斷血小板減少性紫癜的指標之一。2.2.8AITD相關特異性抗體抗甲狀腺抗體(ATA)是診斷AITD的特異性指標，甲狀腺功能正常時，血清抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPO-Ab)和抗甲狀腺球蛋白抗體(TG-Ab)滴度顯著增高即具有診斷意義。HT患者血清中ATA(TG-Ab，TPO-Ab)陽性率達90%～95%，Graves病檢出率40%～90%，SLE等ACTD患者血清中ATA陽性率為20%～30%。而甲狀腺刺激抗體(TS-Ab)是Graves病的重要診斷指標之一，也是判斷其預后的重要指標(尚未在臨床廣泛使用)。通常把TSH受體抗體(TR-Ab)陽性視為TS-Ab陽性。2.2.91型DM常見相關抗體包括胞漿胰島細胞抗體(ICA)、胰島素抗體(IA)、谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)及部分蛋白酪氨酸磷酸酶胞內抗體(IA-2A)，可通過胎盤傳給胎兒。2.3AID相關血生物化學指標AID確切的病因并不清楚，遺傳、感染以及自身免疫調節(jié)等都是影響因素。AID患者往往伴有血糖、血脂代謝和血液系統(tǒng)的異常，相關血生物化學指標檢測是早期發(fā)現(xiàn)AID的重要信息和手段之一。2.3.1糖脂代謝指標有多種AID存在著糖脂代謝指標的變化。1型DM作為一種異質性AID，常與AITD相伴隨。胰島素也加強TSH對血脂的影響，甲狀腺功能異?？膳c代謝綜合征相互影響并促進病情發(fā)展。半數(shù)以上的SSc患者可能同時存在甲狀腺功能低下。近年來，SLE、RA等AID也被發(fā)現(xiàn)有類似的血脂異常，其中SLE的血脂特征被稱為“狼瘡模式”。與此同時，SSc、APS等其他AID也被發(fā)現(xiàn)存在不同形式的血脂紊亂。2.3.2凝血纖溶系統(tǒng)指標自身免疫抗體導致的血管內皮損傷的炎癥和凝血機制變化的指標是臨床可見監(jiān)測項目。血小板減少往往是臨床易見的首發(fā)征象，是SLE患者血液系統(tǒng)受累及ITP的重要表現(xiàn)，也是APS重要表現(xiàn)之一。血小板減少通常是由免疫因素引起。ITP的抗體可直接與血小板膜糖蛋白的抗原決定簇作用。此外，凝血系統(tǒng)明顯激活，凝血酶大量生成，導致抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)、蛋白C(PC)消耗過多和活性降低，纖維蛋白降解產(chǎn)物(FDP)和D-二聚體(D-Dimer)升高。APL與血栓形成之間有明確的關聯(lián)。在可能致命的“災難性APS”，具有典型的多器官衰竭表現(xiàn)，且不僅限于肺、腦和腎臟。APL還可能通過影響血小板活性、凝血或抗凝機制和血管內皮功能而誘發(fā)血栓形成，進一步導致血栓形成的制約機制被破壞。3孕前和孕期AID監(jiān)察3.1孕前和孕期AID篩查和識別單純AAB陽性而無臨床癥狀者，不足以診斷某種AID，但由AAB導致的免疫紊亂對生殖及妊娠的危害不容忽視。在孕前和孕期篩查和識別AID，有益于早期啟動防范措施。監(jiān)察要點：(1)對孕前即已確診的AID患者在孕前和孕期進行定期AAB監(jiān)測并行多學科管理和病情評估。(2)病史警示信息：對妊娠丟失尤其反復妊娠丟失史、早產(chǎn)、早發(fā)FGR或PE-E病史的高危人群需孕前咨詢或孕早期初診時進行相關的AAB篩查。(3)本次妊娠警示信息：妊娠絨毛膜下出血、早發(fā)FGR或羊水過少、以及早發(fā)PE或HELLP綜合征等高危人群警惕AID，必要時篩查AAB。(4)對存在糖代謝、脂代謝異?；蚣谞钕僮陨砜贵w陽性及既往血栓史等高危人群進行必要的篩查。(5)對血小板降低者不能局限在血液科檢查范圍，注意AID的存在。(6)注意望診，及早發(fā)現(xiàn)AID患者：中醫(yī)學理論認為SS，包括繼發(fā)于SLE、PM/DM、SSc等的繼發(fā)性SS，屬“燥癥”，見皮膚和黏膜等干燥及面部皮膚的斑性損害。3.2孕期母體-胎盤-胎兒監(jiān)測妊娠合并AID主要影響包括疾病的加重及出現(xiàn)母體并發(fā)癥、胎盤功能障礙和胎兒受累及。對母體進行病情監(jiān)測和并發(fā)癥監(jiān)測，包括產(chǎn)科個體化產(chǎn)前檢查模式制定以及相關多學科隨診。實驗室檢查包括血常規(guī)、肝腎功能、糖代謝和脂代謝指標、血沉(ESR)、C反應蛋白(CRP)、凝血功能和血液流變學指標，以及AAB譜和補體免疫系統(tǒng)監(jiān)測。SLE疾病活動以血液系統(tǒng)及腎臟受累最常見，血常規(guī)檢查常會出現(xiàn)WBC、PLT、Hb降低，約5%的SLE患者PLT低于50×109/L。對于狼瘡腎炎，產(chǎn)科不良預后因素包括受孕時或孕早期疾病處于活動期，基礎腎功能不良(肌酐>100μmol/L，24h尿蛋白定量>0.5g)，以及合并存在APS或高血壓。ESR的監(jiān)測對是否需增加激素劑量有指導意義。當CRP明顯升高時要考慮是否合并感染或全身血管炎。與低補體血癥有關的AID主要是SLE，尤其是活動性狼瘡腎炎、中樞神經(jīng)型狼瘡等，以CH50及C3變化最為敏感。補體C3、C4下降或CH50下降>25%、抗ds-DNA抗體的異常升高多提示疾病活動。臨床血清補體檢測還用于妊娠晚期SLE惡化與PE-E的鑒別，二者臨床特點相似，處理卻截然不同，嚴重PE往往需要立即終止妊娠；而SLE加重時，需要增加免疫抑制劑用量以控制病情。對SLE及SS患者應進行抗Ro/SSA抗體和抗La/SSB抗體的檢測，妊娠后仍處活動期的患者，可能導致NLE，若通過胎盤進入胎兒體內引起心臟傳導阻滯，有較高的病死率。妊娠期應注意易栓指標監(jiān)測以提高對妊娠期獲得性易栓癥的警惕，監(jiān)測凝血功能、FDP、AT-Ⅲ、血漿魚精蛋白副凝試驗(3P試驗)、D-二聚體等。若出現(xiàn)D-Dimer升高，AT-Ⅲ降低等應予以警惕和追查，注意及時干預和治療。注重血脂異常者的其他因素查找，血脂指標和血漿脂蛋白質和量的異常都可以促進血栓形成。凝血相關指標與血脂的變化相關聯(lián)，表現(xiàn)為促凝血指標纖維蛋白原(FIB)的增加而抗凝血指標AT-Ⅲ減少和繼發(fā)纖溶亢進D-Dimer增加[2]。對易栓傾向和高危孕婦進行血脂檢測有利于抗凝劑和抗氧化劑的臨床選擇和預防性應用。AID患者常出現(xiàn)腎臟的受累，注意監(jiān)測腎功能和尿常規(guī)及24h尿蛋白定量。尿常規(guī)檢查可出現(xiàn)蛋白、紅細胞及管型，有時還出現(xiàn)白細胞。ATA是自身免疫紊亂的表現(xiàn)，可合并存在APS等其他AID。AITD合并其他AID(包括SLE、RA及1型DM等)的風險顯著增加[3]。對1型DM患者孕前和孕期注意ATA及甲狀腺功能檢測，及早發(fā)現(xiàn)甲狀腺相關疾病并給予及時干預和治療。源于妊娠早期胎盤形成及發(fā)育過程中受到的免疫損害，致使胎盤功能低下，進而影響胎兒正常發(fā)育及羊水形成。對胎盤-胎兒監(jiān)測包括超聲多普勒子宮-胎盤血流改變、胎盤回聲變化、羊水量變化以及臨床檢查與超聲檢查的胎兒生長發(fā)育評估。妊娠合并AID或AAB陽性者，易出現(xiàn)FGR和小于胎齡兒(SGA)及羊水過少等并發(fā)癥。臍血流阻力增加、舒張期血流消失甚至反向等不同程度的異常，都是胎盤功能不足與胎兒缺氧的征象[4]。對臨床和超聲影像學出現(xiàn)胎盤-胎兒功能和發(fā)育異常現(xiàn)象時注意母體自身潛在疾病的查找，警惕和篩查母體AID，避免僅僅從胎兒或胎盤單方面因素考慮。4妊娠合并AID孕期處理4.1妊娠合并AID屬高危妊娠關鍵是要及時發(fā)現(xiàn)隱匿的AID妊娠婦女，給予及時的干預措施。應避免勞累，避免高鹽、高脂及高糖飲食攝入，注意營養(yǎng)及優(yōu)質蛋白質補充，教育孕婦學會自我平衡飲食和環(huán)境調節(jié)，學會胎動監(jiān)測，強化依從性以及圍孕期和孕期的多學科管理。4.2AID患者實行計劃性妊娠病情穩(wěn)定至少半年以上再妊娠。孕前即改用對胚胎和胎兒影響小的藥物維持治療。對于SLE患者，在無重要器官損害、病情穩(wěn)定1年或以上，細胞毒免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺(CTX)、甲氨蝶呤(MTX)等停藥半年。激素僅用小劑量(≤10mg/d)維持時方可妊娠。對孕前即患有PM/DM者，如合并肺纖維化、肺動脈高壓(PAH)，一般不主張妊娠，若妊娠應考慮及時終止；SSc者合并PAH者也不宜妊娠，50%產(chǎn)婦死亡與其相關。孕前應篩查PAH，孕期診斷PAH者應終止妊娠。RA患者在妊娠前需達到病情的顯著緩解或改善，應用在妊娠期安全無害的藥物控制病情。在妊娠前停用有潛在致畸作用以及尚無可靠證據(jù)顯示對胎兒無危害的藥物，如CTX、MTX及麥考酚酸嗎乙酯等。注意補充葉酸。意外暴露于致畸藥物，應對胎兒狀況進行詳細評估，依據(jù)孕婦本人及家屬意愿，最終決定是否終止妊娠。4.3強化產(chǎn)前檢查傳統(tǒng)產(chǎn)前保健模式往往偏重孕晚期階段，但對于存在母體AID基礎狀況者，妊娠早中期是關鍵時期，制定個體的產(chǎn)前檢查計劃，避免各種早發(fā)的妊娠并發(fā)癥，加強監(jiān)察和監(jiān)控。4.4早預警早篩查早干預對AID合并妊娠應預防妊娠并發(fā)癥。對母體-胎盤-胎兒任一方有異常征象注意三方面因素查找。綜合性評估各項實驗室指標。針對前面所述預警信息深度追查。注意調整糖脂代謝和甲狀腺功能。應用激素治療者注意補鈣。及時給予針對性和選擇性的抗凝劑和抗氧化劑的干預。維護胎盤灌注，注意體液量補充。對反復中晚期流產(chǎn)、早產(chǎn)或診斷為宮頸機能不全者，注意AID的篩查，并進行多重監(jiān)測和管理，注意AID的對癥治療，而不僅僅局限依賴在宮頸環(huán)扎術方面。這也是此類患者獲得成功妊娠關鍵[5]。4.5AID合并妊娠的藥物應用可以說藥物應用在AID合并妊娠中有預防和治療雙重性。針對妊娠并發(fā)癥可規(guī)劃在預防范疇，而針對AID本身可在治療范疇。對于AID孕婦抗凝藥有針對不同視點的預防和治療的雙重性。小劑量阿司匹林和低分子肝素已經(jīng)在較普遍的應用，但應注意目前存在的濫用性、無選擇性和無指征性的盲目應用。雖未被證實，阿司匹林對早期妊娠可能有胎兒心臟致畸作用。關于抗凝藥在妊娠期的啟用及停用時間和劑量主要依據(jù)母體AID病情和胎兒胎盤的受累臨床表現(xiàn)。應注意，針對AID孕婦，抗凝藥超乎預防范疇，起始和停用時間均不同于預防方法，例如，對于特殊病例如存在災難性APS且伴有嚴重HELLP綜合征或早發(fā)子癇前期者，必要時在同時加強預防出血措施下，在術后12h恢復足量抗凝藥物應用。美國胸科醫(yī)師學院(AmericanCollegeofChestPhysicians，ACCP)于2012年發(fā)表了第9版抗栓治療及血栓預防指南，對于特殊人群(妊娠婦女)抗凝管理推薦：(1)急性靜脈血栓栓塞(VTE)的妊娠婦女推薦使用低分子肝素(LMWH)而不是普通肝素來預防和治療VTE。(2)因VTE接受抗凝治療后妊娠，時機推薦在妊娠前期、中期、后期以及臨產(chǎn)前(總治療時間至少3個月)。(3)對于符合APS的妊娠婦女，推薦產(chǎn)前應用預防劑量或者中等劑量的普通肝素，或者預防量的LMWH加小劑量阿司匹林。(4)對于有易栓傾向且無既往VTE病史妊娠婦女的血栓預防，產(chǎn)前使用預防劑量或中等劑量的LMWH，產(chǎn)后給予為期6周的預防劑量或中等劑量的LMWH或維生素K拮抗劑。使用LMWH抗凝治療至少持續(xù)到產(chǎn)后6周[6]。免疫抑制劑可降低ACL滴