附錄：確認與驗證條款檢查內(nèi)容檢查方法檢查結(jié)果范圍第一條本附錄適用于在藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理過程中涉及的所有確認與驗證活動。確定企業(yè)在藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理過程中所要確認與驗證的各項系統(tǒng)內(nèi)容原則第二條企業(yè)應(yīng)當確定需要進行的確認或驗證工作，以證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制。確認和驗證的范圍和程度應(yīng)根據(jù)風(fēng)險評估的結(jié)果確認。確認與驗證應(yīng)當貫穿于產(chǎn)品生命周期的全過程。對需確認與驗證的各項系統(tǒng)是否經(jīng)過了風(fēng)險評估驗證總計劃第三條所有的確認與驗證活動都應(yīng)當事先計劃。確認與驗證的關(guān)鍵要素都應(yīng)在驗證總計劃或同類文件中詳細說明。是否制定詳細的驗證總計劃U第四條驗證總計劃應(yīng)當至少包含以下信息：（一）確認與驗證的基本原則；（二）確認與驗證活動的組織機構(gòu)及職責(zé)；（三）待確認或驗證項目的概述；（四）確認或驗證方案、報告的基本要求；確定驗證總計劃是否全面，包含所有信息

（五）總體計劃和日程安排；（六）在確認與驗證中偏差處理和變更控制的管理；（七）保持持續(xù)驗證狀態(tài)的策略，包括必要的再確認和再驗證；（八）所引用的文件、文獻。第五條對于大型和復(fù)雜的項目，可制訂單獨的項目驗證總計劃。大型和復(fù)雜的項目，是否制訂單獨的項目驗證總計劃文件第六條確認與驗證方案應(yīng)當經(jīng)過審核和批準。確認與驗證方案應(yīng)當詳述關(guān)鍵要素和可接受標準。確定確認與驗證方案是否經(jīng)過審核和批準第七條供應(yīng)商或第三方提供驗證服務(wù)的，企業(yè)應(yīng)當對其提供的確認與驗證的方案、數(shù)據(jù)或報告的適用性和符合性進行審核、批準。企業(yè)是否對供應(yīng)商或第三方提供的確認與驗證的方案進行審核、批準第八條確認或驗證活動結(jié)束后，應(yīng)當及時匯總分析獲得的數(shù)據(jù)和結(jié)果，撰寫確認或驗證報告。企業(yè)應(yīng)當在報告中對確認與驗證過程中出現(xiàn)的偏差進行評估，必要時進行徹底調(diào)查，并采取相應(yīng)的糾正措施和預(yù)防措施；變更已批準的確認與驗證方案，應(yīng)當進行評估并采取相應(yīng)的控制措是否在確認或驗證活動結(jié)束后，及時撰寫確認或驗證報告，并對其過程中出現(xiàn)的偏差進行評估，采取相應(yīng)的糾正措施和預(yù)防措施；變更已

施。確認或驗證報告應(yīng)當經(jīng)過書面審核、批準。批準的確認與驗證方案是否進行評估并采取相應(yīng)的控制措施。確認或驗證報告是否經(jīng)過書面審核、批準。第九條當確認或驗證分階段進行時，只有當上一階段的確認或驗證報告得到批準，或者確認或驗證活動符合預(yù)定目標并經(jīng)批準后，方可進行下一階段的確認或驗證活動。上一階段的確認或驗證活動中不能滿足某項預(yù)先設(shè)定標準或偏差處理未完成，經(jīng)評估對下一階段的確認或驗證活動無重大影響，企業(yè)可對上一階段的確認或驗證活動進行有條件的批準。確定在進行下一階段確認或驗證活動時，上一階段確認或驗證報告是否符合預(yù)定目標并經(jīng)批準；第十條當驗證結(jié)果不符合預(yù)先設(shè)定的可接受標準時，應(yīng)當進行記錄并分析原因。企業(yè)如對原先設(shè)定的可接受標準進行調(diào)整，需進行科學(xué)評估，得出最終的驗證結(jié)論。當驗證結(jié)果不符合預(yù)先可接受標準時是否有記錄并分析原因。對對原先設(shè)定的可接受標準進行調(diào)整是否進行科學(xué)評估

確認第十一條企業(yè)應(yīng)當對新的或改造的廠房、設(shè)施、設(shè)備按照預(yù)定用途和本規(guī)范及相關(guān)法律法規(guī)要求制定用戶需求，并經(jīng)審核、批準。企業(yè)是否對新的或改造的廠房、設(shè)施、設(shè)備制定用戶需求第十二條設(shè)計確認應(yīng)當證明設(shè)計符合用戶需求，并有相應(yīng)的文件。確定設(shè)計確認的相應(yīng)文件是否符合設(shè)計需求第十三條新的或改造的廠房、設(shè)施、設(shè)備需進行安裝確認。確定新的或改造的廠房、設(shè)施、設(shè)備是否進行安裝確認第十四條企業(yè)應(yīng)當根據(jù)用戶需求和設(shè)計確認中的技術(shù)要求對廠房、設(shè)施、設(shè)備進行驗收并記錄。安裝確認至少包括以下方面：（一）根據(jù)最新的工程圖紙和技術(shù)要求，檢查設(shè)備、管道、公用設(shè)施和儀器的安裝是否符合設(shè)計標準；（二）收集及整理（歸檔）由供應(yīng)商提供的操作指南、維護保養(yǎng)手冊；（三）相應(yīng)的儀器儀表應(yīng)進行必要的校準。確定企業(yè)是否根據(jù)相應(yīng)的技術(shù)要求對廠房、設(shè)施、設(shè)備進行安裝確認驗收并記錄

第十五條企業(yè)應(yīng)當證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的運行符合設(shè)計標準。運行確認至少包括以下方面：（一）根據(jù)設(shè)施、設(shè)備的設(shè)計標準制定運行測試項目。（二）試驗/測試應(yīng)在一種或一組運行條件之下進行，包括設(shè)備運行的上下限，必要時選擇“最差條件”。廠房、設(shè)施、設(shè)備的運行是否符合設(shè)計標準并進行了運行確認第十六條運行確認完成后，應(yīng)當建立必要的操作、清潔、校準和預(yù)防性維護保養(yǎng)的操作規(guī)程，并對相關(guān)人員培訓(xùn)。查看是否制定相關(guān)的操作規(guī)程并進行相關(guān)人員培訓(xùn)第十七條安裝和運行確認完成并符合要求后，方可進行性能確認。在某些情況下，性能確認可與運行確認或工藝驗證結(jié)合進行。在性能確認前，確定安裝和運行確認是否完成并符合要求第十八條應(yīng)當根據(jù)已有的生產(chǎn)工藝、設(shè)施和設(shè)備的相關(guān)知識制定性能確認方案，使用生產(chǎn)物料、適當?shù)奶娲坊蛘吣M產(chǎn)品來進行試驗/測試；應(yīng)當評估測試過程中所需的取樣頻率。查看性能確認方案是否合理工藝驗證第十九條工藝驗證應(yīng)當證明一個生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的產(chǎn)品。工藝驗證應(yīng)當包括首次驗證、影響產(chǎn)品質(zhì)量的重大變更后的驗證、必要的再驗工藝驗證是否證明一個生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要

證以及在產(chǎn)品生命周期中的持續(xù)工藝確認，以確保工藝始終處于驗證狀態(tài)。求的產(chǎn)品。工藝是否始終處于驗證狀態(tài)第二十條企業(yè)應(yīng)當有書面文件確定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)、常規(guī)生產(chǎn)和工藝控制中的關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍，并根據(jù)對產(chǎn)品和工藝知識的理解進行更新。企業(yè)是否制定了全面的書面文件并能進行更新第二十一條采用新的生產(chǎn)處方或生產(chǎn)工藝進行首次工藝驗證應(yīng)當涵蓋該產(chǎn)品的所有規(guī)格。企業(yè)可根據(jù)風(fēng)險評估的結(jié)果采用簡略的方式進行后續(xù)的工藝驗證，如選取有代表性的產(chǎn)品規(guī)格或包裝規(guī)格、最差工藝條件進行驗證，或適當減少驗證批次。采用新的生產(chǎn)處方或生產(chǎn)工藝進行首次工藝驗證是否涵蓋該產(chǎn)品的所有規(guī)格第二十二條工藝驗證批的批量應(yīng)當與預(yù)定的商業(yè)批的批量一致。工藝驗證批的批量應(yīng)當與預(yù)定的商業(yè)批的批量一致第二十三條工藝驗證前至少應(yīng)當完成以下工作：（一）廠房、設(shè)施、設(shè)備經(jīng)過確認并符合要求，分析方法經(jīng)過驗證或確認。（二）日常生產(chǎn)操作人員應(yīng)當參與工藝驗證批次生產(chǎn)，并經(jīng)過適當?shù)呐嘤?xùn)。（三）用于工藝驗證批次生產(chǎn)的關(guān)鍵物料應(yīng)當由批準的供應(yīng)商提供，否則需評估可能存在的風(fēng)險。確定需進行工藝驗證前的準備工作已完成

第二十四條企業(yè)應(yīng)當根據(jù)質(zhì)量風(fēng)險管理原則確定工藝驗證批次數(shù)和取樣計劃，以獲得充分的數(shù)據(jù)來評價工藝和產(chǎn)品質(zhì)量。企業(yè)通常應(yīng)當至少進行連續(xù)三批成功的工藝驗證。對產(chǎn)品生命周期中后續(xù)商業(yè)生產(chǎn)批次獲得的信息和數(shù)據(jù)，進行持續(xù)的工藝確認。確定工藝驗證批次數(shù)和取樣計劃是否符合質(zhì)量風(fēng)險管理的原則第二十五條工藝驗證方案應(yīng)當至少包括以下內(nèi)容：（一）工藝的簡短描述（包括批量等）；（二）關(guān)鍵質(zhì)量屬性的概述及可接受限度；（三）關(guān)鍵工藝參數(shù)的概述及其范圍；（四）應(yīng)當進行驗證的其他質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)的概述；（五）所要使用的主要的設(shè)備、設(shè)施清單以及它們的校準狀態(tài)；（六）成品放行的的標準；（七）相應(yīng)的檢驗方法清單；（八）中間控制參數(shù)及其范圍；（九）擬進行的額外試驗，以及測試項目的可接受標準，和已驗證的用于測試的分析方法；（十）取樣方法及計劃；（十一）記錄和評估結(jié)果的方法（包括偏差處理）；（十二）職能部門和職責(zé)；（十三）建議的時間進度表。確定工藝驗證方案所包括的內(nèi)容是否覆蓋全面

第二十六條如企業(yè)從生產(chǎn)經(jīng)驗和歷史數(shù)據(jù)中已獲得充分的產(chǎn)品和工藝知識并有深刻理解，工藝變更后或持續(xù)工藝確認等驗證方式，經(jīng)風(fēng)險評估后可進行適當?shù)恼{(diào)整。適當?shù)恼{(diào)整工藝是否經(jīng)過工藝變更后或持續(xù)工藝確認等驗證方式且經(jīng)風(fēng)險評估第二十七條在產(chǎn)品生命周期中，應(yīng)當進行持續(xù)工藝確認，對商業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量進行監(jiān)控和趨勢分析，以確保工藝和產(chǎn)品質(zhì)量始終處于受控狀態(tài)。在產(chǎn)品生命周期中，是否進行持續(xù)工藝確認第二十八條在產(chǎn)品生命周期中，考慮到對工藝的理解和工藝性能控制水平的變化，應(yīng)當對持續(xù)工藝確認的范圍和頻率進行周期性的審核和調(diào)整。是否對持續(xù)工藝確認的范圍和頻率進行周期性的審核和調(diào)整第二十九條持續(xù)工藝確認應(yīng)當按照，并根據(jù)獲得的結(jié)果形成相應(yīng)的報告。必要時，應(yīng)當使用統(tǒng)計工具進行數(shù)據(jù)分析，以確認工藝處于受控狀態(tài)。持續(xù)工藝確認是否按照批準的文件進行并形成相應(yīng)的報告確定工藝是否處于受控狀態(tài)第三十條持續(xù)工藝確認的結(jié)果可以用來支持產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，確認工藝驗證處于受控狀態(tài)。當趨勢出現(xiàn)漸進性變化時，應(yīng)當進行評估并采取相應(yīng)的措施。產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析趨勢出現(xiàn)漸進性變化時，是否進行評估并采取相應(yīng)的措施

第三十一條在極個別情況下，允許進行同步驗證。如因藥物短缺可能增加患者健康風(fēng)險、因產(chǎn)品的市場需求量極小而無法連續(xù)進行驗證批次的生產(chǎn)。同步驗證是否在極個別情況下第三十二條對進行同步驗證的決定必須證明其合理性、并經(jīng)過質(zhì)量管理負責(zé)人員的批準。同步驗證是否證明其合理性并經(jīng)過質(zhì)量管理負責(zé)人員的批準第三十三條因同步驗證批次產(chǎn)品的工藝和質(zhì)量評價尚未全部完成產(chǎn)品即已上市，企業(yè)應(yīng)當增加對驗證批次產(chǎn)品的監(jiān)控。是否增加了對同步驗證批次產(chǎn)品的監(jiān)控運輸確認第三十四條對運輸有特殊要求的物料和產(chǎn)品，其運輸條件應(yīng)當符合相應(yīng)的批準文件、質(zhì)量標準中的規(guī)定或企業(yè)（或供應(yīng)商）的要求。運輸有特殊要求的物料和產(chǎn)品是否符合文件的規(guī)定第三十五條運輸確認應(yīng)當對運輸涉及的影響因素進行挑戰(zhàn)性測試，且應(yīng)當明確規(guī)定運輸途徑，包括運輸方式和路徑。長途運輸還應(yīng)當考慮季節(jié)變化的因素。運輸確認是否進行了挑戰(zhàn)性測試，是否考慮了季節(jié)的變化

第三十八條除溫度外還應(yīng)當考慮和評估運輸過程中的其他相關(guān)因素對產(chǎn)品的影響，如濕度、震動、操作、運輸延誤、數(shù)據(jù)記錄器故障、使用液氮儲存、產(chǎn)品對環(huán)境因素的敏感性等。除溫度外是否還當考慮和評估運輸過程中的其他相關(guān)因素對產(chǎn)品的影響第三十七條在產(chǎn)品運輸過程中可能會遇到各種不可預(yù)計的情況，運輸確認應(yīng)當對關(guān)鍵環(huán)境條件進行連續(xù)監(jiān)控。運輸確認是否對關(guān)鍵環(huán)境條件進行連續(xù)監(jiān)控清潔驗證第三十八條為確認與產(chǎn)品直接接觸設(shè)備的清潔操作規(guī)程的有效性，應(yīng)當進行清潔驗證。應(yīng)當根據(jù)所涉及的物料，合理地確定活性物質(zhì)殘留、清潔劑和微生物污染的限度標準。查看是否已對現(xiàn)執(zhí)行的清潔規(guī)程進行清潔驗證并制定相應(yīng)標準第三十九條在清潔驗證中，不能采用反復(fù)清洗至清潔的方法。目視檢查是一個很重要的標準，但通常不能作為單一可接受標準使用。查看清潔驗證中的清潔方法是否合理，制定的標準是否可接受第四十條清潔驗證的次數(shù)應(yīng)當根據(jù)風(fēng)險評估確定，通常應(yīng)當至少進行連續(xù)三次。清潔驗證計劃完成需要一定的時間，驗證過程中每個批次后的清潔效果需及時進行確認。必要時，企業(yè)在清潔驗證后應(yīng)當對設(shè)備的清潔效果進行持續(xù)確認。清潔驗證的次數(shù)是否經(jīng)風(fēng)險評估確定過程中是否每個批次的清潔效果均經(jīng)過確認

第四十一條驗證應(yīng)當考慮清潔方法的自動化程度。當采用自動化清^吉方法時，應(yīng)當對所用清潔設(shè)備設(shè)定的正常操作范圍進行驗證；當使用人工清潔程序時，應(yīng)當評估影響清潔效果的各種因素，如操作人員、清潔規(guī)程詳細程度（如淋洗時間等），對于人工操作而言，如果明確了可變因素，在清潔驗證過程中應(yīng)當考慮相應(yīng)的最差條件。驗證方法是否考慮了清潔方法的自動化程度，并考慮了相應(yīng)的最差條件第四十二條活性物質(zhì)殘留限度標準應(yīng)當基于毒理試驗數(shù)據(jù)或毒理學(xué)文獻資料的評估建立。如使用清潔劑，其去除方法及殘留量應(yīng)當進行確認?？山邮軜藴蕬?yīng)當考慮工藝設(shè)備鏈中多個設(shè)備潛在的累積效應(yīng)?；钚晕镔|(zhì)殘留限度標準是否基于毒理試驗數(shù)據(jù)或毒理學(xué)文獻資料的評估建立第四十三條應(yīng)當在清潔驗證過程中對潛在的微生物污染進行評價，如需要，還應(yīng)當評價細菌內(nèi)毒素污染。應(yīng)當考慮設(shè)備使用后至清潔前的間隔時間以及設(shè)備清潔后的保存時限對清潔驗證的影響。清潔驗證過程中是否對潛在的微生物污染進行評價是否考慮設(shè)備使用后至清潔前的間隔時間以及設(shè)備清潔后的保存時限第四十四條當采用階段性生產(chǎn)組織方式時，應(yīng)當綜合考慮階段性生產(chǎn)的最長時間和最大批次數(shù)量，以作為清潔驗證的評價依據(jù)。清潔驗證中是否考慮階段性生產(chǎn)的最長時間和最大批次數(shù)量

第四十五條當采用最差條件產(chǎn)品的方法進行清潔驗證模式時，應(yīng)當對最差條件產(chǎn)品的選擇依據(jù)進行評價，當生產(chǎn)線引入新產(chǎn)品時，需再次進行評價。如多用途設(shè)備沒有單一的最差條件產(chǎn)品時，最差條件的確定應(yīng)當考慮產(chǎn)品毒性、允許日接觸劑量和溶解度等。每個使用的清潔方法都應(yīng)當進行最差條件驗證。在同一個工藝步驟中，使用多臺同型設(shè)備生產(chǎn)，企業(yè)可在評估后選擇有代表性的設(shè)備進行清潔驗證。當采用最差條件產(chǎn)品的方法進行清潔驗證模式時是否對最差條件產(chǎn)品的選擇依據(jù)進行評價第四十六條清潔驗證方案應(yīng)當詳細描述取樣的位置、所選取的取樣位置的理由以及可接受標準。查看清潔驗證方案中的的取樣的位置是否合理可接受第四十七條應(yīng)當采用擦拭取樣和（或）對清潔最后階段的淋洗液取樣，或者根據(jù)取樣位置確定的其他取樣方法取樣。擦拭用的材料不應(yīng)當對結(jié)果有影響。如果采用淋洗的方法，應(yīng)當在清潔程序的最后淋洗時進行取樣。企業(yè)應(yīng)當評估取樣的方法有效性。查看清潔驗證的取樣方式是否合理第四十八條對于處于研發(fā)階段的藥物或不經(jīng)常生產(chǎn)的產(chǎn)品，可采用每批生產(chǎn)后確認清潔效果的方式替代清潔驗證。每批生產(chǎn)后的清潔確認應(yīng)當根據(jù)本附錄的相關(guān)要求進行。查看處于研發(fā)階段的藥物或不經(jīng)常生產(chǎn)的產(chǎn)品采用的清潔驗證方式

第四十九條如無法采用清潔驗證的方式來評價設(shè)備清潔效果，則產(chǎn)品應(yīng)當采用專用設(shè)備生產(chǎn)。無法采用清潔驗證的方式來評價設(shè)備清潔效果的產(chǎn)品是否采用專用設(shè)備生產(chǎn)。再確認和再驗證第五十條對設(shè)施、設(shè)備和工藝，包括清潔方法應(yīng)當進行定期評估，以確認它們持續(xù)保持驗證狀態(tài)。確認設(shè)施、設(shè)備和工藝及清潔方法是否進行定期評估第五十一條關(guān)鍵的生產(chǎn)