關于心血管系統(tǒng)藥物藥物化學MedicinalChemistry

第一頁，共五十九頁，2022年，8月28日藥物化學MedicinalChemistry

概述心臟及心腦血管疾病是發(fā)達國家人群的第一死因，也是中國人病死的首位原因。心血管系統(tǒng)種類多：主要疾?。汗谛牟?、腦栓塞、中風、冠脈痙攣等主要癥狀：高血壓、心律不齊、心衰、心絞痛、血栓等

主要病因：動脈粥樣硬化、高血脂藥物：治療與防治第二頁，共五十九頁，2022年，8月28日藥物化學MedicinalChemistry

心血管系統(tǒng)藥物分類

按治療疾病的類型分為：降血脂藥抗心絞痛藥抗心律失常藥抗高血壓藥強心藥第三頁，共五十九頁，2022年，8月28日藥物化學MedicinalChemistry

本章目標1.了解心血管系統(tǒng)藥物的分類、發(fā)展。2.熟悉降血脂藥的結構類型，非諾貝特和洛伐他汀的名稱、結構特點、理化性質(zhì)。3.熟悉鈣拮抗劑的結構類型，掌握硝酸異山梨酯和硝苯地平的名稱、結構特點、理化性質(zhì)。4.了解抗高血壓藥的分類，掌握利血平和卡托普利的名稱、結構特點、理化性質(zhì)。5.了解抗心律失常藥的分類，理解鹽酸普羅帕酮、阿替洛爾的名稱、結構特點、理化性質(zhì)。6.理解典型藥物的化學性質(zhì)在分析、制備及貯存中的應用。第四頁，共五十九頁，2022年，8月28日藥物化學MedicinalChemistry

第一節(jié)降血脂藥又稱抗動脈粥樣硬化藥。血脂來源有兩個：外源性：是機體從食物攝取的脂類經(jīng)消化吸收進入血液。內(nèi)源性：是由肝、脂肪細胞及其他組織合成后釋放進入血液。臨床上把血漿膽固醇高于230mg/100ml和三酰甘油高于140mg/100ml作為高脂血癥的界限指標。

第五頁，共五十九頁，2022年，8月28日藥物化學MedicinalChemistry

降血脂藥物的作用

1.主要是阻滯膽固醇的合成和降低血中三酰甘油的含量。2.減少膽固醇及脂類的合成、吸收，促進脂質(zhì)的代謝，防治動脈粥樣硬化和冠心病。第六頁，共五十九頁，2022年，8月28日藥物化學MedicinalChemistry

血漿脂質(zhì)代謝紊亂

是動脈粥樣形成的重要危險因素

血漿中總膽固醇（TC）和低密度脂蛋白-膽固醇（LDL-C）水平升高；高密度脂蛋白-膽固醇（HDL-C）下降，會使冠心病的危險性增加。

調(diào)整和控制血脂水平是降低動脈粥樣硬化發(fā)病率和死亡率的重要手段。第七頁，共五十九頁，2022年，8月28日藥物化學MedicinalChemistry

苯氧乙酸類羥基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑類(HMG-CoA)

根據(jù)作用效果分類第八頁，共五十九頁，2022年，8月28日藥物化學MedicinalChemistry

一.苯氧乙酸類最早應用于臨床的是氯貝丁脂，結構由苯環(huán)和脂肪酸脂兩部分構成。第九頁，共五十九頁，2022年，8月28日藥物化學MedicinalChemistry

非諾貝特

又名苯酰降脂丙酯、普魯脂芬。為白色或類白色結晶性粉末，無臭，無味。在氯仿中極易溶解，在丙酮或乙醚中易溶，在乙醇中略溶，在水中幾乎不溶。熔點78-82oC。第十頁，共五十九頁，2022年，8月28日藥物化學MedicinalChemistry

結構特點及應用

結構特點：分子中有酯結構但較穩(wěn)定，在醇制氫氧化鉀中加熱，水解。（供定量）應用：高血脂癥。藥效較強，毒副作用小。第十一頁，共五十九頁，2022年，8月28日藥物化學MedicinalChemistry

二.羥基戊二酰輔酶A（HMG-COA）還原酶抑制劑類結構特點：二羥基庚酸結構

療效：抑制HMG-COA還原酶，阻止內(nèi)源性膽固醇的合成，降低膽固醇水平。第十二頁，共五十九頁，2022年，8月28日藥物化學MedicinalChemistry

第十三頁，共五十九頁，2022年，8月28日藥物化學MedicinalChemistry

洛伐他汀結構特點：分子中的內(nèi)脂環(huán)在酸性或堿性水溶液中能發(fā)生水解，生成較穩(wěn)定的羥基酸。第十四頁，共五十九頁，2022年，8月28日藥物化學MedicinalChemistry

洛伐他汀

貯存：遮光密封。

應用：降低血中的膽固醇，用于高膽固醇血癥為主的高脂血癥。第十五頁，共五十九頁，2022年，8月28日藥物化學MedicinalChemistry

第二節(jié)抗心絞痛藥

心絞痛原因多為冠狀動脈粥樣硬化引起的心肌缺血的短暫發(fā)作。

病理生理基礎為

氧的供需平衡失調(diào)，心肌耗氧量增加、冠脈供氧不足或血攜氧能力降低等。

第十六頁，共五十九頁，2022年，8月28日藥物化學MedicinalChemistry

治療心絞痛的合理途徑

增加心肌的供血和供氧降低心肌耗氧量減輕心臟的工作負荷第十七頁，共五十九頁，2022年，8月28日藥物化學MedicinalChemistry

抗心絞痛藥物分類硝酸酯及亞硝酸酯類；鈣拮抗劑；β受體拮抗劑。第十八頁，共五十九頁，2022年，8月28日藥物化學MedicinalChemistry

一.硝酸酯及亞硝酸酯類硝酸異山梨酯名稱：硝異梨醇、消心痛理化性質(zhì)：為白色結晶性粉末，無臭，熔點68-72oC。是醇或多元醇與硝酸或亞硝酸而成的酯。第十九頁，共五十九頁，2022年，8月28日藥物化學MedicinalChemistry

硝酸異山梨酯第二十頁，共五十九頁，2022年，8月28日藥物化學MedicinalChemistry

特征反應1.遇強熱或撞擊會發(fā)生爆炸。在酸或堿溶液中酯鍵易水解，生成脫水山梨醇及亞硝酸。2.加新制的兒茶酚溶液搖勻，加硫酸后顯暗綠色。第二十一頁，共五十九頁，2022年，8月28日藥物化學MedicinalChemistry

3.經(jīng)硫酸破壞后生成硝酸，加入硫酸亞鐵試液在兩液接界面處生成亞硝酰硫酸亞鐵呈棕色。第二十二頁，共五十九頁，2022年，8月28日藥物化學MedicinalChemistry

硝酸酯類藥物起效時間、最大有效時間和作用時程的關系

藥物起效時間(min)最大有效時間(min)作用時程(min)亞硝酸異戊醇0.250.51硝酸甘油2830硝酸異山梨醇酯31560四硝酸赤蘚醇酯1532180硝酸異戊四醇酯2070330第二十三頁，共五十九頁，2022年，8月28日藥物化學MedicinalChemistry

合成方法：以山梨醇為原料，在二甲苯中，用濃硫酸脫水，生成的脫水山梨醇，用混酸或發(fā)煙硝酸進行硝化。精品經(jīng)95%乙醇精致即得。

臨床應用：緩解和預防心絞痛，用于充血性心力衰竭。第二十四頁，共五十九頁，2022年，8月28日藥物化學MedicinalChemistry

二.鈣拮抗劑原理:通過抑制鈣離子通道,擴張血管,減弱心肌收縮力,減慢心率,降低心肌耗氧量。適用:各類心絞痛、高血壓及心律失常。

分類:按化學結構分為四類：

二氫吡啶類：特異性高、應用最廣、作用最強。如：硝苯地平、尼群地平等。

苯烷基胺類

苯并硫氮卓類

二苯哌嗪類第二十五頁，共五十九頁，2022年，8月28日藥物化學MedicinalChemistry

第二十六頁，共五十九頁，2022年，8月28日藥物化學MedicinalChemistry

硝苯地平在光照和氧化劑存在條件下能被分解，產(chǎn)生硝基苯吡啶衍生物和對人體極為有害的亞硝基苯吡啶衍生物。

主要用于預防和治療心絞痛、冠心病及治療高血壓。鑒別方法：溶于丙酮，加氫氧化鈉試液搖勻，溶液顯橙紅色。第二十七頁，共五十九頁，2022年，8月28日藥物化學MedicinalChemistry

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第三節(jié)抗高血壓藥標準為：超過140/90mmHg。（動脈血壓升高超過正常值）

種類：原發(fā)性高血壓：約90%，由多種因素的影響，如神經(jīng)、激素、電解質(zhì)、血管壁以及遺傳等，使血壓調(diào)節(jié)功能失調(diào)所致。繼發(fā)性高血壓：約占5%-10%，其病因與腎蛋白水解酶、神經(jīng)遞質(zhì)、內(nèi)分泌以及某些心血管因子有關。第二十九頁，共五十九頁，2022年，8月28日藥物化學MedicinalChemistry

病理基礎和分類共同的病理基礎：小動脈痙攣性收縮，周圍血管阻力增加，從而導致血壓升高。

按作用部位和作用方式分類：

中樞性降壓藥如：可樂定

腎上腺素能神經(jīng)末梢阻斷藥，如：利血平、胍乙啶

腎上腺素ａ1-受體阻斷藥如：哌唑嗪

血管平滑肌擴張藥如：地巴唑

腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥如：卡托普利、依那普利第三十頁，共五十九頁，2022年，8月28日藥物化學MedicinalChemistry

按作用機理分類為：抗交感神經(jīng)藥物血管擴張藥物作用于腎素血管緊張素系統(tǒng)的藥物鈣離子通道拮抗劑利尿藥等第三十一頁，共五十九頁，2022年，8月28日藥物化學MedicinalChemistry

一.腎上腺素能神經(jīng)末梢阻斷藥

結構特點：分子中有氮雜環(huán)結構，具有弱堿性，可溶于醋酸或無機酸。第三十二頁，共五十九頁，2022年，8月28日藥物化學MedicinalChemistry

利血平（蛇根堿）

水溶性：在酸堿水溶液中酯結構易發(fā)生水解，生成無效的利血平酸（I）氧化性（藥典規(guī)定檢查其中的氧化產(chǎn)物）：在光照和有氧存在時，極易被氧化，先氧化為黃綠色熒光，繼續(xù)氧化為藍色熒光，最后氧化為無熒光的黃色和褐色聚合物。酸性條件下氧化加速，氧化是使利血平失效的主要原因。遮光密封保存，配制注射液添加抗氧劑并充氮氣。第三十三頁，共五十九頁，2022年，8月28日藥物化學MedicinalChemistry

第三十四頁，共五十九頁，2022年，8月28日藥物化學MedicinalChemistry

鑒別方法（吲哚環(huán)反應）法1．加新制的香草醛試液顯玫瑰紅色。法2．加對二甲氨基苯甲醛及少量的冰醋酸和硫酸呈綠色，再加冰醋酸變?yōu)榧t色。

臨床應用：用于治療輕、中度高血壓；用于難治性躁狂癥。第三十五頁，共五十九頁，2022年，8月28日藥物化學MedicinalChemistry

二.腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥

(新型的抗高血壓藥)

種類：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑ACE血管緊張素II受體拮抗劑。

ACE制劑是目前抗高血壓的主要藥物。分子中分別具有巰基、羧基或磷?；Y構，有利于血管擴張，血容量減少，使血壓下降。第三十六頁，共五十九頁，2022年，8月28日藥物化學MedicinalChemistry

卡托普利（巰甲丙輔酸）有羧基顯酸性，巰基顯極弱的酸性，可溶于稀堿液。氧化性：二硫化合物（I）。

溶液的濃度、PH與重金屬離子影響氧化。第三十七頁，共五十九頁，2022年，8月28日藥物化學MedicinalChemistry

卡托普利（巰甲丙輔酸）

鑒別方法：遇亞硝酸發(fā)生酯化反應，生成亞硝酰硫醇酯（II），顯紅色。

臨床應用：治療不同類型的高血壓，用于充血性心力衰竭的治療。

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第四節(jié)抗心律失常藥

心律失常即心動節(jié)律和頻率異常，可表現(xiàn)為心動過緩、心動過速或傳導阻滯等。按作用機制分為：

鈉通道阻滯劑

-受體阻滯劑

延長動作電位時程的藥物（鉀通道阻滯劑）

鈣通道阻滯劑第三十九頁，共五十九頁，2022年，8月28日藥物化學MedicinalChemistry

一.鈉通道阻滯劑

按其對鈉通道的阻滯強度分為:Ia：適度如：普魯卡因胺

Ib：輕度如：利多卡因

Ic：重度如：普羅帕酮第四十頁，共五十九頁，2022年，8月28日藥物化學MedicinalChemistry

鹽酸普魯帕酮（心律平）結構特點（供鑒別）：分子結構中有羰基，與2，4-二硝基苯肼合成黃色的2，4-二硝基苯腙沉淀。第四十一頁，共五十九頁，2022年，8月28日藥物化學MedicinalChemistry

臨床應用

為廣譜抗心律失常藥。用于防治室性心動過速及室上性心律失常等。第四十二頁，共五十九頁，2022年，8月28日藥物化學MedicinalChemistry

二.-受體阻滯劑按化學結構分為：苯乙醇胺和芳氧丙醇胺兩類。臨床應用：抗心律失常；緩解心絞痛、降低血壓等。第四十三頁，共五十九頁，2022年，8月28日藥物化學MedicinalChemistry

-受體阻滯劑-受體阻滯劑能選擇性阻斷交感神經(jīng)，減少心肌耗氧量。分類非選擇性-受體阻滯劑：普萘洛爾選擇性1-受體阻滯劑：美托洛爾非典型-受體阻滯劑：拉貝洛爾第四十四頁，共五十九頁，2022年，8月28日藥物化學MedicinalChemistry

阿替洛爾（氨酰心安）物理性質(zhì)：為白色粉末，無臭或微臭。在乙醇中溶解，在氯仿或水中微溶，在乙醚中幾乎不溶。熔點為151-155℃。臨床應用：心律失常、高血壓、心絞痛等的治療，對伴有心律偏快的冠心病有效。第四十五頁，共五十九頁，2022年，8月28日藥物化學MedicinalChemistry

常用抗心律失常藥

分類典型藥物作用IA、奎尼丁、普魯卡因胺、丙吡胺降低去極化最大速率，延長動作電位時間IB利多卡因、妥卡尼、美西律降低去極化最大通量，縮短動作電位時間IC氟尼卡降低去極化最大速率，對動作電位時間無影響Ⅱ普萘洛爾抑制交感神經(jīng)活性III胺碘酮、托西溴芐胺、索他洛爾抑制鉀離子外流，延長心肌動脈電位時程Ⅳ維拉帕米抑制鈣離子緩慢內(nèi)流第四十六頁，共五十九頁，2022年，8月28日藥物化學MedicinalChemistry

第五節(jié)強心藥強心藥是一類能加強心肌收縮力，改善心臟泵血功能，增加心排血量，治療心力衰竭的藥物。第四十七頁，共五十九頁，2022年，8月28日藥物化學MedicinalChemistry

一.強心苷類臨床用于治療急慢性心力衰竭，心房顫動，心房撲動及陣發(fā)性室上性心動過速等。第四十八頁，共五十九頁，2022年，8月28日藥物化學MedicinalChemistry

地高辛治療血藥濃度為0.5ng/ml~1.5ng/ml，而中毒血藥濃度為2ng/ml。第四十九頁，共五十九頁，2022年，8月28日藥物化學MedicinalChemistry

二.磷酸二酯酶抑制劑（PDEI）

新型抗心力衰竭藥。如：米力農(nóng)，氨力濃。用于強心苷類不顯效的心衰患者。第五十頁，共五十九頁，2022年，8月28日藥物化學MedicinalChemistry

第六節(jié)抗血栓藥血管血栓形成是產(chǎn)生冠心病和腦血栓等嚴重危害人類健康的血管病的主要原因。血栓形成的主因：血管壁改變血液成分改變血流改變第五十一頁，共五十九頁，2022年，8月28日藥物化學MedicinalChemistry

分類抗血小板藥抑制血小板花生四烯酸代謝：阿司匹林增加血小板內(nèi)環(huán)核苷酸含量：前列環(huán)素--抑制血小板膜纖維蛋白原受體：替羅非班抗凝血藥凝血酶間接抑制劑：肝素凝血酶直接抑制劑：水蛭素維生素K拮抗劑：華法林鈉溶栓藥纖溶酶原激活劑：鏈激酶第五十二頁，共五十九頁，2022年，8月28日藥物化學MedicinalChemistry

思考題1.心血管系統(tǒng)藥物主要分成哪幾類?。2.洛伐他汀為什么需遮光、密封保存？3.抗高血壓藥可分成哪幾類?4.哪些原因能導致利血平分解失效?5.寫出卡托普利的結構，并根據(jù)結構推測可能有哪些理化性質(zhì)?6.抗心律失常藥可分成哪幾類?并舉例。7.新型的心血管系統(tǒng)藥物有哪幾類?第五十三頁，共五十九頁，2022年，8月28日藥物化學MedicinalChemistry

模擬題1．以下藥物屬于全合成的HMG-CoA還原酶抑制劑是

A．洛伐他汀B．辛伐他汀C．氟伐他汀D．依那普利E．福辛普利