——PAGE3———PAGE4—附件已上市藥品臨床變更技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）二〇二〇年四月目錄一、概念和適用范圍 3二、臨床變更分類 3（一）重大變更 3（二）中等變更 5（三）微小變更 6三、臨床變更程序 7（一）補(bǔ)充申請 7（二）備案管理 8（三）其它 8四、臨床變更技術(shù)要求 8（一）變更研究技術(shù)考慮 9（二）變更申報資料要求 10參考文獻(xiàn) 11著者 .2一、概念和適用范圍本指導(dǎo)原則主要適用于化學(xué)藥品和生物制品。二、臨床變更分類更和微小變更三種類型，具體如下：（一）重大變更藥品安全性和有效性信息的變更屬于重大變更，是指與用藥人群、安全性、有效性、給藥劑量和給藥方法相關(guān)的變更，例如：用藥人群變更，給藥劑量超過或低于已批準(zhǔn)的用法用量范用，應(yīng)有臨床試驗數(shù)據(jù)和/或相關(guān)非臨床研究數(shù)據(jù)的支持，需要行相應(yīng)修訂。臨床重大變更主要包括以下情形：已批準(zhǔn)適應(yīng)癥的變更適用人群的變更，例如：在成人的基礎(chǔ)上擴(kuò)展至兒童等適用人群年齡范圍擴(kuò)大的情形。性問題需要對適應(yīng)癥加以限定或刪除等。/等，變更后的給藥劑量超過或低于已批準(zhǔn)的用法用量范圍。聯(lián)合用藥信息的變更，例如：增加與其他藥物聯(lián)合使用相關(guān)的信息（藥物相互作用形應(yīng)按新適應(yīng)癥管理。用量范圍內(nèi)。——PAGE13———PAGE14—現(xiàn)有風(fēng)險管理措施的變更，例如（1）因安全性原因刪除已獲得批準(zhǔn)的某種給藥途徑或規(guī)格（2（孕婦的使用等（3）將禁忌改為注意事項。增加國內(nèi)同品種已批準(zhǔn)的適應(yīng)癥或刪減已批準(zhǔn)的適應(yīng)癥。其他：與藥品臨床安全有效使用相關(guān)的其他重大變更。（二）中等變更（全性警戒）經(jīng)申報、審評、審批后方可執(zhí)行。應(yīng)歸為重大變更，而非藥品說明書信息變更。臨床中等變更主要包括以下情形：應(yīng)涉及適應(yīng)癥人群范圍的擴(kuò)大或縮小。訂已知不良反應(yīng)的發(fā)生頻率等。定年齡組患者。這些變更也包括明確風(fēng)險管理措施（例如：確?；颊咭庾R到某種風(fēng)險。藥品的安全使用。（三）微小變更提供相關(guān)批準(zhǔn)文件支持其備案。臨床微小變更包括以下情形：商品名稱等。更改上市許可持有人和/（而更改名稱，主體未變更。按國家局公告要求統(tǒng)一修訂的說明書安全性信息等。參照原研新藥/書中安全性信息進(jìn)行的變更。根據(jù)已批準(zhǔn)說明書或質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)修改包裝標(biāo)簽。更新上市許可持有人的聯(lián)系信息（例如：客戶服務(wù)電話號碼、網(wǎng)站地址）的名稱。的內(nèi)容。三、臨床變更程序備案，申請時應(yīng)在申請表中明確變更分類和主要變更內(nèi)容。（一）補(bǔ)充申請對于已上市藥品臨床重大變更和中等變更，上市許可持有人須在實施變更前，向國家藥品監(jiān)督管理局提出補(bǔ)充申請，說明變更事項及依據(jù)，在獲得批準(zhǔn)后方可對已上市藥品進(jìn)行相應(yīng)變更。上市許可持有人應(yīng)根據(jù)變更的不同情形開展相應(yīng)研究，通的申報程序。具體包括：高，通常需要嚴(yán)格設(shè)計并實施的臨床試驗數(shù)據(jù)和/或非臨床研究國家藥品監(jiān)督管理局遞交補(bǔ)充申請。中等變更，對藥品安全有效使用產(chǎn)生一定影響，通常需要藥品上市后藥物警戒（安全性警戒（二）備案管理（三）其它序要求進(jìn)行申請和審評審批。國家藥品監(jiān)督管理局審評發(fā)現(xiàn)上市許可持有人所申報的交符合實際變更類型的申請。四、臨床變更技術(shù)要求持性資料。（一）變更研究技術(shù)考慮臨床變更是否需要開展研究以及研究的程度取決于變更對/或非臨床數(shù)據(jù)的充分性與國家藥品監(jiān)督管理局事先進(jìn)行溝通交流。通常，對于臨床重大變更，所需支持性非臨床和/或臨床安全性和有效性研究的類型和范圍應(yīng)基于變更相關(guān)的獲益/風(fēng)險評估、藥品特征、已批準(zhǔn)適應(yīng)癥特點（性疾病、當(dāng)前疾病治療的可及性等、安全性因素等方面綜合評/或臨床研（即定期安全性更新報告和（二）變更申報資料要求重大變更變更內(nèi)容及變更理由。性和/或安全性影響的主要研究方法及完成的研究情況。與變更相關(guān)的非臨床研究資料和必要的國內(nèi)外文獻(xiàn)資料。與變更相關(guān)的藥品臨床試驗資料，包括綜述資料，臨報告中應(yīng)對臨床測定方法（SOP）和驗證情況進(jìn)行詳細(xì)說明。包裝標(biāo)簽樣稿、修訂說明、修訂前后對比表。要制定并提供相關(guān)藥物警戒計劃（除說明書信息外。中等變更變更內(nèi)容及變更理由。藥物警戒報告和統(tǒng)計分析結(jié)果。包裝標(biāo)簽實樣、修訂說明、修訂前后對比表。微小變更變更內(nèi)容及變更理由。支持變更的證明性文件。標(biāo)簽實樣、修訂說明、修訂前后對比表。參考文獻(xiàn)Guidelinesonproceduresanddatarequirementsforchangesto approved biotherapeutic products Proposed WHO/PACforBTPs_DRAFT/3,Oct2016.GuidanceforIndustry:ChangestoanApprovedNDAorANDA.U.S.DepartmentofHealthandHumanServices,FoodandDrugAdministration,CenterforDrugEvaluationandResearch(CDER),April2004,CMC.Guidelines on the details of the various categories variations,ontheoperationoftheprocedureslaiddowninChaptersII,IIa,IIIandIVofCommissionRegulation(EC)No1234/2008of24November2008concerningtheexaminationofvariationstothetermsofmarketingauthorizationsformedicinalproductsforhumanuseandveterinarymedicinalproductsandonthedocumentationtobesubmittedpursuanttothoseprocedures.OfficialJournaloftheEuropeanUnion,2013/C223/01.著者《已上市藥品臨床變更技術(shù)指導(dǎo)原則》課題研究組已上市藥品臨床變更技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）起草說明一、起草背景藥品上市后臨床變更是藥品全生命周期管理的重要組成部/風(fēng)險評估新修訂的《藥品注冊管理辦法》（2020年版）明確規(guī)定，藥WHOFDA、EMA相關(guān)指導(dǎo)原則，結(jié)合國內(nèi)新辦法要求起草形成了已實施，并為業(yè)界和監(jiān)管機(jī)構(gòu)提供技術(shù)指導(dǎo)和參考。二、主要框架和內(nèi)容本指導(dǎo)原則分為四個部分。第一部分是“