肺癌肺癌簡(jiǎn)介：

肺癌是發(fā)病率和死亡率增長(zhǎng)最快，對(duì)人群健康和生命威脅最大的惡性腫瘤之一。1.男性肺癌發(fā)病率和死亡率均占所有惡性腫瘤的第一位，女性占第二位。2.肺癌病因尚不完全明確，有研究證明：長(zhǎng)期大量吸煙者患肺癌的概率是不吸煙者的10-20倍，吸煙的年齡越小，患肺癌的幾率越高。3.近年來(lái)被動(dòng)吸煙者患肺癌的機(jī)率也明顯增加。4.城市居民肺癌發(fā)病率比農(nóng)村高，可能與城市的大所污染和煙塵中含有致癌物質(zhì)有關(guān)。因此應(yīng)該提倡不吸煙并加強(qiáng)城市環(huán)境衛(wèi)生工作。肺癌肺癌定義：

肺癌（Lungcancer)發(fā)生于支氣管粘膜上皮，亦稱(chēng)支氣管肺癌。指的是發(fā)生于肺實(shí)質(zhì)的癌癥，一般而言不包含其它起源的中胚層腫瘤，或者其它惡性腫瘤如類(lèi)癌、惡性淋巴瘤、或是轉(zhuǎn)移自其它來(lái)源的腫瘤。肺癌分類(lèi)根據(jù)生物學(xué)特性肺癌可分為：

純小細(xì)胞肺癌（肺燕麥細(xì)胞癌）

小細(xì)胞肺癌小細(xì)胞肺癌混合鱗癌

混合型小細(xì)胞肺癌

小細(xì)胞肺癌合并腺癌

肺腺癌

非小細(xì)胞肺癌肺鱗癌

肺大細(xì)胞癌SCLC

NSCLCSCLC：一種特殊病理學(xué)類(lèi)型的原發(fā)型肺癌，有明顯的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移傾向，預(yù)后差，但多數(shù)病人對(duì)放化療敏感。NSCLC：除SCLC以外的其它病理學(xué)類(lèi)型的原發(fā)性肺癌，如肺鱗癌、肺腺癌、肺大細(xì)胞癌等。肺癌的臨床表現(xiàn)肺癌的臨床表現(xiàn)：1.局部癥狀：咳嗽、痰中帶血或咯血、胸痛、胸悶、氣急、聲音撕?jiǎn)?.全身癥狀：發(fā)熱、消瘦和惡病質(zhì)3.肺外癥狀：肺源性骨關(guān)節(jié)增生癥、與腫瘤有關(guān)的異位激素分泌綜合征等4.外侵和轉(zhuǎn)移癥狀：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、胸膜受侵轉(zhuǎn)移、上腔靜脈綜合癥、腎轉(zhuǎn)移、消化道轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移等多臟器轉(zhuǎn)移肺癌診斷診斷：1.X線(xiàn)檢查：2.支氣管鏡檢查：3.細(xì)胞學(xué)檢查：主要指痰細(xì)胞學(xué)檢查4.剖胸探查術(shù)5.ECT檢查6.縱隔鏡檢查肺癌的臨床檢驗(yàn)肺癌臨床檢驗(yàn)的重要指標(biāo)：1.CEA：癌胚抗原，一種廣譜性腫瘤標(biāo)志物2.NSE（神經(jīng)特異性烯醇化酶）：NSCLC的首選標(biāo)志物3.CYFRA21-1（細(xì)胞角蛋白片段19）：對(duì)肺鱗癌診斷高敏。4.SCC（鱗狀細(xì)胞癌抗原）：對(duì)肺鱗癌療效監(jiān)測(cè)和預(yù)后判斷有一定價(jià)值。肺癌的分期（版本較老）臨床上常用的是TNM分期系統(tǒng)。該系統(tǒng)是應(yīng)用最廣泛的、對(duì)腫瘤播散范圍進(jìn)行分期的評(píng)估體系。腫瘤（Tumour）、淋巴結(jié)（Node）與轉(zhuǎn)移（Metastasis）

T：1.T0:表明癌癥只限于氣道通路的內(nèi)層細(xì)胞，無(wú)擴(kuò)散，就是平時(shí)講的原位癌2.T1:腫瘤大小≤3cm,無(wú)擴(kuò)散，無(wú)累及其它器官3.T2:腫瘤大小﹥3cm擴(kuò)散到臟層胸膜，累及主要支氣管，部分阻塞所道4.T3:累及一側(cè)主要支氣管，擴(kuò)散到胸壁、膈肌、縱隔胸膜等，癌癥已經(jīng)造成肺炎或全肺萎縮，以上癥狀出現(xiàn)一種即為T(mén)35.T4:擴(kuò)散到縱隔、心臟、氣管、脊柱等，在同一個(gè)肺葉里有兩個(gè)或兩個(gè)以上獨(dú)立的腫瘤結(jié)節(jié)，有惡性性質(zhì)的胸水，以上癥狀出現(xiàn)一個(gè)即為T(mén)4肺癌的分期（版本較老）TNM綜合分期：1.0期：T0；N0；M02.IA期：T1；N0；M03.IB期：T2；N0；M04.IIA期：T1；N1；M05.IIB期：T2；N1；M0或T3；N0；M06.IIIA期：T1；N2：M0或T3；N2；M0或T3；N1；M0或T3；N3；M07.IIIB期：任何T；N3；M0或T4；任何N；M08.IV期：任何T；任何N；M1非小細(xì)胞肺癌生物靶向治療藥物酪氨酸激酶抑制劑靶點(diǎn)：1.針對(duì)EGFR的TKI：吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特羅凱）、阿法替尼，主要通過(guò)抑制酪氨酸激酶內(nèi)源性受體的活性而達(dá)到抑制EGFR的表達(dá)。吉非替尼可用在進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移型NSCLC，并且EGFR突變陽(yáng)性患者中的一線(xiàn)治療。2.針對(duì)ALK重排的TKI：克唑替尼（以ALK、ROS1、MET為靶點(diǎn)的小分子抑制劑，用于A(yíng)LK重排的晚期NSCLC患者）、色瑞替尼（以ALK、和IGF-1為靶點(diǎn)的小分子抑制劑，用于A(yíng)LK陽(yáng)性的克唑替尼治療后進(jìn)展或無(wú)法難受的患者）抗腫瘤血管生成：如貝伐珠單抗，可和VEGF結(jié)合干涉腫瘤血管的生成。國(guó)產(chǎn)藥：鹽酸?？颂婺?，我國(guó)完全自主研發(fā)的EGFR-TKI抑制劑，適用于既往接受過(guò)至少一個(gè)含鉑方案化療失敗后的晚期NSCLC。EGFREGFR：是一個(gè)巨大的跨膜糖蛋白，分子量為180KDa，本身有酪氨酸激酶活性，一旦與表皮生長(zhǎng)因子（EGF）組合可啟動(dòng)細(xì)胞核內(nèi)相關(guān)基因，從而促進(jìn)細(xì)胞分裂增殖。胃癌、膀胱癌、頭頸鱗癌等EGFR表達(dá)增高。2004年表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）突變被發(fā)現(xiàn)并成為晚期NSCLC患者個(gè)體化治療的基礎(chǔ)。這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)證實(shí)了EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）對(duì)EGFR突變患者具有較高的腫瘤緩解率及持久的疾病控制。現(xiàn)在已成為具有EGFR突變患者的標(biāo)準(zhǔn)一線(xiàn)治療。EGFR-TKI治療肺癌的中位無(wú)疾病進(jìn)展生存期（PFS）為8.4-13.6個(gè)月，中位總生存期為22-38個(gè)月。ALK（間變性淋巴瘤激酶）間變性淋巴瘤激酶（ALK）基因，首次發(fā)現(xiàn)是在間變性大細(xì)胞淋巴瘤中，是2號(hào)、5染色體轉(zhuǎn)位融合的一部分。隨后在NSCLC細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，包含了ALK基因的染色體2p段發(fā)生部分倒位或易位而形成融合基因。ALK+的NSCLC靶向治療主要通過(guò)抑制激活的ALK酪氨酸激酶蛋白。治療ALK陽(yáng)性的NSCLC的第一步是在診斷活檢標(biāo)本中確定ALK的融合基因。檢測(cè)方法：ALK熒光原位雜交常用抑制劑：克唑替尼：為一種口服劑，小分子AKL、MET、和ROS1酪氨酸激酶的靶向抑制劑。（有1/3會(huì)發(fā)生獲得性耐藥，如ALK1206突變、ALK1196M、ALK融合基因拷貝數(shù)增加、ALK融合基因丟失、KARS基因突變等）其它ALK抑制劑：LDK378（諾華）AP26113（阿瑞雅德）RAS基因RAS基因首先在鼠肉瘤病毒的子代基因中被發(fā)現(xiàn)，這種子代病毒中發(fā)現(xiàn)含有來(lái)源于宿主細(xì)胞的基因組的新基因序列，稱(chēng)為RAS基因。RAS基因家族與人類(lèi)腫瘤相關(guān)的基因有三種：1.H-ras、K-ras、N-ras,分別定位在11、12和1號(hào)染色體上。K-ras對(duì)人類(lèi)癌癥影響最大，它好像分子開(kāi)關(guān)：當(dāng)正常時(shí)能控制調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)的路徑，并能抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)；若發(fā)生異常突變，則導(dǎo)致細(xì)胞持續(xù)生長(zhǎng)，并阻止細(xì)胞自我毀滅。52%肺腺癌病人有K-ras突變。（正常狀態(tài)為野生型，非正常狀態(tài)為突變型）。K-ras基因突變見(jiàn)于20%的NSCLC患者，其中肺腺癌占30%-50%。常用藥物如：安卓健，可間接抑制RAS活性METMET是一種肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）酪氨酸激酶受體，是一種由c-met原癌基因編碼的蛋白產(chǎn)物。在非小細(xì)胞肺癌中，MET激活途徑多樣，可作為非小細(xì)胞肺癌的原發(fā)驅(qū)動(dòng)基因，也可作為繼發(fā)耐藥的旁路基因。蛋白過(guò)度表達(dá)、基因擴(kuò)增、和突變可導(dǎo)致MET異常20%的EGFR陽(yáng)性突變肺癌患者進(jìn)行EGFR-TKI治療時(shí)發(fā)生抵抗。MET擴(kuò)增被認(rèn)為是發(fā)生抵抗的機(jī)制。因此抗MET藥物與EGFR-TKI聯(lián)用是延緩或克服其治療抵抗的手段。ROS1、RETROS1：是一類(lèi)位于染色體6q21的原位癌基因，是一類(lèi)具有酪氨酸激酶活性的跨膜受體。ROS1基因重排陽(yáng)性與ALK重排陽(yáng)性的NSCLC患者有相似的臨床特征，即年輕、從不吸煙的患者。ROS1陽(yáng)性的藥物如：克唑替尼RET：RET基因位于10號(hào)染色體，可編碼具有酪氨酸激酶活性的跨膜受體蛋白，主要參與細(xì)胞增殖、遷移、分化及神經(jīng)導(dǎo)航等生物過(guò)程。RET基因融合在非小細(xì)胞肺癌患者中常見(jiàn)于低分化腫瘤和無(wú)吸煙史者

RET陽(yáng)性的藥物如：卡博替尼、凡德他尼P53基因P53基因：人體抑癌基因。該基因編碼一種分子量為53KDa的蛋白質(zhì)。野生型使癌細(xì)胞凋亡，從而防止癌變，還具有幫助細(xì)胞修復(fù)缺陷的功能。突變型提高癌變。目前與TP53相關(guān)的藥物均處于臨床在研階段，最快的也在臨床Ⅱ期。檢測(cè)到TP53突變的患者，還是建議臨床化療或者考慮其它治療方式。安諾優(yōu)達(dá)非小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)版二代個(gè)體化新鮮組織+10ml血FFPE+10ml血ctDNA10ml血9基因EGFR、ALK、ERBB2、ROS1、MET、KARS、BRAF、RET、TP5310種藥物克唑替尼、厄洛替尼、吉非替尼、?？颂婺?、奧希替尼、卡博替尼、色瑞替尼、阿法替尼、達(dá)拉菲尼、威羅菲尼安諾優(yōu)達(dá)非小細(xì)胞肺癌全面版檢測(cè)基因23個(gè)靶藥基因17個(gè)ALK、BRAF、EGFR、ERBB2、FGFR1、FGFR2、KIT、KRAS、MET、NRAS、PDGFRA、PIK3CA、PTEN、RET、ROS1、TP53、VEGFR2化藥基因6個(gè)CDA、ABCB1、XRCC1、ERCC1、GSTP1、MTHFR解讀藥物26個(gè)靶藥19個(gè)克唑替尼、厄洛替尼、吉非替尼、?？颂婺?、貝伐單抗、舒尼替尼、曲妥珠單抗、依維莫司、重組人血管內(nèi)皮抑制素、奧希替尼、卡博替尼、色瑞替尼、達(dá)拉菲尼、威羅菲尼、阿法替尼、納武單抗、尼達(dá)尼布、Portrazza化藥7個(gè)吉西他濱、紫杉醇、卡鉑、奈達(dá)鉑、順鉑、奧沙利鉑、培美曲塞紅色字體：國(guó)內(nèi)上市綠色字體：FDA上市藍(lán)色字體：在研藥物二代個(gè)體化新鮮組織+10ml血FFPE+10ml血6800ctDNA10ml血8300檢測(cè)基因55個(gè)靶藥基因34個(gè)ALK、BRAF、EGFR、ERBB2、FGFR1、FGFR2、KIT、KRAS、MET、NRAS、PDGFRA、PIK3CA、PTEN、RET、ROS1、TP53、VEGFR2、AKT1、BRCA1、BRCA2、CDK4、CDK6、CDKN2A、CXCR4、DDR2、FGFR3、FLT3、HRAS、JAK1、JAK2、MAP2K1、PIK3R1、TSC1、IDH1化藥基因21個(gè)CDA、ABCB1、XRCC1、ERCC1、GSTP1、MTHFR、ATIC、C8orf34、CASP7、CYP1A1、CYP1B1、CYP4B1、DYNC2H1、DPYD、ERCC2、MTRR、NQO1、SEMA3C、SOD2、UGT1A1、XPC解讀藥物84個(gè)靶藥64個(gè)達(dá)沙替尼、拉帕替尼、索拉非尼、尼妥珠單抗、西羅莫司/雷帕霉素、阿帕替尼、Cobimetinib、奧拉帕尼、帕尼單抗、帕納替尼、魯索利替尼、曲美替尼、凡德他尼、依魯替尼、帕博西尼、司美替尼、替西羅莫斯/坦羅莫司、來(lái)那替尼、entrectinib、坦螺旋霉素、Brigatinib、ASP8273、AZD4547、AZD5363、NVP-BGJ398、buparlisib、BMS-690514、卡奈替尼、達(dá)克米替尼、沃利替尼、ganetespib、pictilisib、HM61713、德立替尼、Binimetinib、MK-2206、PD0325901、