病例對(duì)照研究

（case-controlstudy）基本原理研究類型實(shí)例實(shí)施應(yīng)考慮的問(wèn)題資料整理與分析偏倚及其控制優(yōu)缺點(diǎn)第一節(jié)基本原理

過(guò)去現(xiàn)在比較人數(shù)暴露a/(a+c)acb/(b+d)b

d病例對(duì)照+--+病例對(duì)照研究（casecontrolstudy）：以一組患有某病者（病例）和一組或幾組未患該病但在某些已知因素方面與病例組相似者（對(duì)照）為研究對(duì)象，調(diào)查他們過(guò)去是否暴露于某個(gè)或某些可疑致病因素或暴露劑量，比較兩組暴露比值，推斷研究因子作為病因的可能性。暴露（exposure）：指研究對(duì)象接觸某些因素，或具備某些特征，或處于某種狀態(tài)。暴露因素（exposurefactor)：可以是機(jī)體固有的、先天的，也可以是體外的、后天的，暴露因素也叫研究變量（variable）?；祀s與混雜因素（confoundingandconfoundingfactor)：研究某因素與某疾病關(guān)聯(lián)時(shí)，由于某個(gè)既與疾病有制約關(guān)系，又與所研究的因素有聯(lián)系的外來(lái)因素的影響，掩蓋或擴(kuò)大了所研究的因素與疾病的聯(lián)系，這種現(xiàn)象或影響叫混雜，其所帶來(lái)的偏倚叫混雜偏倚，該外來(lái)因素叫混雜因素。二、研究類型（一）不匹配：對(duì)照數(shù)目與病例相等或略多（二）匹配（matching）：要求對(duì)照在某些因素上與病例保持一致。如年齡匹配1、頻數(shù)匹配（frequencymatching）：匹配因素所占比例在病例組和對(duì)照組一致。如病例組男女各半，平均年齡56歲。對(duì)照組亦應(yīng)如此（無(wú)顯著性差異）。2、個(gè)體匹配（individualmatching）：病例和對(duì)照以個(gè)體為單位進(jìn)行匹配。目的：提高研究效率（studyefficiency）匹配因素：已知或疑為混雜因子（confoundingfactor）常見(jiàn)匹配：1:1（配對(duì)）；1:2；……1:R

匹配過(guò)度（overmatching）：匹配增加了對(duì)照選擇的難度，把不必要項(xiàng)目列入匹配，丟失了信息，降低了研究效率。匹配程度：連續(xù)變量可劃分為若干組，按組匹配；離散變量可完全匹配。兩種因素不能匹配：

（1）研究因素和中間變量：吸煙——→血脂↑——→心血管病

（2）只與可疑因素有關(guān)而與疾病無(wú)關(guān)的因素避孕藥——→子宮內(nèi)膜癌↑↓

宗教

（三）巢式病例對(duì)照研究（套迭式；嵌入式）（nestedcase-controlstudy）：通過(guò)隊(duì)列研究，確認(rèn)隨訪時(shí)發(fā)生的病例，作為病例組，以同一隊(duì)列的未發(fā)病者為對(duì)照。優(yōu)點(diǎn)：（1）暴露資料在發(fā)病或死亡前獲得，時(shí)間順序清楚，無(wú)回憶偏倚。（2）兩組可比性好（3）可提高統(tǒng)計(jì)及檢驗(yàn)效率暴露率高；共同暴露開(kāi)始時(shí)間缺點(diǎn)：只能比較暴露的等級(jí)例：Kent（1988）：血膽固醇與癌癥第二節(jié)研究實(shí)例Herbst關(guān)于年輕女性陰道腺癌的研究美國(guó)波士頓Vincent記念醫(yī)院，1966-69年發(fā)現(xiàn)7例年輕女性陰道腺癌該病為罕見(jiàn)?。赫寂陨诚到y(tǒng)癌癥0.1%-0.2%，50歲以上多見(jiàn)懷疑因素：使用陰道局部刺激物、陰道沖洗、陰道塞史；性交史；避孕藥應(yīng)用史，均無(wú)意義。重新研究目的：用病例對(duì)照研究比較病例從胚胎期至發(fā)病前的情況。研究對(duì)象：7例加1例另一醫(yī)院的陰道透明細(xì)胞癌患者。1：4配對(duì)：要求對(duì)照與病例在同等級(jí)病房中出生，時(shí)間前后≯10天使用統(tǒng)一調(diào)查表，培訓(xùn)調(diào)查員結(jié)果：此次懷孕流血、以往流產(chǎn)史及此次懷孕使用雌激素史三個(gè)因素有顯著意義。結(jié)論：母親懷孕早期服用保胎藥已烯雌酚使其女兒發(fā)生陰道腺癌的危險(xiǎn)性增加。第四節(jié)病例對(duì)照研究的實(shí)施（一）提出假設(shè)：可發(fā)現(xiàn)或檢驗(yàn)病因線索（二）明確目的，確定對(duì)照形式：不匹配或頻數(shù)匹配：探討病因線索個(gè)體匹配：提高統(tǒng)計(jì)效率，適于罕見(jiàn)疾病對(duì)照數(shù)目：按Pitman效率遞增公式：效率=2R/(R+1)1:1時(shí)，效率=2×1/(1+1)=11:2時(shí)，效率=2×2/(2+1)=1.31:3時(shí)，效率=1.51:4時(shí)，效率=1.61:4以上，效率增加緩慢，但對(duì)照選擇難度增加，故≯1:4（三）研究對(duì)象選擇1、病例：（1）以醫(yī)院為基礎(chǔ)（hospital-based）：某期間內(nèi)全部門診或住院病人；病案及出院記錄（2）以社區(qū)人群為基礎(chǔ)（community-based）：社區(qū)的監(jiān)測(cè)、普查、抽樣調(diào)查中發(fā)現(xiàn)的病例

注意：明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)（國(guó)內(nèi)外統(tǒng)一；自定）；與對(duì)照的可比性（性別、年齡等）；新發(fā)、現(xiàn)患、死亡病例2、對(duì)照：（理想：全人群或非病人群的隨機(jī)樣本現(xiàn)實(shí)：病例的定義可確定其源人群，對(duì)照應(yīng)為病例源人群的隨機(jī)樣本）（1）同一或多個(gè)醫(yī)院其他病人：那些與暴露沒(méi)聯(lián)系者吸煙與肺癌：排除呼吸道疾病入院者做對(duì)照（2）人群對(duì)照（社區(qū)、社團(tuán)非病例或健康人）：隨機(jī)抽樣；隨機(jī)數(shù)字撥號(hào)（3）朋友、同事、親屬及死亡對(duì)照（四）樣本含量的估計(jì)（sizeofsample）1、影響因素（1）對(duì)照組的暴露率（P0）（2）估計(jì)的RR或OR（3）希望的顯著性水平（a=0.05or=0.01)

假陽(yáng)性錯(cuò)誤（falsepositiveerror）或稱第一類錯(cuò)誤（typeIerror）即由于判斷失誤，從而拒絕了原本正確的無(wú)效假設(shè)。在統(tǒng)計(jì)推斷上指允許犯假陽(yáng)性的概率。1-a稱為精確度。（4）希望的把握度（power）或稱功效，（1-b）b為假陰性錯(cuò)誤（falsenegativeerrorortypeIIerror），指由于統(tǒng)計(jì)量（t）沒(méi)有超過(guò)顯著水平，從而接受了原本不正確的無(wú)效假設(shè)。2、計(jì)算算（1）非非匹配設(shè)設(shè)計(jì)：病病例數(shù)=對(duì)照數(shù)數(shù)例：吸煙煙與肺癌癌，預(yù)期期RR=2.0，人群群吸煙率率(p0)=20%，定：a=0.05（雙側(cè)側(cè)）b=0.1查查表表得:Ua=1.96Ub=1.28p1=(0.2×2)/(1+0.2××1)=0.333=(0.2+0.333)/2=0.267=1-0.267=0.733n=2×0.267×0.733(1.96+1.282)2/0.333-0.2)2=232（（查查表得：：n=229）（2）非非匹配調(diào)調(diào)查：病病例數(shù)≠≠對(duì)照數(shù)數(shù)設(shè)：病例例數(shù):對(duì)對(duì)照數(shù)=1:c；則病病例數(shù)為為：p1計(jì)算同上上式；對(duì)對(duì)照數(shù)=cn（3）1:1配配對(duì)設(shè)計(jì)計(jì)：Schlesselman公式式：總對(duì)子數(shù)數(shù)：M≈m/(p0q1+p1q0)m為結(jié)果不不一致的的對(duì)子數(shù)數(shù)p0；p1為目標(biāo)人人群中對(duì)對(duì)照組和和病例組組估計(jì)暴暴露率例：研究口服服避孕藥藥與先天天性心臟臟病的關(guān)關(guān)系，設(shè)設(shè)a=0.05（雙側(cè)側(cè)），b=0.1；；對(duì)照組組暴露比比例p0=0.3；預(yù)期期RR=2.0求：需要要的總對(duì)對(duì)子數(shù)？？解：查表表得:Ua=1.96Ub=1.28p1=P0RR/[1+p0(RR-1)]=0.3×2/[1+0.3(2-1)]=0.46p=RR/(1+RR)=2/(1+2)=2/3=0.67q1=1-p1=1-0.46=0.54q0=1-p0=1-0.3=0.7總對(duì)子數(shù)數(shù)：M≈m/(p0q1+p1q0)=90/(0.3×0.45+0.46××0.7)=186（（人）(196)（五）獲獲取研究究因素的的信息1、變量量的選定定：與目的有有關(guān)的變變量不能能少，且要細(xì)細(xì)致（吸吸煙：量量、時(shí)間間、種類類、方式式、戒煙煙時(shí)間等等）；無(wú)關(guān)的項(xiàng)項(xiàng)目不能能有。2、變量量的規(guī)定定：明確確規(guī)定，，統(tǒng)一標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)（吸吸煙者：：每天吸吸煙至少少一支，，持續(xù)一一年以上上者）3、變量量的測(cè)量量：定性性（是、、否）；；半定量量（經(jīng)常常、偶爾爾、不））；定量量（平均均每周幾幾次？平平均每次次多少？？）4、使變變量符合合規(guī)定：：以客觀觀手段與與證據(jù)為為準(zhǔn)繩（（病情用用醫(yī)療檔檔案核準(zhǔn)準(zhǔn)；職業(yè)業(yè)史以工工廠檔案案核準(zhǔn)；；空氣、、水污染染用檢測(cè)測(cè)結(jié)果核核準(zhǔn)；吸吸煙量由由親屬核核準(zhǔn)等））（六）資資料收集集調(diào)查問(wèn)卷卷；查閱閱檔案；；采樣化化驗(yàn)；實(shí)實(shí)地查看看等。第六節(jié)資資料分析析一、原則則（目的的）1、比較較兩組暴暴露比例例有無(wú)顯顯著性差差異2、用暴暴露優(yōu)勢(shì)勢(shì)比估計(jì)計(jì)患病優(yōu)優(yōu)勢(shì)比（（聯(lián)系強(qiáng)強(qiáng)度）3、控制制混雜因因素：匹配；分層；；多因素素分析二、方法法（一）描描述性分分析1、研究究對(duì)象的的一般特特征2、均衡衡性檢驗(yàn)驗(yàn)（二）推斷斷性分析析分析類型型：不分層資資料非個(gè)體匹匹配資料料分層資料料1：1配配對(duì)個(gè)體匹配配資料1：2配對(duì)1：M配配對(duì)分級(jí)暴露露資料多因素分分析病例對(duì)照照研究中中表示聯(lián)聯(lián)系強(qiáng)度度的指標(biāo)標(biāo)比值比(比數(shù)數(shù)比;優(yōu)優(yōu)勢(shì)比比;交交叉乘積積比;oddsratio;OR):病病例組暴暴露比值值與對(duì)照照組暴露露比值之之比。病例組暴暴露比值值:對(duì)照組暴暴露比值值:比值比：：OR取值值為0~∞，OR>1為“正正”關(guān)聯(lián)聯(lián)，說(shuō)明明發(fā)病危危險(xiǎn)度增增大;OR<1為“負(fù)負(fù)”關(guān)聯(lián)聯(lián)，說(shuō)明明發(fā)病危危險(xiǎn)度減減少。OR≈RR的條條件：1）良好好的代表表性2）人群群疾病頻頻率較低低（<5%）OR與RR之關(guān)系

病例對(duì)照研究資料整理表隊(duì)列研究資料整理表暴露疾病.病例對(duì)照合計(jì)+a

b

a+b=n1

-c

d

c+d=n0合計(jì)a+c=m1

b+d=m0

t

暴露疾病.病例非病例合計(jì)+a

b

a+b=n1

-c

d

c+d=n0合計(jì)a+c=m1

b+d=m0

t

當(dāng)人群疾病頻率很低時(shí)，可將RR計(jì)算公式中a/(a+c)和b/(b+d)中分母的a,c忽略不計(jì)，即：a+b→b；c+d→d;則：因此，OR≈RR的條件：1）良好的代表性2）人群疾病頻率較低（<5%）相對(duì)危險(xiǎn)險(xiǎn)度（RR）與與關(guān)聯(lián)強(qiáng)強(qiáng)度(MonsonRA,1980)RR（OR）關(guān)聯(lián)強(qiáng)度0.9~1.01.0~1.1無(wú)0.7~0.81.2~1.4弱0.4~0.61.5~2.9中等0.1~0.33.0~9.9強(qiáng)<0.1>10很強(qiáng)1、非個(gè)個(gè)體匹配配不分層層資料（1）整整理表格格表5-5口口服避避孕藥(OC)與心肌肌梗死(MI)關(guān)系（2）顯顯著性檢檢驗(yàn)c2=(ad-bc)2n/(a+b)(c+d)(a+c)(b+d)=7.7c20.01(1)=6.63<7.7P<0.01OC病例對(duì)照合計(jì)+39(a)24(b)63(n1)-114(c)154(d)268(n0)合計(jì)153(m1)178(m0)331(t)(3)計(jì)計(jì)算并并檢驗(yàn)聯(lián)聯(lián)系強(qiáng)度度計(jì)算OR=ad/bc=2.2檢驗(yàn)(Woolf的的logit近近似法)Z值的判判定標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn):ZP>1.96<0.05>2.58<0.01>3.08<0.01本例:Z=2.47>2.58P<0.01（4）OR可信信區(qū)間（（confidenceinterval,，，CI)1）Woolf法：本例：Var(lnOR)=0.0826OR95%CI=ln2.2±1.96××0.2874=1.3218~0.2252OR95%CI=exp(1.3218;0.2252)=1.25~3.752)Miettinen法：：本例：2、非個(gè)個(gè)體匹配配分層資資料1）特點(diǎn)點(diǎn)（1）可可評(píng)價(jià)分分層因素素本身作作用及其其與暴露露之關(guān)系系（2）離離散變量量可完全全控制分分層因素素的混雜雜作用，，連續(xù)變變量取決決于分層程程度（3）簡(jiǎn)簡(jiǎn)單易行行，一目目了然，，并幫助助正確設(shè)設(shè)計(jì)多因因素模型型（4）缺缺點(diǎn)是丟丟失效率率，分層層太多，，層中例例數(shù)會(huì)出出現(xiàn)““零”2）資料料整理表5-6病病例對(duì)對(duì)照研究究分層資資料整理理表暴露特征第i層的發(fā)病情況合計(jì)病例對(duì)照+aibin1i-cidin0i

合計(jì)

m1im0iti

表5-7口口服服避孕藥藥與心機(jī)機(jī)梗死關(guān)關(guān)系病例例對(duì)照研研究按年年齡分層層分析（3）計(jì)計(jì)算各層層OR：：OR1=（21×59）/（（26××17）=2.8OR2=（18×95）/（88×7）=2.78可見(jiàn)兩層層OR值值均較不不分層時(shí)時(shí)大。

<40

≥40歲.服OC未服OC合計(jì)服OC未服OC合計(jì)

病例21(a1)26(b1)47(m11)18(a2)88(b2)106(m12)對(duì)照17(c1)59(d1)

76(m01)7(c2)95(d2)102(m02)合計(jì)38(n11)85(n01)123(t1)25(n12)183(n02)208(t2)分層OR值的齊齊性檢驗(yàn)驗(yàn)（Woolf法）1、計(jì)算算各層ORi、lnORi、Var(lnORi)、wi：Var(lnORi)=1/a+1/b+1/c+1/dwi=1/Var(lnORi)2、進(jìn)行行c2檢驗(yàn)：n為層數(shù)；；自由由度為n-1表OR齊齊性檢驗(yàn)驗(yàn)資料整整理表計(jì)算總OR的：：ORw=e1.0266=2.7915計(jì)算總OR的標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)誤：：計(jì)算總OR95%CI：ORw95%CI=e1.0266-1.96×0.3055~e1.0266+1.96×0.3055=1.5339~5.080層次ORi

lnORiVar(lnORi)wi12.81.02961/21+1/26+1/17+1/59=0.16186.180522.781.02251/18+1/88+1/7+1/95=0.22044.5366作c2檢驗(yàn)：c20.01(1)=6.63<7.5621P<0.01結(jié)論：各各層間的的OR值值差異顯顯著，說(shuō)說(shuō)明兩個(gè)個(gè)資料不不同質(zhì)，，總OR值不能能說(shuō)明年年齡、口口服避孕孕藥及心心肌梗死死的關(guān)系系。因此此計(jì)算總總OR值值無(wú)意義義。進(jìn)一步分分析非暴暴露組年年齡與MI及對(duì)對(duì)照組年年齡與OC之關(guān)關(guān)系表5-8年年齡與MI之關(guān)關(guān)聯(lián)OR=0.48；c2=7.27說(shuō)明年齡齡與心肌肌梗死有有聯(lián)系(小年齡齡有保護(hù)護(hù)作用)。∵年齡不是是OC和和MI的的中間環(huán)環(huán)節(jié)表5-8年年齡與OC之關(guān)關(guān)聯(lián)OR=3.91；c2=8.89說(shuō)明年齡齡與口服服避孕藥藥也有聯(lián)聯(lián)系?！嗄挲g是研研究OC與MI關(guān)系時(shí)時(shí)的混雜雜因素<40歲≥40歲MI2688對(duì)照5995<40歲≥40歲OC177對(duì)照5995（4）計(jì)算總OR值：Mantel-Haenszel公公式：本例：ORMH=2.79（5）計(jì)算總總c2值：Mantel-Haenszel公公式：其中I為總層數(shù)，i為第幾層本例=11.79u=處理組-1=4-1=3P<0.01（6）估計(jì)總總OR值95%CI（7）計(jì)算標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)化OR值值：各層間OR值相差很很大時(shí)，計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)化死亡亡比（standardmortalityratio,SMR）或標(biāo)準(zhǔn)化率比比（standardrateratio,SRR），來(lái)說(shuō)明暴露組與非暴暴露組死亡率率或發(fā)病率之之比值。分層分析的過(guò)過(guò)程總結(jié)每層OR異質(zhì)齊性檢驗(yàn)標(biāo)標(biāo)化OR同質(zhì)總總ORMHOR不等非非暴露露組混雜因素素粗分析分分層分分析與與疾疾病之關(guān)系(OR、c2）是是否混混雜OR相等對(duì)對(duì)照組混混雜因素與研究因素之關(guān)關(guān)系結(jié)論混混雜方方向向及大??？3、分級(jí)暴露露資料（1）資料整整理表5-11男男性每日的吸吸煙支數(shù)與肺肺癌之關(guān)系c2=43.15n=3P<0.001（R×C表卡方方檢驗(yàn)）

暴露

每日吸煙支數(shù).水平(Xi)0(X0)~1(X1)~5(X2)~15(Xt)~合計(jì)病例ai

2(a0=c)33(a1)250(a2)364(a3)649(n1)對(duì)照bi27(b0=d)55(b1)293(b2)274(b3)649(n2)合計(jì)mi

29(m0)88(m1)543(m2)638(m3)1298(n)OR1.08.1811.5217.93（2）作R××C表卡方檢檢驗(yàn)（3）計(jì)算各各分級(jí)的OR值：例：Xi=5~OR=(250××27)/(293××2)=11.52（4）進(jìn)行趨趨勢(shì)卡方檢驗(yàn)驗(yàn)（自由度為為1）：Xi：取每個(gè)暴露水水平的中點(diǎn)值值；第i暴露水平的Xi=i（如：X0=0；X1=1；X2=2；…）（但是，EpiIfo的取值為每每個(gè)暴露水平平的初值，本本例為X0=0；X1=1；X2=5；X3=15）本例：（按EpiInfo計(jì)算算）T1=6743;T2=12373;T3=7587649;V=186886.17c2=31.52P<0.001（按Xi=i計(jì)算，c2=63.0842）4、1：1配配對(duì)資料分析析（1）資料整整理表5-13外外源性性雌激素與子子宮內(nèi)膜癌的的關(guān)系對(duì)照病例對(duì)子數(shù)有暴露史無(wú)暴露史有暴露史27(a)3(b)30(a+b)無(wú)暴露史29(c)4(d)33(c+d)對(duì)子數(shù)56(a+c)7(b+d)63(n)（2）卡方檢檢驗(yàn)：McNemar公公式大樣本：c2=(b-c)2/(b+c)小樣本：c2=(|b-c|-1)2/(b+c)本例：c2=(|b-c|-1)2/(b+c)=19.53P<0.005（3）計(jì)算OR值：OR=c/b（b≠0）本例：OR=9.67（4）計(jì)算OR95%CI：Miettinen法本例：ORL~ORU=3.56~26.245、1：2配配對(duì)資料的分分析（1）資料整整理表5-1418個(gè)“對(duì)子””人工流產(chǎn)史史與宮外孕關(guān)關(guān)系（2）計(jì)算OR值：OR=（b+2c）/（2d+e）=16（3）c2檢驗(yàn)：

對(duì)照.+++---+1(a)6(b)5(c)病例-0(d)1(e)5(f)宮外孕人流史式中：b的期望值：E(b)=2/3(b+d)=2/3(6+0)=4c的期望值：E(c)=1/3(c+e)=1/3(5+1)=2b的方差：V(b)=2/9(b+d)=1.33c的方差：V(c)=2/9(c+e)=1.33自由度=1，，P<0.05（4）OR95%CI=6、病因分值值（etiologicfraction，EF）（1）暴露露人群：（歸因危險(xiǎn)度度百分比attributiveriskproportion，，ARP，AR%）AFe=ARP=AR%=(Ie–Iu)/Ie=(OR-1)/ORI：發(fā)病率；e：暴露人群u：非暴露人群群暴露人群中因因暴露于某因因素引起的發(fā)發(fā)病占全部部病例的比例例。如HBsAg攜帶者與肝癌癌關(guān)系研究表表明，AFe=90.9%，說(shuō)明表面抗抗原陽(yáng)性者中中發(fā)生的肝癌癌數(shù)占該組人人群全部肝癌癌數(shù)的90.9%。（2）總?cè)巳喝海海ㄈ巳禾禺愇ＮｋU(xiǎn)度百分比比populationattributiveriskproportion，，PARP，PAR%）AFp=PARP=PAR%=(Ip–Iu)/Ip=Pe(OR-