藥物合成反應(yīng)

藥物合成反應(yīng)1藥物合成反應(yīng)教學(xué)內(nèi)容

緒論第1章

鹵化反應(yīng)第2章

烴化反應(yīng)第3章

縮合反應(yīng)第4章氧化反應(yīng)第5章

還原反應(yīng)第6章

重排反應(yīng)第7章官能團(tuán)保護(hù)反應(yīng)第8章

藥物合成反應(yīng)路線設(shè)計(jì)藥物合成反應(yīng)教學(xué)內(nèi)容

緒論2Chapter1概論什么是化學(xué)藥物？預(yù)防、治療、緩解、診斷疾病及調(diào)節(jié)肌體功能的化學(xué)物質(zhì)。分天然和合成兩大類。Naturalandsyntheticmedicine.ppt化學(xué)藥物的合成方法分類？全合成:由結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的原料經(jīng)過一系列單元反應(yīng)制備化學(xué)藥物的方法；在藥物發(fā)展上發(fā)揮了重要作用。半合成:對(duì)已經(jīng)具有一定基本結(jié)構(gòu)的產(chǎn)物經(jīng)過化學(xué)修飾或結(jié)構(gòu)改造得到療效更高、毒副作用更小的新藥。Chapter1概論什么是化學(xué)藥物？3水楊酰苯胺（Salicylanilide）的合成水楊酸類解熱鎮(zhèn)痛藥用于發(fā)熱、頭痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛及活動(dòng)性風(fēng)濕癥作用較阿司匹林強(qiáng)，副作用小化學(xué)名為鄰羥基苯甲酰苯胺化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：水楊酰苯胺（Salicylanilide）的合成水楊酸類解熱4合成路線如下：合成路線如下：5苯妥英鈉（PHenytoinSodium）的合成苯妥英鈉為抗癲癇藥，適于治療癲癇大發(fā)作,也可用于三叉神經(jīng)痛，及某些類型的心律不齊。苯妥英鈉化學(xué)名為5，5-二苯基乙內(nèi)酰脲,化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：苯妥英鈉（PHenytoinSodium）的合成苯妥英鈉為6合成路線如下合成路線如下7苯佐卡因（Benzocaine）的合成局部麻醉藥，用于手術(shù)后創(chuàng)傷止痛，潰瘍痛等。化學(xué)名為對(duì)氨基苯甲酸乙酯，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

苯佐卡因（Benzocaine）的合成局部麻醉藥，用于手術(shù)后8合成路線如下合成路線如下9巴比妥（Barbital）的合成巴比妥為長(zhǎng)時(shí)間作用的催眠藥。主要用于神經(jīng)過度興奮、狂躁或憂慮引起的失眠。學(xué)名為5，5-二乙基巴比妥酸，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：巴比妥（Barbital）的合成巴比妥為長(zhǎng)時(shí)間作用的催眠藥。10合成路線如下合成路線如下11鹽酸普魯卡因（ProcaineHydrochloride)的合成鹽酸普魯卡因?yàn)榫植柯樽硭?，作用?qiáng)，毒性低臨床上主要用于浸潤(rùn)、脊椎及傳導(dǎo)麻醉化學(xué)名為對(duì)氨基苯甲酸2-二乙胺基乙酯鹽酸鹽化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：鹽酸普魯卡因（ProcaineHydrochloride)的12合成路線如下合成路線如下13二氫吡啶鈣離子拮抗劑的合成具有很強(qiáng)的擴(kuò)血管作用，適用于冠脈痙攣、高血壓、心肌梗死等癥。本品化學(xué)名為1,4-二氫-2,6-二甲基-4-2-硝基苯基)-吡啶-3,5-二羧酸二乙酯化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：二氫吡啶鈣離子拮抗劑的合成具有很強(qiáng)的擴(kuò)血管作用，適用于冠脈痙14合成路線如下合成路線如下15氯霉素（Chloramphenicol）的合成氯霉素的化學(xué)名為:1R,2R-(-)-1-對(duì)硝基苯基-2-二氯乙酰胺基-1,3-丙二醇分子中有兩個(gè)手性碳，有四個(gè)旋光異構(gòu)體?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)式為：

僅1R,2R（-）型有抗菌活性,臨床使用

氯霉素（Chloramphenicol）的合成氯霉素的化學(xué)名16合成路線如下合成路線如下17氟哌酸（Norfloxacin）的合成化學(xué)名為1-乙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：氟哌酸（Norfloxacin）的合成化學(xué)名為1-乙基-6-18合成路線1如下合成路線1如下19合成路線2如下合成路線2如下20Taxol

Holtontotalsynthesis

Nicolaoutotalsynthesis.DanishefskytotalsynthesisTaxolHoltontotalsynthesis21化學(xué)選擇性化學(xué)選擇性化學(xué)選擇性化學(xué)選擇性22藥物合成反應(yīng)(全)課件23區(qū)域選擇性區(qū)域選擇性24化學(xué)選擇性化學(xué)選擇性25藥物合成反應(yīng)(全)課件26我國(guó)抗癌藥物紫杉醇合成成功第四軍醫(yī)大學(xué)化學(xué)教研室張生勇教授課題組經(jīng)過9年攻關(guān)，在國(guó)內(nèi)首次利用手性催化技術(shù)合成出抗癌藥物紫杉醇。

紫杉醇和多烯紫杉醇是高效、低毒、廣譜的抗癌藥，廣泛用于治療乳腺癌、卵巢癌、子宮癌等婦科腫瘤，對(duì)于某些晚期腫瘤也有明顯療效。文章來源:健康報(bào)我國(guó)抗癌藥物紫杉醇合成成功第四軍醫(yī)大學(xué)化學(xué)教研室張生27藥物合成反應(yīng)的內(nèi)容

單元反應(yīng)綜合應(yīng)用學(xué)習(xí)藥物合成反應(yīng)的目的設(shè)計(jì)合成路線篩選合成工藝控制反應(yīng)條件實(shí)現(xiàn)最優(yōu)化的合成過程藥物合成反應(yīng)的內(nèi)容和學(xué)習(xí)目的藥物合成反應(yīng)的內(nèi)容藥物合成反應(yīng)的內(nèi)容和學(xué)習(xí)目的28藥物合成反應(yīng)的的特點(diǎn)理想的藥物合成反應(yīng)反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)便、收率高選擇性好（化學(xué)、區(qū)域、立體）Selective原料容易得、價(jià)格便宜無公害或不污染環(huán)境藥物合成反應(yīng)的的特點(diǎn)理想的藥物合成反應(yīng)29藥物合成反的發(fā)展趨勢(shì)合成過程實(shí)現(xiàn)綠色化微生物轉(zhuǎn)化得到應(yīng)用半合成技術(shù)得到發(fā)展手性合成得以實(shí)現(xiàn)化學(xué)合成與生物技術(shù)結(jié)合實(shí)現(xiàn)仿生合成藥物合成反的發(fā)展趨勢(shì)30Chapter2

鹵化反應(yīng)學(xué)習(xí)重點(diǎn)：取代反應(yīng)：鹵化劑的種類、特點(diǎn)及反應(yīng)條件加成反應(yīng)：歷程及其立體化學(xué)及影響因素Chapter2

鹵化反應(yīng)學(xué)習(xí)重點(diǎn)：31鹵化反應(yīng)定義：分子中形成C-X的反應(yīng)特點(diǎn)：引入鹵原子可改變有機(jī)分子的性質(zhì)，同時(shí)鹵原子能轉(zhuǎn)化成其它官能團(tuán)。？

鹵化反應(yīng)定義：分子中形成C-X的反應(yīng)321制備藥物中間體皮質(zhì)激素----醋酸可的松1制備藥物中間體皮質(zhì)激素----醋酸可的松332制備生理活性的含鹵素的有機(jī)藥物2制備生理活性的含鹵素的有機(jī)藥物34鹵化反應(yīng)的類型加成反應(yīng)

X2,HX,HOX

取代反應(yīng)

烷烴;-H取代;芳香環(huán)上取代置換反應(yīng)鹵化反應(yīng)的類型加成反應(yīng)35第一節(jié)加成反應(yīng)一、X2對(duì)烯烴的加成CH2=CH2+Br2→BrCH2CH2Br+Cl2→ClCH2CH2Cl+I2→ICH2CH2I(I2太貴，需用I2時(shí),用NaI發(fā)生置換反應(yīng))溶劑：CH2Cl2CHCl3CCl4CS2

第一節(jié)加成反應(yīng)一、X2對(duì)烯烴的加成36X2對(duì)烯烴的加成機(jī)理X2對(duì)烯烴的加成機(jī)理37二、鹵化氫對(duì)不飽和烴的加成反應(yīng)1HX對(duì)烯烴的加成二、鹵化氫對(duì)不飽和烴的加成反應(yīng)1HX對(duì)烯烴的加成38二、鹵化氫對(duì)不飽和烴的加成反應(yīng)2HX對(duì)炔烴得加成二、鹵化氫對(duì)不飽和烴的加成反應(yīng)2HX對(duì)炔烴得加成39第二節(jié)

烴類的鹵代反應(yīng)一、脂肪烴的鹵取代反應(yīng)第二節(jié)

烴類的鹵代反應(yīng)一、脂肪烴的鹵取代反應(yīng)40二、芳烴鹵代反應(yīng)（親電取代）二、芳烴鹵代反應(yīng)（親電取代）41三、醛酮α位的鹵代反應(yīng)三、醛酮α位的鹵代反應(yīng)42三、醛酮α位的鹵代反應(yīng)四溴環(huán)己二烯酮（α,β不飽和酮的α鹵代劑，不發(fā)生雙鍵加成反應(yīng)）三、醛酮α位的鹵代反應(yīng)四溴環(huán)己二烯酮（α,β不飽和酮的α鹵代43三、醛酮α位的鹵代反應(yīng)三、醛酮α位的鹵代反應(yīng)441通過烯醇酯的鹵化反應(yīng)1通過烯醇酯的鹵化反應(yīng)452通過烯醇硅醚的鹵化反應(yīng)2通過烯醇硅醚的鹵化反應(yīng)463通過烯胺衍生物的鹵化反應(yīng)反應(yīng)機(jī)理3通過烯胺衍生物的鹵化反應(yīng)反應(yīng)機(jī)理47三羧酸α鹵代反應(yīng)三羧酸α鹵代反應(yīng)48第三節(jié)醇、醚的鹵素置換反應(yīng)1與HX反應(yīng)HI﹥HBr﹥HCl﹥HF叔﹥仲﹥伯2與氯化亞砜、氯化砜的反應(yīng)

一、醇的鹵素置換反應(yīng)第三節(jié)醇、醚的鹵素置換反應(yīng)1與HX反應(yīng)HI﹥49

4與NCS反應(yīng)3與鹵代磷反應(yīng)一、醇的鹵素置換反應(yīng)4與NCS反應(yīng)3與鹵代磷反應(yīng)一、醇的鹵素置換反應(yīng)50CH3CH2OCH2CH3直鏈醚很難發(fā)生此反應(yīng)二醚鹵置換CH3CH2OCH2CH3直鏈醚很難發(fā)生此反應(yīng)二醚鹵置換51二醚鹵置換二醚鹵置換52三羧酸的鹵置換反應(yīng)三羧酸的鹵置換反應(yīng)53三羧酸的鹵置換反應(yīng)R可為脂肪烴也可為芳香烴，脂肪烴更易反應(yīng)PCl5>PCl3>POCl3SOCl2

苯環(huán)上有供電子基>未取代>吸電子基PCl5活性大，適用于具有吸電子基，芳酸或芳香多元醇的反應(yīng)三羧酸的鹵置換反應(yīng)R可為脂肪烴也可為芳香烴，脂肪烴更易54三羧酸的鹵置換反應(yīng)草酰氯（有機(jī)酰氯）反應(yīng)溫和三羧酸的鹵置換反應(yīng)草酰氯（有機(jī)酰氯）反應(yīng)溫和55四羧酸脫羧鹵化（重金屬）四羧酸脫羧鹵化（重金屬）56五鹵素間的置換五鹵素間的置換57六磺酸酯置換將OH變?yōu)閄最有效方法六磺酸酯置換將OH變?yōu)閄最有效方法58Chapter3烴化反應(yīng)定義：有機(jī)物分子中C、N、O引入烴基的反應(yīng)1）按形成鍵的形式分類C-OH（醇或酚羥基）變?yōu)?OR醚C-N(NH3)變?yōu)椴⒅?、叔胺C-C2）按反應(yīng)歷程分類

SN1、SN2、親電取代Chapter3烴化反應(yīng)定義：有機(jī)物分子中C、N、O引59烴化反應(yīng)分類3）按烴化劑的種類分類鹵代烷：RX最常用硫酸酯、磺酸酯醇烯烴環(huán)氧烷：發(fā)生羥乙基化CH2N2：很好的重氮化試劑

烴化反應(yīng)分類3）按烴化劑的種類分類60烴化反應(yīng)應(yīng)用藥效為普魯卡因的10倍烴化反應(yīng)應(yīng)用藥效為普魯卡因的10倍61第一節(jié)氧原子上的烴化反應(yīng)一醇的O-烴化

1鹵代烷為烴化劑2磺酸酯3環(huán)氧乙烷類作烴化劑4烯烴作為烴化劑5醇作為烴化劑6其它烴化劑

二酚的O-烴化

1烴化劑2多元酚的選擇性烴化

第一節(jié)氧原子上的烴化反應(yīng)一醇的O-烴化62一醇的O-烴化1鹵代烷為烴化劑

BaseWilliamson醚合成方法

ROH+R’X——ROR’+HX一醇的O-烴化1鹵代烷為烴化劑Base631鹵代烷為烴化劑反應(yīng)機(jī)理：SN11鹵代烷為烴化劑反應(yīng)機(jī)理：SN164伯鹵代烷RCH2X按SN2歷程隨著與X相連的C的取代基數(shù)目的增加越趨向SN11鹵代烷為烴化劑反應(yīng)機(jī)理：SN21鹵代烷為烴化劑反應(yīng)機(jī)理：SN2651鹵代烷為烴化劑影響因素RX的影響1鹵代烷為烴化劑影響因素RX的影響66RX的影響RX的影響67醇的影響醇的影響68催化劑和溶劑

催化劑:溶劑:過量醇（即是溶質(zhì)又是溶劑催化劑和溶劑69氧原子上的烴化反應(yīng)的副反應(yīng)消除反應(yīng)氧原子上的烴化反應(yīng)的副反應(yīng)消除反應(yīng)70氧原子上的烴化反應(yīng)的應(yīng)用氧原子上的烴化反應(yīng)的應(yīng)用71

2磺酸酯類為烴化劑

主要指芳磺酸酯，引入較大的烴基

2磺酸酯類為烴化劑

主要指芳磺酸酯，引入較大的烴基72磺酸酯類為烴化劑應(yīng)用舉例磺酸酯類為烴化劑應(yīng)用舉例733環(huán)氧乙烷作烴化劑--羥乙基化反應(yīng)3環(huán)氧乙烷作烴化劑--羥乙基化反應(yīng)743環(huán)氧乙烷作烴化劑--羥乙基化反應(yīng)3環(huán)氧乙烷作烴化劑--羥乙基化反應(yīng)754烯烴作為烴化劑醇對(duì)烯烴雙鍵進(jìn)攻，加成而生成醚。烯烴結(jié)構(gòu)中若無極性基團(tuán)存在，反應(yīng)不易進(jìn)行；只有當(dāng)雙鍵兩端連有吸電子基，才能反應(yīng)。4烯烴作為烴化劑醇對(duì)烯烴雙鍵進(jìn)攻，加成而生成醚。烯烴結(jié)構(gòu)中764烯烴作為烴化劑4烯烴作為烴化劑77酚的O-烴化酚的O-烴化78酚的O-烴化酚的O-烴化79第二節(jié)氮原子上的烴化反應(yīng)一、氨及脂肪胺的N-烴化第二節(jié)氮原子上的烴化反應(yīng)一、氨及脂肪胺的N-烴化80Gabrial反應(yīng)Gabrial反應(yīng)81改進(jìn)的Gabrial反應(yīng)改進(jìn)的Gabrial反應(yīng)82還原烴化醛或酮在還原劑存在下與NH3、伯胺、仲胺的反應(yīng)，氮上引入烷基的反應(yīng)還原烴化醛或酮在還原劑存在下與NH3、伯胺、仲胺的反應(yīng)，氮83還原烴化還原烴化84第三節(jié)碳原子上的烴化反應(yīng)一、芳環(huán)上的烴化反應(yīng)(付-克反應(yīng))1反應(yīng)式RX:烷基鹵代烴,環(huán)烷基鹵代烴，ROH、烯烴也可作烴化試劑芳環(huán):苯環(huán),芳雜環(huán)催化劑:AlX3,ZnCl2,FeCl3,SnCl4,HF,H2SO4,H3PO4第三節(jié)碳原子上的烴化反應(yīng)一、芳環(huán)上的烴化反應(yīng)(付-克反85芳環(huán)上的烴化反應(yīng)的機(jī)理芳環(huán)上的烴化反應(yīng)的機(jī)理86芳環(huán)上的烴化反應(yīng)的影響因素當(dāng)R相同時(shí):

RF>RCl>RBr>RI一般來說,鹵代芳烴不反應(yīng)當(dāng)X相同時(shí)

RCH=CHCH2X≈PhCH2X>(CH3)3X>R2CHX>RCH2X>CH3X(1)RX芳環(huán)上的烴化反應(yīng)的影響因素(1)RX87芳環(huán)上的烴化反應(yīng)的影響因素(2)芳烴的結(jié)構(gòu)有供電基取代的芳烴＞無供電基取代的芳烴引入烴基后更易發(fā)生烴化反應(yīng)，但要考慮立體位阻多鹵代苯、硝基苯以及單獨(dú)帶有酯基、羧基、腈基的吸電子基團(tuán)，不發(fā)生付-克反應(yīng)，可作為反應(yīng)溶劑，但連有供電子基后可發(fā)生F-C反應(yīng)芳環(huán)上的烴化反應(yīng)的影響因素(2)芳烴的結(jié)構(gòu)88芳環(huán)上的烴化反應(yīng)的影響因素(3)催化劑芳環(huán)上的烴化反應(yīng)的影響因素(3)催化劑89芳環(huán)上的烴化反應(yīng)的影響因素(4)溶劑當(dāng)芳香烴為液體時(shí)，反應(yīng)物可過量作為溶劑，如：苯也可以用非極性溶劑，如：CS2,CCl4,CHCl2CHCl2或中等極性的溶劑，如：CHCl2硝基苯，硝基甲烷也可以作為溶劑芳環(huán)上的烴化反應(yīng)的影響因素(4)溶劑90芳環(huán)上的烴化反應(yīng)的副反應(yīng)當(dāng)烴基的碳原子數(shù)＞3時(shí),發(fā)生異構(gòu)化反應(yīng),溫度升高,異構(gòu)化比例增加芳環(huán)上的烴化反應(yīng)的副反應(yīng)當(dāng)烴基的碳原子數(shù)＞3時(shí),發(fā)生異構(gòu)91芳環(huán)上的烴化反應(yīng)的副反應(yīng)間位產(chǎn)物生成:當(dāng)苯環(huán)上引入的烴基不止一個(gè)時(shí),除鄰、對(duì)位產(chǎn)物，還常有相當(dāng)比例間位產(chǎn)物。強(qiáng)烈的條件（即強(qiáng)催化劑），長(zhǎng)時(shí)間，高反應(yīng)溫度，生成不正常的間位產(chǎn)物。所以傅-克反應(yīng)時(shí)間不宜過長(zhǎng)，AlCl3用量不宜過大。芳環(huán)上的烴化反應(yīng)的副反應(yīng)間位產(chǎn)物生成:當(dāng)苯環(huán)上引入的烴基不92二、羰基化合物α-位C烴化1活潑亞甲基化合物的C-烴化二、羰基化合物α-位C烴化1活潑亞甲基化合物的C-烴化931活潑亞甲基化合物的C-烴化影響因素：（1）堿和溶劑的選擇根據(jù)活潑亞甲基的化合物的酸性，常用醇鈉、醇鉀。如醇鈉為催化劑，則選醇為溶劑，在醇中難于烴化的活性亞甲基化合物，可在苯、甲苯、二甲苯等溶劑中加入NaH或金屬鈉，生成烯醇鹽再烴化。1活潑亞甲基化合物的C-烴化影響因素：941活潑亞甲基化合物的C-烴化（2）引入烴基的順序當(dāng)R=R‘時(shí),分步進(jìn)行當(dāng)R≠R‘時(shí)，當(dāng)R、R‘為伯鹵代烷，先大再小當(dāng)R、R‘為仲鹵代烷，先伯后仲當(dāng)R、R‘為仲鹵代烷，收率低，一般選用活性高的亞甲基化合物1活潑亞甲基化合物的C-烴化（2）引入烴基的順序951活潑亞甲基化合物的C-烴化（3）副反應(yīng)

a脫鹵化氫的副反應(yīng)b脫烷氧羰基的副反應(yīng)(當(dāng)換成苯基時(shí)，反應(yīng)更易發(fā)生)c生成醚的副反應(yīng)

所以反應(yīng)不易使用過量的R’X1活潑亞甲基化合物的C-烴化（3）副反應(yīng)962醛酮以及羧酸衍生物α-C烴化醛的α-C烴化少見，易發(fā)生Aldol縮合反應(yīng)，可采用烯胺法酯的α-C烴化采用強(qiáng)堿，較弱的堿會(huì)發(fā)生Claisen縮合副反應(yīng)2醛酮以及羧酸衍生物α-C烴化醛的α-C烴化少見，易發(fā)生972醛酮以及羧酸衍生物α-C烴化2醛酮以及羧酸衍生物α-C烴化982醛酮以及羧酸衍生物α-C烴化

2醛酮以及羧酸衍生物α-C烴化99Chapter4?；磻?yīng)學(xué)習(xí)重點(diǎn)：取代反應(yīng)的鹵化劑的種類、特點(diǎn)及使用條件加成反應(yīng)的歷程及其立體化學(xué)及影響因素鹵置換反應(yīng)所用鹵化劑的種類、反應(yīng)歷程和影響因素、及使用條件Chapter4?；磻?yīng)學(xué)習(xí)重點(diǎn)：100藥物合成反應(yīng)(全)課件101Chapter5CondensationReaction第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)一、α-羥烷基化1Aldol縮合（羥醛縮合）Chapter5CondensationReacti1021Aldol縮合1Aldol縮合1031Aldol縮合1Aldol縮合104應(yīng)用：2-乙基己醇（異辛醇）的生產(chǎn)應(yīng)用：2-乙基己醇（異辛醇）的生產(chǎn)1052甲醛與含α-H醛酮的反應(yīng)2甲醛與含α-H醛酮的反應(yīng)1063卡尼查羅反應(yīng)3卡尼查羅反應(yīng)1074甲醛與含α-H醛酮的反應(yīng)4甲醛與含α-H醛酮的反應(yīng)1085芳醛的α-羥烷基化（安息香縮合）芳醛在含水乙醇中，以氰化鈉（鉀）為催化劑，加熱后發(fā)生雙分子縮合生成α-羥基酮5芳醛的α-羥烷基化（安息香縮合）芳醛在含水乙醇中，以氰化1096雷福馬斯基（Reformatsky）反應(yīng)醛或酮與a-鹵代酸酯和鋅在惰性溶劑中反應(yīng),經(jīng)水解后得到b-羥基酸酯。6雷福馬斯基（Reformatsky）反應(yīng)醛或酮與a-鹵代110雷福馬斯基（Reformatsky）反應(yīng)機(jī)理雷福馬斯基（Reformatsky）反應(yīng)機(jī)理111雷福馬斯基（Reformatsky）反應(yīng)應(yīng)用雷福馬斯基（Reformatsky）反應(yīng)應(yīng)用112二、α-鹵烷基化（Blanc反應(yīng)，氯甲基化反應(yīng)）二、α-鹵烷基化（Blanc反應(yīng)，氯甲基化反應(yīng)）113Blanc氯甲基化反應(yīng)可用于延長(zhǎng)碳鏈Blanc氯甲基化反應(yīng)可用于延長(zhǎng)碳鏈114三、α-氨烷基化反應(yīng)（Mannich反應(yīng)）含有a-活潑氫的醛、酮與甲醛及胺(伯胺、仲胺或氨)反應(yīng)，結(jié)果一個(gè)a-活潑氫被胺甲基取代，此反應(yīng)稱為胺甲基化反應(yīng)，所得產(chǎn)物稱為Mannich（曼尼奇）堿三、α-氨烷基化反應(yīng)（Mannich反應(yīng)）含有a-115Mannich反應(yīng)機(jī)理Mannich反應(yīng)機(jī)理116Mannich反應(yīng)應(yīng)用Mannich反應(yīng)應(yīng)用117Mannich反應(yīng)應(yīng)用Mannich反應(yīng)應(yīng)用118Mannich反應(yīng)應(yīng)用----抗瘧疾藥常洛林合成Mannich反應(yīng)應(yīng)用----抗瘧疾藥常洛林合成119第二節(jié)β-羥烷基、β-羰烷基化反應(yīng)

1、Michael（邁克爾）加成α，β-不飽和羰基化合物和活性亞甲基化合物在堿催化下進(jìn)行共軛加成，稱為Micheal加成電子給體：活潑亞甲基化合物、烯胺、氰乙酸酯類、酮酸酯、硝基烷類、砜類等碳負(fù)離子接受體：-不飽和醛、酮、酯，不飽和腈、不飽和硝基化合物以及易于消除的曼尼希堿催化劑：醇鈉（鉀）、氨基鈉、吡啶、三乙胺、季銨堿第二節(jié)β-羥烷基、β-羰烷基化反應(yīng)

1、Michael（120不對(duì)稱酮的Micheal加成不對(duì)稱酮的Micheal加成121Micheal反應(yīng)的應(yīng)用Micheal反應(yīng)的應(yīng)用122第三節(jié)亞甲基化反應(yīng)一.羰基烯化反應(yīng)：（Witting反應(yīng)）Wittig試劑與醛、酮的羰基發(fā)生親核加成反應(yīng)，形成烯烴Witting試劑第三節(jié)亞甲基化反應(yīng)一.羰基烯化反應(yīng)：（Wittin123Wittig試劑制備

RX：RBr溶劑：Et2O苯DMFDMSO堿：NaNH2RONan-BuLiWittig試劑制備RX：RBr溶劑：Et2124Witting反應(yīng)機(jī)理Witting反應(yīng)機(jī)理125Witting反應(yīng)的應(yīng)用Witting反應(yīng)的應(yīng)用126Witting反應(yīng)的應(yīng)用Witting反應(yīng)的應(yīng)用127二.羰基α-位的亞甲基化1活性亞甲基化合物的亞甲基化（Knoevenagel）含活潑亞甲基的化合物與醛或酮在弱堿性催化劑(氨、伯胺、仲胺、吡啶等有機(jī)堿)存在下縮合得到a,b-不飽和化合物。堿性催化劑是：氨、胺、吡啶、哌啶、二乙胺、氫氧化鈉等二.羰基α-位的亞甲基化1活性亞甲基化合物的亞甲基化（1282Knoevenagel反應(yīng)位阻影響：醛比酮好，位阻小的酮比位阻大的酮好2Knoevenagel反應(yīng)位阻影響：醛比酮好，位阻小的1292Knoevenagel反應(yīng)2Knoevenagel反應(yīng)1302Knoevenagel反應(yīng)2Knoevenagel反應(yīng)1312Knoevenagel反應(yīng)2Knoevenagel反應(yīng)1323Darzens反應(yīng)醛、酮在強(qiáng)堿作用下與α-鹵代羧酸酯縮合，生成α、β-環(huán)氧羧酸酯（縮水甘油酯）3Darzens反應(yīng)醛、酮在強(qiáng)堿作用下與α-鹵代羧酸酯縮1333Darzens反應(yīng)機(jī)理3Darzens反應(yīng)機(jī)理134第四節(jié)環(huán)加成反應(yīng)Diels-Alder反應(yīng)（雙烯合成）第四節(jié)環(huán)加成反應(yīng)Diels-Alder反應(yīng)（雙烯合成）135Chapter6OxidationReaction第一節(jié)烴類的氧化一、芐位的氧化1氧化成醛①鉻酐-醋酐（CrO3-Ac2O)氧化芐位甲基形成醛基Chapter6OxidationReaction1361.氧化成醛②二氯鉻酰（Etard埃塔試劑）

制備：HCl、H2SO4滴加到CrO3中，蒸餾除水1.氧化成醛②二氯鉻酰（Etard埃塔試劑）1371.氧化成醛1.氧化成醛1382．氧化成酸或酮①鉻酸2．氧化成酸或酮1392．氧化成酸或酮2．氧化成酸或酮1402．氧化成酸或酮②KMnO4為氧化劑2．氧化成酸或酮②KMnO4為氧化劑1412．氧化成酸或酮③硝酸為氧化劑（稀硝酸）2．氧化成酸或酮③硝酸為氧化劑（稀硝酸）1422．氧化成酸或酮④空氣氧化（O2)在堿或鈷鹽存在下，空氣氧化可使芐位甲基氧化成羧基2．氧化成酸或酮④空氣氧化（O2)143二、羰基α-位氧化1形成α-位羥基酮①Pb(OAc)4(LTA)②Hg(OAc)2二、羰基α-位氧化1形成α-位羥基酮1442.形成α-位羥基酸2.形成α-位羥基酸1453．形成1,2--二羰基化合物①SeO2為氧化劑3．形成1,2--二羰基化合物①SeO2為氧化劑1463．形成1,2--二羰基化合物3．形成1,2--二羰基化合物147三、烯丙位的氧化反應(yīng)1．SeO2/H2O/HOAc①當(dāng)有多個(gè)烯丙位時(shí)，優(yōu)先氧化取代基多的一側(cè)的烯丙位②在①原則下，CH2＞CH3＞CHR2③在①②相矛盾時(shí)，按①④環(huán)內(nèi)雙鍵，在②前提下優(yōu)先氧化環(huán)上的烯丙位三、烯丙位的氧化反應(yīng)1．SeO2/H2O/HOAc①當(dāng)有148三、烯丙位的氧化反應(yīng)三、烯丙位的氧化反應(yīng)149三、烯丙位的氧化反應(yīng)三、烯丙位的氧化反應(yīng)150三、烯丙位的氧化反應(yīng)2鉻酐—吡啶（分子內(nèi)鹽）(Collins試劑（CrO3.2PyCH2Cl2）)三、烯丙位的氧化反應(yīng)2鉻酐—吡啶（分子內(nèi)鹽）(Colli1513有機(jī)過酸酯（引入酰氧基后水解）3有機(jī)過酸酯（引入酰氧基后水解）152第二節(jié)醇的氧化一醇被氧化成醛、酮1、鉻酸為氧化劑第二節(jié)醇的氧化一醇被氧化成醛、酮153一、醇被氧化成醛、酮一、醇被氧化成醛、酮154一、醇被氧化成醛、酮

甾體環(huán)上位阻大的OH反而易被氧化。因?yàn)槊摎涫强厮俨襟E。一、醇被氧化成醛、酮甾體環(huán)上位阻大的OH反而易被氧化。因?yàn)?55一、醇被氧化成醛、酮Jones試劑:26.72gCrO3+23mlH2SO4一、醇被氧化成醛、酮Jones試劑:26.72gCrO156一、醇被氧化成醛、酮3．鉻酐—吡啶絡(luò)合物Collins試劑：CrO3:Py=1:2PCC:氯鉻酸吡啶鹽PDC:重鉻酸吡啶鹽烯丙位、芐位-OH（不改變雙鍵位置）適合于所有對(duì)酸敏感的官能團(tuán)的醇類氧化一、醇被氧化成醛、酮3．鉻酐—吡啶絡(luò)合物157一、醇被氧化成醛、酮一、醇被氧化成醛、酮158一、醇被氧化成醛、酮4．錳化合物的氧化①KMnO4一、醇被氧化成醛、酮4．錳化合物的氧化159一、醇被氧化成醛、酮一、醇被氧化成醛、酮160一、醇被氧化成醛、酮②活性MnO2:新鮮制備的MnO2，用于烯丙醇的氧化一、醇被氧化成醛、酮②活性MnO2:新鮮制備的MnO2，用于161一、醇被氧化成醛、酮5Ag2CO3為氧化劑烯丙位羥基較仲醇更易被氧化一、醇被氧化成醛、酮5Ag2CO3為氧化劑162一、醇被氧化成醛、酮6二甲亞砜—DCC二甲基亞砜可被DCC、Ac2O、三氟乙酸酐、草酰氯、三氧化硫等活化，在溫和條件下將醇氧化。

適合于甾族、生物堿及碳水化合物等的氧化一、醇被氧化成醛、酮6二甲亞砜—DCC163一、醇被氧化成醛、酮一、醇被氧化成醛、酮164一、醇被氧化成醛、酮7．DMSO-Ac2O(能氧化選擇性差、位阻大的醇)一、醇被氧化成醛、酮7．DMSO-Ac2O(能氧化選擇性差、165一、醇被氧化成醛、酮8Oppenauer氧化（奧芬腦爾）

(Oppenauer氧化和H2CrO4氧化均不適合伯醇的氧化)一、醇被氧化成醛、酮8Oppenauer氧化（奧芬腦爾）166一、醇被氧化成醛、酮反應(yīng)可逆，加大丙酮量（既作溶劑又作氧化劑）氧化特點(diǎn)一、醇被氧化成醛、酮反應(yīng)可逆，加大丙酮量（既作溶劑又作氧化劑167一、醇被氧化成醛、酮一、醇被氧化成醛、酮168二、醇被氧化成羧酸二、醇被氧化成羧酸169三1，2-二醇的氧化1Pb(OAc)4作氧化劑三1，2-二醇的氧化1Pb(OAc)4作氧化劑170三1，2-二醇的氧化三1，2-二醇的氧化171三1，2-二醇的氧化2過碘酸為氧化劑(HIO4·2H2O)(H5IO6)三1，2-二醇的氧化2過碘酸為氧化劑(HIO4·2H172第三節(jié)醛、酮的氧化一、醛的氧化1、KMnO4為氧化劑第三節(jié)醛、酮的氧化一、醛的氧化173一、醛的氧化2鉻酸為氧化劑一、醛的氧化2鉻酸為氧化劑174一、醛的氧化3Ag2O為氧化劑

4有機(jī)過酸：（氧化芳醛）一、醛的氧化3Ag2O為氧化劑4有機(jī)過酸：（氧化芳醛175一、醛的氧化一、醛的氧化176二、酮的氧化1．Baeyer-Villiger拜爾-維利格

氧化

二、酮的氧化1．Baeyer-Villiger拜爾-維利格177二、酮的氧化二、酮的氧化178第四節(jié)含烯鍵化合物的氧化一、烯鍵的環(huán)氧化

1、與羰基共軛雙鍵的環(huán)氧化（氧化劑：過氧三氟乙酸，堿性條件下用過氧化氫或者叔丁基過氧化氫）第四節(jié)含烯鍵化合物的氧化一、烯鍵的環(huán)氧化

1、179一、烯鍵的環(huán)氧化一、烯鍵的環(huán)氧化180一、烯鍵的環(huán)氧化2．不與羰基共軛的雙鍵的氧化（電核密度高）①H2O2,ROOH/（催化劑為:V、W、Mo、Cr的配合物）一、烯鍵的環(huán)氧化2．不與羰基共軛的雙鍵的氧化（電核密度高）181一、烯鍵的環(huán)氧化②有機(jī)過酸為氧化劑特點(diǎn)：①雙鍵電子云ρ越高，越易氧化一、烯鍵的環(huán)氧化②有機(jī)過酸為氧化劑182一、烯鍵的環(huán)氧化特點(diǎn)：②形成的環(huán)氧環(huán)在位阻小的一側(cè)一、烯鍵的環(huán)氧化特點(diǎn)：②形成的環(huán)氧環(huán)在位阻小的一側(cè)183一、烯鍵的環(huán)氧化③電子云密度低用CF3CO3H一、烯鍵的環(huán)氧化③電子云密度低用CF3CO31842不與羰基共軛雙鍵的環(huán)氧化特點(diǎn)：④環(huán)氧鍵的形成，不改變?cè)瓉黼p鍵的立體構(gòu)型2不與羰基共軛雙鍵的環(huán)氧化特點(diǎn)：④環(huán)氧鍵的形成，不改變?cè)瓉?85二、烯鍵被氧化成1，2-二醇的反應(yīng)1生成順式1，2-二醇(1)KMnO4為氧化劑（1～3%高錳酸鉀水溶液，有機(jī)相/水相，PH>12)二、烯鍵被氧化成1，2-二醇的反應(yīng)1生成順式1，2-二醇1861、生成順式1，2-二醇(2)OsO4為氧化劑:（四氧化鋨）1、生成順式1，2-二醇(2)OsO4為氧化劑:（四氧化鋨）1871、生成順式1，2-二醇1、生成順式1，2-二醇1881、生成順式1，2-二醇(3)Woodward法(I2+RCOOAg+H2O)1、生成順式1，2-二醇(3)Woodward法(I2+RC1891、生成順式1，2-二醇1、生成順式1，2-二醇1902、生成反式1，2-二醇①有機(jī)過氧酸2、生成反式1，2-二醇①有機(jī)過氧酸1912、生成反式1，2-二醇②prevost反應(yīng)I2+RCOOAg(無水)2、生成反式1，2-二醇②prevost反應(yīng)I2+RCO192三、烯鍵斷裂氧化1．KMnO4為氧化劑(PH<12一般7～12；9～12)三、烯鍵斷裂氧化1．KMnO4為氧化劑(PH<12一般193三、烯鍵斷裂氧化2．臭氧為氧化劑三、烯鍵斷裂氧化2．臭氧為氧化劑194三、烯鍵斷裂氧化三、烯鍵斷裂氧化195四、炔鍵斷裂氧化四、炔鍵斷裂氧化196第五節(jié)芳烴的氧化反應(yīng)一、芳烴的氧化開裂1．KMnO4為氧化劑（芳稠環(huán)，電子云密度高）

第五節(jié)芳烴的氧化反應(yīng)一、芳烴的氧化開裂197一、芳烴的氧化開裂2．催化氧化O2/V2O5產(chǎn)物為順丁烯二酸一、芳烴的氧化開裂2．催化氧化O2/V2O5產(chǎn)物為順丁烯二198Chapter7:ReductionsSection1：CatalytichydrogenationSection2：ReductionwithsolvedmetalsSection3：ReductionwithhydrazineanditsderivativesSection4：ReductionwithmetalcomplexSection5：ReductionwithsulfidesChapter7:ReductionsSecti199Classificationofreduction1.catalystreduction2.chemicalreduction3.electronicchemicalreactionClassificationofreduction1200CommonreducereagentsH2LiAH4;NaBH4;B2H6:Li,Na,AletcNH2NH2CommonreducereagentsH22017-1：Catalytichydrogenation7-1-1:catalysts;SOLVENT;TEMP.;Pd/C,Pt/C,RaneyNi7-1：Catalytichydrogenation7-12027-1：CatalytichydrogenationFunctionalgroupproductsEASY...

.

...DIFFICULTRCOClR-NO2RC≡CRR-CHORCH=CHRRCO-RArCH2ORR-CNAr-HR-COOR’RCONHR’RCOONaRCHO,RCH2OHR-NH2RCH=CHRR-CH2OHRCH-CHRRCH(OH)-RArCH3ROHR-CH2NH2R-HR-CH2OH,R’OHR-CH2OH,NH2R’Noreaction!7-1：CatalytichydrogenationFun2037-1：CatalytichydrogenationSelectivity7-1：CatalytichydrogenationSel204SelectivityofCatalytichydrogenationSelectivityofCatalytichydro205SelectivityofCatalytichydrogenationSelectivityofCatalytichydro206SelectivityofCatalytichydrogenationSelectivityofCatalytichydro2077-2：Reductionwithsolvedmetals7-2：Reductionwithsolvedmeta2087-2：Reductionwithsolvedmetals7-2：Reductionwithsolvedmeta2097-2：Reductionwithsolvedmetals7-2：Reductionwithsolvedmeta2107-2：Reductionwithsolvedmetals7-2：Reductionwithsolvedmeta2117-3：Reductionwithhydrazine7-3：Reductionwithhydrazine2127-4：Reductionwithmetalcomplex7-4：Reductionwithmetalcompl2137-4：Reductionwithmetalcomplex7-4：Reductionwithmetalcompl2147-4：Reductionwithmetalcomplex7-4：Reductionwithmetalcompl2157-4：Reductionwithmetalcomplex7-4：Reductionwithmetalcompl2167-5：Reductionwithsulfides7-5：Reductionwithsulfides2177-5：Reductionwithsulfides7-5：Reductionwithsulfides218ApplicationofsynthesisApplicationofsynthesis219藥物合成反應(yīng)(全)課件220Chapter8重排反應(yīng)第一節(jié)從C到C的重排一、Wangner-Meerwein重排醇或鹵代烴在酸催化下進(jìn)行親核取代或消除反應(yīng)時(shí)，烯烴進(jìn)行親電加成時(shí)發(fā)生的重排Chapter8重排反應(yīng)第一節(jié)從C到2211形成C+形式(a)鹵代烴Ag+AlCl3

(b)含-NH2,重氮化放氮

(c)-OH,加H+(-H2O)1形成C+形式(a)鹵代烴Ag+AlCl32222遷移基團(tuán)遷移順序2遷移基團(tuán)遷移順序223舉例苯的遷移速度為甲基的3000倍舉例苯的遷移速度為甲基的3000倍224舉例舉例225二、Pinacol鄰二醇合成酮的方法反應(yīng)機(jī)理二、Pinacol鄰二醇合成酮的方法反應(yīng)機(jī)理226舉例舉例227舉例舉例228Semipinacol重排Semipinacol重排229三、二苯基乙二酮—二苯乙醇酸型重排反應(yīng)機(jī)理三、二苯基乙二酮—二苯乙醇酸型重排反應(yīng)機(jī)理230舉例舉例231舉例舉例232四Favorski(法沃爾斯基）重排α-基團(tuán)遷移到鹵素位置四Favorski(法沃爾斯基）重排α-基團(tuán)遷移到鹵素位233反應(yīng)機(jī)理反應(yīng)機(jī)理234舉例舉例235舉例舉例236五Wolff（沃爾夫）重排重氮酮重排成乙烯酮五Wolff（沃爾夫）重排重氮酮重排成乙烯酮237舉例舉例238六、Curtius（庫爾悌斯）反應(yīng)?；B氮化物在惰性溶劑中加熱分解生成異氰酸酯

異氰酸酯水解則得到胺：六、Curtius（庫爾悌斯）反應(yīng)?；B氮化物在惰性239舉例舉例240七、Schmidt（施密特）反應(yīng)羧酸、醛或酮分別與等摩爾的疊氮酸(HN3)在強(qiáng)酸(硫酸、聚磷酸、三氯乙酸等)存在下發(fā)生分子內(nèi)重排分別得到胺、腈及酰胺：

其中以羧酸和疊氮酸作用直接得到胺的反應(yīng)最為重要。羧酸可以是直鏈脂肪族的一元或二元羧酸、脂環(huán)酸、芳香酸等；與Hofmann重排、Curtius反應(yīng)和相比，本反應(yīng)胺的收率較高。七、Schmidt（施密特）反應(yīng)羧酸、醛或酮分別241立體化學(xué)當(dāng)R為手性碳原子時(shí)，重排后手性碳原子的構(gòu)型不變：立體化學(xué)當(dāng)R為手性碳原子時(shí)，重排后手性碳原子的構(gòu)型不變：242八、Beckmann重排醛肟或酮肟在酸性催化劑作用下重排生成取代酰胺的反應(yīng)機(jī)理八、Beckmann重排醛肟或酮肟在酸性催化劑作用下重排243舉例舉例244舉例舉例245九、Hofmann重排酰胺在次鹵酸鹽（如Br2/NaOH)的作用下，重派后繼而水解生成少一個(gè)碳原子的伯胺。又叫霍夫曼降級(jí)。九、Hofmann重排酰胺在次鹵酸鹽（如Br2/N246舉例舉例247舉例當(dāng)酰胺基的α-碳上有羥基、氨基、鹵素、烯鍵時(shí)舉例當(dāng)酰胺基的α-碳上有羥基、氨基、鹵素、烯鍵時(shí)248當(dāng)酰胺基α-碳上有手性，重排后構(gòu)型不變當(dāng)酰胺基α-碳上有手性，重排后構(gòu)型不變249當(dāng)酰胺分子的適當(dāng)位置有羥基、氨基存在時(shí)，可以成環(huán)當(dāng)酰胺分子的適當(dāng)位置有羥基、氨基存在時(shí)，可以成環(huán)250二元酸的酰亞胺二元酸的酰亞胺251第三節(jié)叢雜原子到碳原子的重排一、Stevens重排

季銨鹽（α-位有吸電子基）在堿催化條件下，重排生成叔胺的反應(yīng)（連有活潑亞甲基的季銨鹽的重排）第三節(jié)叢雜原子到碳原子的重排一、Stevens重排252舉例舉例253舉例舉例254二、Witting重排

醚類化合物在烴基鋰或氨基鈉等強(qiáng)堿的作用下

醚分子中的一個(gè)烷基發(fā)生位移生成醇的反應(yīng)二、Witting重排醚類化合物在烴基鋰或氨基鈉等強(qiáng)堿的255舉例舉例256第四節(jié)δ鍵遷移重排σ鍵遷移反應(yīng)叫σ重排反應(yīng)。是指共軛體系：σ鍵從一端遷移到另一端第四節(jié)δ鍵遷移重排σ鍵遷移反應(yīng)叫σ重排反應(yīng)。是257一、Claisen重排烯丙基乙烯基醚生成羰基一、Claisen重排烯丙基乙烯基醚生成羰基258①烯丙醇+乙烯醚反應(yīng)①烯丙醇+乙烯醚反應(yīng)259②烯丙醇與原甲酸酯羧酮（醛）反應(yīng)②烯丙醇與原甲酸酯羧酮（醛）反應(yīng)260舉例舉例261③羧酸烯丙酯與烯醇硅醚③羧酸烯丙酯與烯醇硅醚262二、芳香族Claisen重排二、芳香族Claisen重排263三、Cope重排三、Cope重排264藥物合成反應(yīng)(全)課件265Chapter9ProtectionsoffunctionalgroupsSection1：ProtectionsofhydroxylgroupsSection2：ProtectionsofglycolSection3：ProtectionsofaminogroupsSection4：ProtectionsofcarbonylgroupsSection5：Protectionsofcarboxylgroups

Chapter9Protectionsoffunct2669-1：Protectionsofhydroxylgroups9-1：Protectionsofhydroxylgr2679-1：Protectionsofhydroxylgroups9-1：Protectionsofhydroxylgr2689-1：Protectionsofhydroxylgroups9-1：Protectionsofhydroxylgr2699-1：Protectionsofhydroxylgroups9-1：Protectionsofhydroxylgr2709-1：Protectionsofhydroxylgroups9-1：Protectionsofhydroxylgr2719-2：Protectionsofglycol9-2：Protectionsofglycol2729-2：Protectionsofglycol9-2：Protectionsofglycol2739-3：Protectionsofaminogroups9-3：Protectionsofaminogroup2749-3：Protectionsofaminogroups9-3：Protectionsofaminogroup2759-3：Protectionsofaminogroups9-3：Protectionsofaminogroup2769-3：Protectionsofaminogroups9-3：Protectionsofaminogroup2779-4：Protectionsofcarbonylgroups9-4：Protectionsofcarbonylgr2789-4：Protectionsofcarbonylgroups9-4：Protectionsofcarbonylgr2799-4：Protectionsofcarbonylgroups9-4：Protectionsofcarbonylgr2809-5：Protectionsofcarboxylgroups9-5：Protectionsofcarboxylgr2819-5：Protectionsofcarboxylgroups9-5：Protectionsofcarboxylgr2829-5：Protectionsofcarboxylgroups9-5：Protectionsofcarboxylgr283Chapter10Syntheticdesign10-1：Syntheticconcept

1967syntheticconceptRoutedesign-------syntheticartE.J.Corey’stheoryChapter10Syntheticdesign10284SynthetictreeSynthetictree28510-2：Rules&skillsofsyntheticanalysisStepsoftargetmoleculepreparationStructureanalysisRoutedesign------cutSynthetictreeEvolutionandselectionPreparationandmodification10-2：Rules&skillsofsynthet28610-2：Rules&skillsofsyntheticanalysisRulesandskillsReasonableprincipleEasyoperationPossiblestartingmaterials10-2：Rules&skillsofsynthet28710-3：DesignoftargetmoleculeReasonableimpossible10-3：Designoftargetmolecul28810-3：DesignoftargetmoleculeStartingmaterial10-3：Designoftargetmolecul28910-3：DesignoftargetmoleculeEasyoperation10-3：Designoftargetmolecul29010-3：Designoftargetmolecule10-3：Designoftargetmolecul29110-3：Designoftargetmolecule10-3：Designoftargetmolecul29210-3：Designoftargetmolecule10-3：Designoftargetmolecul29310-3：Designoftargetmolecule10-3：Designoftargetmolecul2949-3：Designoftargetmolecule9-3：Designoftargetmolecule29510-3：Designoftargetmolecule10-3：Designoftargetmolecul29610-3：Designoftargetmolecule10-3：Designoftargetmolecul29710-3：Designoftargetmolecule10-3：Designoftargetmolecul29810-3：Designoftargetmolecule10-3：Designoftargetmolecul29910-3：Designoftargetmolecule10-3：Designoftargetmolecul30010-3：Designoftargetmolecule10-3：Designoftargetmolecul30110-3：Designoftargetmolecule10-3：Designoftargetmolecul30210-3：Designoftargetmolecule10-3：Designoftargetmolecul303藥物合成反應(yīng)(全)課件304藥物合成反應(yīng)(全)課件30510-3：Designoftargetmolecule10-3：Designoftargetmolecul30610-3：Designoftargetmolecule10-3：Designoftargetmolecul30710-3：Designoftargetmolecule10-3：Designoftargetmolecul3089-3：Designoftargetmolecule9-3：Designoftargetmolecule30910-3：Designoftargetmolecule10-3：Designoftargetmolecul310藥物合成反應(yīng)(全)課件31110-3：Designoftargetmolecule10-3：Designoftargetmolecul312藥物合成反應(yīng)(全)課件31310-3：Designoftargetmolecule10-3：Designoftargetmolecul314藥物合成反應(yīng)(全)課件31510-3：Designoftargetmolecule10-3：Designoftargetmolecul316藥物合成反應(yīng)(全)課件31710-3：Designoftargetmolecule10-3：Designoftargetmolecul318藥物合成反應(yīng)(全)課件31910-3：Designoftargetmolecule10-3：Designoftargetmolecul320第十一章藥物合成反應(yīng)應(yīng)用實(shí)例

第十一章藥物合成反應(yīng)應(yīng)用實(shí)例321照影劑------碘海醇的合成照影劑------碘海醇的合成322抗癌藥物Topotecan的合成Topotecan抗癌藥物Topotecan的合成Topotecan323抗癌藥物Taxol的結(jié)構(gòu)抗癌藥物Taxol的結(jié)構(gòu)324抗癌藥物Taxol的合成抗癌藥物Taxol的合成325TheNicolaouRouteHavingcreatedthefusedA,BandCringsystem,Nicolaouthenwentontocompletethetotalsynthesisoftaxol.FormoredetailedinformationseeNature(1994)367,630;

J.Chem.Soc.Chem.Commun.(1994)295and

J.Am.Chem.Soc.(1994)116,1591.TheNicolaouRouteHavingcreat326TheDanishefskyRouteFurtherdetailsaboutDanishefsky'sroutetotaxolcanbefoundin

J.Am.Chem.Soc.(1996)118,2843.TheDanishefskyRouteFurtherd327此課件下載可自行編輯修改，供參考！感謝您的支持，我們努力做得更好！此課件下載可自行編輯修改，供參考！328藥物合成反應(yīng)

藥物合成反應(yīng)329藥物合成反應(yīng)教學(xué)內(nèi)容

緒論第1章

鹵化反應(yīng)第2章

烴化反應(yīng)第3章

縮合反應(yīng)第4章氧化反應(yīng)第5章

還原反應(yīng)第6章

重排反應(yīng)第7章官能團(tuán)保護(hù)反應(yīng)第8章

藥物合成反應(yīng)路線設(shè)計(jì)藥物合成反應(yīng)教學(xué)內(nèi)容

緒論330Chapter1概論什么是化學(xué)藥物？預(yù)防、治療、緩解、診斷疾病及調(diào)節(jié)肌體功能的化學(xué)物質(zhì)。分天然和合成兩大類。Naturalandsyntheticmedicine.ppt化學(xué)藥物的合成方法分類？全合成:由結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的原料經(jīng)過一系列單元反應(yīng)制備化學(xué)藥物的方法；在藥物發(fā)展上發(fā)揮了重要作用。半合成:對(duì)已經(jīng)具有一定基本結(jié)構(gòu)的產(chǎn)物經(jīng)過化學(xué)修飾或結(jié)構(gòu)改造得到療效更高、毒副作用更小的新藥。Chapter1概論什么是化學(xué)藥物？331水楊酰苯胺（Salicylanilide）的合成水楊酸類解熱鎮(zhèn)痛藥用于發(fā)熱、頭痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛及活動(dòng)性風(fēng)濕癥作用較阿司匹林強(qiáng)，副作用小化學(xué)名為鄰羥基苯甲酰苯胺化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：水楊酰苯胺（Salicylanilide）的合成水楊酸類解熱332合成路線如下：合成路線如下：333苯妥英鈉（PHenytoinSodium）的合成苯妥英鈉為抗癲癇藥，適于治療癲癇大發(fā)作,也可用于三叉神經(jīng)痛，及某些類型的心律不齊。苯妥英鈉化學(xué)名為5，5-二苯基乙內(nèi)酰脲,化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：苯妥英鈉（PHenytoinSodium）的合成苯妥英鈉為334合成路線如下合成路線如下335苯佐卡因（Benzocaine）的合成局部麻醉藥，用于手術(shù)后創(chuàng)傷止痛，潰瘍痛等?；瘜W(xué)名為對(duì)氨基苯甲酸乙酯，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

苯佐卡因（Benzocaine）的合成局部麻醉藥，用于手術(shù)后336合成路線如下合成路線如下337巴比妥（Barbital）的合成巴比妥為長(zhǎng)時(shí)間作用的催眠藥。主要用于神經(jīng)過度興奮、狂躁或憂慮引起的失眠。學(xué)名為5，5-二乙基巴比妥酸，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：巴比妥（Barbital）的合成巴比妥為長(zhǎng)時(shí)間作用的催眠藥。338合成路線如下合成路線如下339鹽酸普魯卡因（ProcaineHydrochloride)的合成鹽酸普魯卡因?yàn)榫植柯樽硭?，作用?qiáng)，毒性低臨床上主要用于浸潤(rùn)、脊椎及傳導(dǎo)麻醉化學(xué)名為對(duì)氨基苯甲酸2-二乙胺基乙酯鹽酸鹽化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：鹽酸普魯卡因（ProcaineHydrochloride)的340合成路線如下合成路線如下341二氫吡啶鈣離子拮抗劑的合成具有很強(qiáng)的擴(kuò)血管作用，適用于冠脈痙攣、高血壓、心肌梗死等癥。本品化學(xué)名為1,4-二氫-2,6-二甲基-4-2-硝基苯基)-吡啶-3,5-二羧酸二乙酯化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：二氫吡啶鈣離子拮抗劑的合成具有很強(qiáng)的擴(kuò)血管作用，適用于冠脈痙342合成路線如下合成路線如下343氯霉素（Chloramphenicol）的合成氯霉素的化學(xué)名為:1R,2R-(-)-1-對(duì)硝基苯基-2-二氯乙酰胺基-1,3-丙二醇分子中有兩個(gè)手性碳，有四個(gè)旋光異構(gòu)體?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)式為：

僅1R,2R（-）型有抗菌活性,臨床使用

氯霉素（Chloramphenicol）的合成氯霉素的化學(xué)名344合成路線如下合成路線如下345氟哌酸（Norfloxacin）的合成化學(xué)名為1-乙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：氟哌酸（Norfloxacin）的合成化學(xué)名為1-乙基-6-346合成路線1如下合成路線1如下347合成路線2如下合成路線2如下348Taxol

Holtontotalsynthesis

Nicolaoutotalsynthesis.DanishefskytotalsynthesisTaxolHoltontotalsynthesis349化學(xué)選擇性化學(xué)選擇性化學(xué)選擇性化學(xué)選擇性350藥物合成反應(yīng)(全)課件351區(qū)域選擇性區(qū)域選擇性352化學(xué)選擇性化學(xué)選擇性353藥物合成反應(yīng)(全)課件354我國(guó)抗癌藥物紫杉醇合成成功第四軍醫(yī)大學(xué)化學(xué)教研室張生勇教授課題組經(jīng)過9年攻關(guān)，在國(guó)內(nèi)首次利用手性催化技術(shù)合成出抗癌藥物紫杉醇。

紫杉醇和多烯紫杉醇是高效、低毒、廣譜的抗癌藥，廣泛用于治療乳腺癌、卵巢癌、子宮癌等婦科腫瘤，對(duì)于某些晚期腫瘤也有明顯療效。文章來源:健康報(bào)我國(guó)抗癌藥物紫杉醇合成成功第四軍醫(yī)大學(xué)化學(xué)教研室張生355藥物合成反應(yīng)的內(nèi)容

單元反應(yīng)綜合應(yīng)用學(xué)習(xí)藥物合成反應(yīng)的目的設(shè)計(jì)合成路線篩選合成工藝控制反應(yīng)條件實(shí)現(xiàn)最優(yōu)化的合成過程藥物合成反應(yīng)的內(nèi)容和學(xué)習(xí)目的藥物合成反應(yīng)的內(nèi)容藥物合成反應(yīng)的內(nèi)容和學(xué)習(xí)目的356藥物合成反應(yīng)的的特點(diǎn)理想的藥物合成反應(yīng)反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)便、收率高選擇性好（化學(xué)、區(qū)域、立體）Selective原料容易得、價(jià)格便宜無公害或不污染環(huán)境藥物合成反應(yīng)的的特點(diǎn)理想的藥物合成反應(yīng)357藥物合成反的發(fā)展趨勢(shì)合成過程實(shí)現(xiàn)綠色化微生物轉(zhuǎn)化得到應(yīng)用半合成技術(shù)得到發(fā)展手性合成得以實(shí)現(xiàn)化學(xué)合成與生物技術(shù)結(jié)合實(shí)現(xiàn)仿生合成藥物合成反的發(fā)展趨勢(shì)358Chapter2

鹵化反應(yīng)學(xué)習(xí)重點(diǎn)：取代反應(yīng)：鹵化劑的種類、特點(diǎn)及反應(yīng)條件加成反應(yīng)：歷程及其立體化學(xué)及影響因素Chapter2

鹵化反應(yīng)學(xué)習(xí)重點(diǎn)：359鹵化反應(yīng)定義：分子中形成C-X的反應(yīng)特點(diǎn)：引入鹵原子可改變有機(jī)分子的性質(zhì)，同時(shí)鹵原子能轉(zhuǎn)化成其它官能團(tuán)。？

鹵化反應(yīng)定義：分子中形成C-X的反應(yīng)3601制備藥物中間體皮質(zhì)激素----醋酸可的松1制備藥物中間體皮質(zhì)激素----醋酸可的松3612制備生理活性的含鹵素的有機(jī)藥物2制備生理活性的含鹵素的有機(jī)藥物362鹵化反應(yīng)的類型加成反應(yīng)

X2,HX,HOX

取代反應(yīng)

烷烴;-H取代;芳香環(huán)上取代置換反應(yīng)鹵化反應(yīng)的類型加成反應(yīng)363第一節(jié)加成反應(yīng)一、X2對(duì)烯烴的加成CH2=CH2+Br2→BrCH2CH2Br+Cl2→ClCH2CH2Cl+I2→ICH2CH2I(I2太貴，需用I2時(shí),用NaI發(fā)生置換反應(yīng))溶劑：CH2Cl2CHCl3CCl4CS2

第一節(jié)加成反應(yīng)一、X2對(duì)烯烴的加成364X2對(duì)烯烴的加成機(jī)理X2對(duì)烯烴的加成機(jī)理365二、鹵化氫對(duì)不飽和烴的加成反應(yīng)1HX對(duì)烯烴的加成二、鹵化氫對(duì)不飽和烴的加成反應(yīng)1HX對(duì)烯烴的加成366二、鹵化氫對(duì)不飽和烴的加成反應(yīng)2HX對(duì)炔烴得加成二、鹵化氫對(duì)不飽和烴的加成反應(yīng)2HX對(duì)炔烴得加成367第二節(jié)

烴類的鹵代反應(yīng)一、脂肪烴的鹵取代反應(yīng)第二節(jié)

烴類的鹵代反應(yīng)一、脂肪烴的鹵取代反應(yīng)368二、芳烴鹵代反應(yīng)（親電取代）二、芳烴鹵代反應(yīng)（親電取代）369三、醛酮α位的鹵代反應(yīng)三、醛酮α位的鹵代反應(yīng)370三、醛酮α位的鹵代反應(yīng)四溴環(huán)己二烯酮（α,β不飽和酮的α鹵代劑，不發(fā)生雙鍵加成反應(yīng)）三、醛酮α位的鹵代反應(yīng)四溴環(huán)己二烯酮（α,β不飽和酮的α鹵代371三、醛酮α位的鹵代反應(yīng)三、醛酮α位的鹵代反應(yīng)3721通過烯醇酯的鹵化反應(yīng)1通過烯醇酯的鹵化反應(yīng)3732通過烯醇硅醚的鹵化反應(yīng)2通過烯醇硅醚的鹵化反應(yīng)3743通過烯胺衍生物的鹵化反應(yīng)反應(yīng)機(jī)理3通過烯胺衍生物的鹵化反應(yīng)反應(yīng)機(jī)理375三羧酸α鹵代反應(yīng)三羧酸α鹵代反應(yīng)376第三節(jié)醇、醚的鹵素置換反應(yīng)1與HX反應(yīng)HI﹥HBr﹥HCl﹥HF叔﹥仲﹥伯2與氯化亞砜、氯化砜的反應(yīng)

一、醇的鹵素置換反應(yīng)第三節(jié)醇、醚的鹵素置換反應(yīng)1與HX反應(yīng)HI﹥377

4與NCS反應(yīng)3與鹵代磷反應(yīng)一、醇的鹵素置換反應(yīng)4與NCS反應(yīng)3與鹵代磷反應(yīng)一、醇的鹵素置換反應(yīng)378CH3CH2OCH2CH3直鏈醚很難發(fā)生此反應(yīng)二醚鹵置換CH3CH2OCH2CH3直鏈醚很難發(fā)生此反應(yīng)二醚鹵置換379二醚鹵置換二醚鹵置換380三羧酸的鹵置換反應(yīng)三羧酸的鹵置換反應(yīng)381三羧酸的鹵置換反應(yīng)R可為脂肪烴也可為芳香烴，脂肪烴更易反應(yīng)PCl5>PCl3>POCl3SOCl2

苯環(huán)上有供電子基>未取代>吸電子基PCl5活性大，適用于具有吸電子基，芳酸或芳香多元醇的反應(yīng)三羧酸的鹵置換反應(yīng)R可為脂肪烴也可為芳香烴，脂肪烴更易382三羧酸的鹵置換反應(yīng)草酰氯（有機(jī)酰氯）反應(yīng)溫和三羧酸的鹵置換反應(yīng)草酰氯（有機(jī)酰氯）反應(yīng)溫和383四羧酸脫羧鹵化（重金屬）四羧酸脫羧鹵化（重金屬）384五鹵素間的置換五鹵素間的置換385六磺酸酯置換將OH變?yōu)閄最有效方法六磺酸酯置換將OH變?yōu)閄最有效方法386Chapter3烴化反應(yīng)定義：有機(jī)物分子中C、N、O引入烴基的反應(yīng)1）按形成鍵的形式分類C-OH（醇或酚羥基）變?yōu)?OR醚C-N(NH3)變?yōu)椴?、仲、叔胺C-C2）按反應(yīng)歷程分類

SN1、SN2、親電取代Chapter3烴化反應(yīng)定義：有機(jī)物分子中C、N、O引387烴化反應(yīng)分類3）按烴化劑的種類分類鹵代烷：RX最常用硫酸酯、磺酸酯醇烯烴環(huán)氧烷：發(fā)生羥乙基化CH2N2：很好的重氮化試劑

烴化反應(yīng)分類3）按烴化劑的種類分類388烴化反應(yīng)應(yīng)用藥效為普魯卡因的10倍烴化反應(yīng)應(yīng)用藥效為普魯卡因的10倍389第一節(jié)氧原子上的烴化反應(yīng)一醇的O-烴化

1鹵代烷為烴化劑2磺酸酯3環(huán)氧乙烷類作烴化劑4烯烴作為烴化劑5醇作為烴化劑6其它烴化劑

二酚的O-烴化

1烴化劑2多元酚的選擇性烴化

第一節(jié)氧原子上的烴化反應(yīng)一醇的O-烴化390一醇的O-烴化1鹵代烷為烴化劑

BaseWilliamson醚合成方法

ROH+R’X——ROR’+HX一醇的O-烴化1鹵代烷為烴化劑Base3911鹵代烷為烴化劑反應(yīng)機(jī)理：SN11鹵代烷為烴化劑反應(yīng)機(jī)理