特發(fā)性門脈高壓癥idiopathicportalhypertensionIPH劉思良特發(fā)性門脈高壓癥1特發(fā)性門脈高壓癥臨床少見病因不明,是導(dǎo)致門脈高壓的第二大原因主要表現(xiàn)為門脈高壓、顯著脾腫大伴脾功能亢進(jìn)及貧血,肝功能基本正常病理改變主要表現(xiàn)為門靜脈纖維化,肝內(nèi)門靜脈終末支破壞,以及肝實質(zhì)萎縮,但無肝硬化改變血流動力學(xué)改變?yōu)楦蝺?nèi)竇前性門脈高壓,即肝門靜脈壓力顯著升高而肝靜脈楔壓基本正常,脾靜脈及門靜脈血流量增加.治療基本與肝硬化所致門脈高壓相同,預(yù)后主要取決于上消化道靜脈曲張的嚴(yán)重程度及其處理特發(fā)性門脈高壓癥臨床少見2特發(fā)性門脈高壓癥在歷史上稱謂眾多,如班替氏病、班替氏綜合征、良性肝內(nèi)門脈高壓、肝門靜脈硬化癥、非硬化性門靜脈纖維化由于臨床病理表現(xiàn)相似,很難明確區(qū)分故目前認(rèn)為是同一疾病,普遍接受的名稱是PH其病因及發(fā)病機(jī)制長期以來知之甚少.在發(fā)病率較高的印度和日本研究很多,我國報道很少特發(fā)性門脈高壓癥在歷史上稱謂眾多,如3流行病學(xué)■以印度與日本發(fā)病率較高,西方國家很低■整個印度次大陸都有報道,占因門脈高壓而就診患者的1/6-1/4,主要見于貧困人群,男女之比為2:1-4:1,發(fā)病年齡為30-35歲日本|PH發(fā)病率為0.75/10000,約占因門脈高壓而來就診患者的1/3,男女之比為1:3,男、女患者平均年齡分別為44.5±158歲和51.8+11.0歲在美國和英國|PH患者占因門脈高壓來就診患者的34%,性別差異不顯著■各地IPH患者在性別和年齡分布上的差異原因尚不清楚,可能與社會經(jīng)濟(jì)狀態(tài)、生活衛(wèi)生條件、壽命長短以及種族不同有關(guān)■我國近年也有報道流行病學(xué)4病因及發(fā)病機(jī)制接觸有毒物質(zhì)■最初懷疑接觸有毒物質(zhì)是引起IPH的重要原因.如砷的慢性攝入可引起不同程度的肝臟損害,常見的是肝內(nèi)門靜脈纖維化,發(fā)生率可高達(dá)91.3%.進(jìn)而出現(xiàn)竇前性門脈高壓癥,無肝硬化表現(xiàn).■銅中毒及長期接觸氯乙烯原料也可能導(dǎo)致IPH.6巰基嘌呤,硫唑嘌呤等免疫抑制劑在腎移植后的應(yīng)用可能是腎移植后|PH的原因但也有不少學(xué)者發(fā)現(xiàn)沒有毒物接觸史的|PH患者,故可能還有其他原因通過共同機(jī)制導(dǎo)致|PH病因及發(fā)病機(jī)制5病因及發(fā)病機(jī)制■腹腔內(nèi)感染引起的門靜脈炎癥腹腔內(nèi)感染引起的門靜脈炎癥可能是IPH的發(fā)病原因之一.研究人員將已死亡的大腸桿菌反復(fù)注射入兔與狗的門靜脈內(nèi),結(jié)果在短期內(nèi)出現(xiàn)門靜脈纖維化,門靜脈壓力升高腹腔內(nèi)感染所致無癥狀的慢性門靜脈內(nèi)毒素血癥可激活相關(guān)細(xì)胞因子,引起凝血功能異常,導(dǎo)致門脈內(nèi)彌漫性血管內(nèi)凝血(D|C),進(jìn)而導(dǎo)致門脈纖維化,引起|PH這些相關(guān)細(xì)胞因子可能包括結(jié)締組織生長因子(CTGF),體外可刺激成纖維細(xì)胞增長,促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)合成,可能是引起IPH患者門脈纖維化的重要因子之近年印度與日本隨著經(jīng)濟(jì)衛(wèi)生條件的改善,腹腔內(nèi)感染減少,IPH發(fā)病率明顯下降,間接提示感染可能是PH病因之病因及發(fā)病機(jī)制6病因及發(fā)病機(jī)制凝血因子V的突變凝血因子Ⅴ的突變可能與|PH發(fā)病有關(guān).Ishiieta發(fā)現(xiàn)了1例伴凝血因子V突變的IPH患者.現(xiàn)已知道這種突變可引起各處靜脈內(nèi)血栓形成,而門靜脈內(nèi)血栓形成足以引起門脈高壓,且難以發(fā)現(xiàn).因而,曾一度認(rèn)為肝內(nèi)門靜脈血栓與PH密切相關(guān).但日本學(xué)者對此提出異議,因為較大肝內(nèi)門靜脈分支內(nèi)血栓均出現(xiàn)在IPH晚期,因而血栓更象是IPH的結(jié)果Okudairaetal詳細(xì)羅列了不支持血栓致PH的依據(jù):(1)PH為隱襲發(fā)病,病前無任何肝內(nèi)血管血栓征兆;(2)脾大并非繼發(fā)于充血因為脾靜脈血流量在|PH患者中是增加的;(3)|PH患者中血液未見高凝狀態(tài):(4)對136例IPH患者行肝活檢,僅發(fā)現(xiàn)3例有血栓形成;5)對早期PH患者行經(jīng)肝門靜脈造影術(shù),未發(fā)現(xiàn)血栓;(6)一些PH尸檢病例并未發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)血栓.病因及發(fā)病機(jī)制7病因及發(fā)病機(jī)制免疫因素免疫因素在IPH發(fā)病機(jī)制上越來越受到重視.臨床上觀察到IPH與其他免疫性病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡行性全身硬化癥、系統(tǒng)性硬化橋本氏甲狀腺炎、混合性結(jié)締組織病、雷諾氏征、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎I型糖尿病以及硬皮病等同時存在本PH研究委員會通過全國性調(diào)查發(fā)現(xiàn)692%的女性|PH患者抗DNA抗體陽性,24.1%抗核抗體陽性,21.5%抗線粒體抗體陽性,17.2%抗甲狀腺球蛋白抗體陽性除了這些自身抗體外,在|PH患者中還發(fā)現(xiàn)多免疫異常.如自身混合淋巴細(xì)胞反應(yīng),以及異常的T-細(xì)胞基因Kathayatetal采用兔的脾提取物反復(fù)致敏兔,得到非硬化性門脈纖維化NCPF)的兔模型.這個動物模型表現(xiàn)為巨脾但肝實質(zhì)未見損害,與人NCPF非常類似,提示反復(fù)免疫刺激可能在NCPF中起重要作用Tokushigeetal發(fā)現(xiàn),PH患者可溶性TNF受體2明顯升高,外周血及脾內(nèi)淋巴細(xì)胞Th1與Th2比率比對照組顯著升高(主要是由于Th2cD4T細(xì)胞百分比下降),血管細(xì)胞黏附分子-1(VcAM-1)的血清水平也升高他們可能都參與PH的發(fā)病病因及發(fā)病機(jī)制8病理改變■IPH的病理改變?yōu)椴煌潭鹊拈T靜脈纖維化以及門靜脈硬化.然而,IPH的這些病理改變并無特異性,很可能是持續(xù)門脈血流灌流不足之后,肝細(xì)胞凋亡,肝實質(zhì)損害、萎縮、纖維化.因而,IPH的肝臟病理改變依據(jù)分期不同,差異很大病理改變9病理改變大體病理IPH患者肝實質(zhì)常發(fā)生萎縮,重量一般比正常肝臟小.依據(jù)IPH患者肝臟大體及切片外觀,提出如下分期系統(tǒng)第一期:整個肝臟無萎縮,切面見肝包膜下也無實質(zhì)萎縮;第二期∵肝臟無萎縮,肝包膜下實質(zhì)可見萎縮第三期∷肝臟萎縮,肝包膜下實質(zhì)也見萎縮第四期∷門靜脈內(nèi)出現(xiàn)阻塞性血栓.第一期似乎常越過第二期發(fā)展到第三期.而第四期出現(xiàn)相對較晩,預(yù)后也差這一分期系統(tǒng)有助于我們理解|PH患者肝臟的形態(tài)學(xué)改變肝臟切面上可見門靜脈主干及其肝內(nèi)主要分支有顯著的血管周圍纖維化改變,比肝硬化明顯得多.肝內(nèi)門靜脈分支擴(kuò)張,血管壁不同程度増厚和纖維化肝切面肉眼可見的肝靜脈分布不規(guī)則,在肝萎縮明顯處模糊不清.一些大的肝靜脈有硬化改變.有時可見大面積缺血性壞死,可能是終末期改病理改變10特發(fā)性門脈高壓癥課件11特發(fā)性門脈高壓癥課件12特發(fā)性門脈高壓癥課件13特發(fā)性門脈高壓癥課件14特發(fā)性門脈高壓癥課件15特發(fā)性門脈高壓癥課件16特發(fā)性門脈高壓癥課件17特發(fā)性門脈高壓癥課件18特發(fā)性門脈高壓癥idiopathicportalhypertensionIPH劉思良特發(fā)性門脈高壓癥19特發(fā)性門脈高壓癥臨床少見病因不明,是導(dǎo)致門脈高壓的第二大原因主要表現(xiàn)為門脈高壓、顯著脾腫大伴脾功能亢進(jìn)及貧血,肝功能基本正常病理改變主要表現(xiàn)為門靜脈纖維化,肝內(nèi)門靜脈終末支破壞,以及肝實質(zhì)萎縮,但無肝硬化改變血流動力學(xué)改變?yōu)楦蝺?nèi)竇前性門脈高壓,即肝門靜脈壓力顯著升高而肝靜脈楔壓基本正常,脾靜脈及門靜脈血流量增加.治療基本與肝硬化所致門脈高壓相同,預(yù)后主要取決于上消化道靜脈曲張的嚴(yán)重程度及其處理特發(fā)性門脈高壓癥臨床少見20特發(fā)性門脈高壓癥在歷史上稱謂眾多,如班替氏病、班替氏綜合征、良性肝內(nèi)門脈高壓、肝門靜脈硬化癥、非硬化性門靜脈纖維化由于臨床病理表現(xiàn)相似,很難明確區(qū)分故目前認(rèn)為是同一疾病,普遍接受的名稱是PH其病因及發(fā)病機(jī)制長期以來知之甚少.在發(fā)病率較高的印度和日本研究很多,我國報道很少特發(fā)性門脈高壓癥在歷史上稱謂眾多,如21流行病學(xué)■以印度與日本發(fā)病率較高,西方國家很低■整個印度次大陸都有報道,占因門脈高壓而就診患者的1/6-1/4,主要見于貧困人群,男女之比為2:1-4:1,發(fā)病年齡為30-35歲日本|PH發(fā)病率為0.75/10000,約占因門脈高壓而來就診患者的1/3,男女之比為1:3,男、女患者平均年齡分別為44.5±158歲和51.8+11.0歲在美國和英國|PH患者占因門脈高壓來就診患者的34%,性別差異不顯著■各地IPH患者在性別和年齡分布上的差異原因尚不清楚,可能與社會經(jīng)濟(jì)狀態(tài)、生活衛(wèi)生條件、壽命長短以及種族不同有關(guān)■我國近年也有報道流行病學(xué)22病因及發(fā)病機(jī)制接觸有毒物質(zhì)■最初懷疑接觸有毒物質(zhì)是引起IPH的重要原因.如砷的慢性攝入可引起不同程度的肝臟損害,常見的是肝內(nèi)門靜脈纖維化,發(fā)生率可高達(dá)91.3%.進(jìn)而出現(xiàn)竇前性門脈高壓癥,無肝硬化表現(xiàn).■銅中毒及長期接觸氯乙烯原料也可能導(dǎo)致IPH.6巰基嘌呤,硫唑嘌呤等免疫抑制劑在腎移植后的應(yīng)用可能是腎移植后|PH的原因但也有不少學(xué)者發(fā)現(xiàn)沒有毒物接觸史的|PH患者,故可能還有其他原因通過共同機(jī)制導(dǎo)致|PH病因及發(fā)病機(jī)制23病因及發(fā)病機(jī)制■腹腔內(nèi)感染引起的門靜脈炎癥腹腔內(nèi)感染引起的門靜脈炎癥可能是IPH的發(fā)病原因之一.研究人員將已死亡的大腸桿菌反復(fù)注射入兔與狗的門靜脈內(nèi),結(jié)果在短期內(nèi)出現(xiàn)門靜脈纖維化,門靜脈壓力升高腹腔內(nèi)感染所致無癥狀的慢性門靜脈內(nèi)毒素血癥可激活相關(guān)細(xì)胞因子,引起凝血功能異常,導(dǎo)致門脈內(nèi)彌漫性血管內(nèi)凝血(D|C),進(jìn)而導(dǎo)致門脈纖維化,引起|PH這些相關(guān)細(xì)胞因子可能包括結(jié)締組織生長因子(CTGF),體外可刺激成纖維細(xì)胞增長,促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)合成,可能是引起IPH患者門脈纖維化的重要因子之近年印度與日本隨著經(jīng)濟(jì)衛(wèi)生條件的改善,腹腔內(nèi)感染減少,IPH發(fā)病率明顯下降,間接提示感染可能是PH病因之病因及發(fā)病機(jī)制24病因及發(fā)病機(jī)制凝血因子V的突變凝血因子Ⅴ的突變可能與|PH發(fā)病有關(guān).Ishiieta發(fā)現(xiàn)了1例伴凝血因子V突變的IPH患者.現(xiàn)已知道這種突變可引起各處靜脈內(nèi)血栓形成,而門靜脈內(nèi)血栓形成足以引起門脈高壓,且難以發(fā)現(xiàn).因而,曾一度認(rèn)為肝內(nèi)門靜脈血栓與PH密切相關(guān).但日本學(xué)者對此提出異議,因為較大肝內(nèi)門靜脈分支內(nèi)血栓均出現(xiàn)在IPH晚期,因而血栓更象是IPH的結(jié)果Okudairaetal詳細(xì)羅列了不支持血栓致PH的依據(jù):(1)PH為隱襲發(fā)病,病前無任何肝內(nèi)血管血栓征兆;(2)脾大并非繼發(fā)于充血因為脾靜脈血流量在|PH患者中是增加的;(3)|PH患者中血液未見高凝狀態(tài):(4)對136例IPH患者行肝活檢,僅發(fā)現(xiàn)3例有血栓形成;5)對早期PH患者行經(jīng)肝門靜脈造影術(shù),未發(fā)現(xiàn)血栓;(6)一些PH尸檢病例并未發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)血栓.病因及發(fā)病機(jī)制25病因及發(fā)病機(jī)制免疫因素免疫因素在IPH發(fā)病機(jī)制上越來越受到重視.臨床上觀察到IPH與其他免疫性病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡行性全身硬化癥、系統(tǒng)性硬化橋本氏甲狀腺炎、混合性結(jié)締組織病、雷諾氏征、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎I型糖尿病以及硬皮病等同時存在本PH研究委員會通過全國性調(diào)查發(fā)現(xiàn)692%的女性|PH患者抗DNA抗體陽性,24.1%抗核抗體陽性,21.5%抗線粒體抗體陽性,17.2%抗甲狀腺球蛋白抗體陽性除了這些自身抗體外,在|PH患者中還發(fā)現(xiàn)多免疫異常.如自身混合淋巴細(xì)胞反應(yīng),以及異常的T-細(xì)胞基因Kathayatetal采用兔的脾提取物反復(fù)致敏兔,得到非硬化性門脈纖維化NCPF)的兔模型.這個動物模型表現(xiàn)為巨脾但肝實質(zhì)未見損害,與人NCPF非常類似,提示反復(fù)免疫刺激可能在NCPF中起重要作用Tokushigeetal發(fā)現(xiàn),PH患者可溶性TNF受體2明顯升高,外周血及脾內(nèi)淋巴細(xì)胞Th1與Th2比率比對照組顯著升高(主要是由于Th2cD4T細(xì)胞百分比下降),血管細(xì)胞黏附分子-1(VcAM-1)的血清水平也升高他們可能都參與PH的發(fā)病病因及發(fā)病機(jī)制26病理改變■IPH的病理改變?yōu)椴煌潭鹊拈T靜脈纖維化以及門靜脈硬化.然而,IPH的這些病理改變并無特異性,很可能是持續(xù)門脈血流灌流不足之后,肝細(xì)胞凋亡,肝實質(zhì)損害、萎縮、纖維化.因而,IPH的肝臟病理改變依據(jù)分期不同,差異很大病理改變27病理改變大體病理IPH患者肝實質(zhì)常發(fā)生萎縮,重量一般比正常肝臟小.依據(jù)IPH患者肝臟大體及切片外觀,提出如下分期系統(tǒng)第一期:整個肝臟無萎縮,切面見肝包膜下也無實質(zhì)萎縮;第二期∵肝臟無萎縮,肝包膜下實質(zhì)可見萎縮第三期∷肝臟萎縮,肝包膜下實質(zhì)也見萎縮第四期∷門靜脈內(nèi)出現(xiàn)阻塞性血栓.第一期似乎常越過第二期發(fā)展到第三期.而第四期出現(xiàn)相對較晩,預(yù)后也差這一分期