惡性黑色素瘤治療進(jìn)展蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院放療科

崔珍惡性黑色素瘤治療進(jìn)展蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院放療科1一、概述惡性黑色素瘤(malignantmelanoma,MM)是臨床上較為常見的皮膚粘膜和色素膜惡性腫瘤，也是近年來發(fā)病率增長最快的惡性腫瘤，年增長率3%～5%.好發(fā)部位：90%發(fā)生于皮膚，少數(shù)可發(fā)生于皮膚以外的部位，如直腸，肛門，食管和眼內(nèi)。惡性程度高、轉(zhuǎn)移發(fā)生早，復(fù)發(fā)率高，死亡率高。一、概述惡性黑色素瘤(malignantmelanoma,2一、概述

發(fā)生部位一、概述

發(fā)生部位3二、流行病學(xué)死亡率高，僅次于肺癌，占第二位白種人發(fā)病率高于其他膚色人種。我國發(fā)病率低，但是增長最快的惡性腫瘤。占皮膚惡性腫瘤發(fā)病率5%,但是占死亡率75%二、流行病學(xué)4流行病學(xué)腫瘤的分期、厚度為黑色素瘤患者的預(yù)后不良因素。皮膚黑色素瘤預(yù)后好于粘膜黑色素瘤。KIT基因和BRAF基因突變?yōu)槠つw黑色素瘤的獨(dú)立預(yù)后不良因素。KIT基因突變?yōu)檎衬ず谏亓龅莫?dú)立預(yù)后不良因素。流行病學(xué)腫瘤的分期、厚度為黑色素瘤患者的預(yù)后不良因素。5三、病因日光暴曬：日光中的紫外線（UA）灼傷皮膚誘導(dǎo)DNA突變。種族與遺傳：白人惡性黑色素瘤的發(fā)病率較黑人高。亞洲和非洲地區(qū)MM患者的原發(fā)病灶多位于足跟、手掌、指趾和甲下等接觸紫外線極少的地方，其病因尚不明確。50%以上的家族惡性黑色素瘤患者中檢測到了抑癌基因KIT基因、BRAF基因等突變。三、病因日光暴曬：日光中的紫外線（UA）灼傷皮膚誘導(dǎo)DN6三、病因60℅的惡性黑色素瘤由良性痣惡變產(chǎn)生。不恰當(dāng)?shù)奶幚碛锌赡苷T發(fā)色素痣惡變和迅速生長，如刀割、繩勒、鹽腌、激光和冷凍等。三、病因60℅的惡性黑色素瘤由良性痣惡變產(chǎn)生。7黑色素瘤的診斷包括病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)和臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)早期診斷。有條件時(shí)，可進(jìn)行瘤組織的分子標(biāo)志物檢測，如BRAF-V600E和C-kit突變等。病理報(bào)告應(yīng)當(dāng)包括腫瘤的厚度及大小以及有無潰瘍以指導(dǎo)分期和治療。黑色素瘤的診斷包括病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)和臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)8四臨床表現(xiàn)早期表現(xiàn)為痣或色素斑迅速增大，隆起，破潰不愈，邊緣不整或有切跡、鋸齒，顏色改變、局部形成水泡、瘙癢、刺痛等。進(jìn)展時(shí)可出現(xiàn)衛(wèi)星灶、局部淋巴結(jié)腫大，移行轉(zhuǎn)移。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移：僅發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的預(yù)后好于其它遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。四臨床表現(xiàn)早期表現(xiàn)為痣或色素斑迅速增大，隆起，破潰不愈，邊緣9Clinicaltypes-MM淺表擴(kuò)散型惡性雀斑樣肢端雀斑樣黑色素瘤結(jié)節(jié)型Clinicaltypes-MM淺表擴(kuò)散型惡性雀斑樣肢端10惡黑放療科課件11分期與分級(jí)

目前公認(rèn)的最重要的預(yù)后指標(biāo)為病變厚度(Breslow厚度)，根據(jù)現(xiàn)行AJCC分期標(biāo)準(zhǔn)，分期體系側(cè)重于病變厚度。皮膚黑色素瘤的分期按照AJCC第7版分期(TNM分期)，除了來源于眼的黑色素瘤(結(jié)膜眼瞼和脈絡(luò)膜)，粘膜黑色素瘤沒有統(tǒng)一的明確分期。分期與分級(jí)目前公認(rèn)的最重要的預(yù)后指標(biāo)為病變厚度(Br12外科治療90％～95％的早期黑色素瘤患者經(jīng)過手術(shù)治療可以治愈。對(duì)于原發(fā)灶為中等厚度的黑色素瘤患者，前哨淋巴結(jié)活檢作為標(biāo)準(zhǔn)的處理原則已被接受。對(duì)于薄的(<1mm)及厚的(>4mm)病變是否做前哨淋巴結(jié)活檢仍存在爭議。對(duì)于晚期黑色素瘤，如果手術(shù)能完整切除轉(zhuǎn)移灶必將延長生存，最長可達(dá)2年，這一結(jié)論已被多個(gè)臨床試驗(yàn)構(gòu)所證實(shí)。外科治療90％～95％的早期黑色素瘤患者經(jīng)過手術(shù)13前哨淋巴結(jié)活檢（SLNB）NCCN指南建議I期和II期患者應(yīng)做SLNB以明確病理分期。約5-30%的患者行SLNB后被發(fā)現(xiàn)SLB轉(zhuǎn)移，重新診斷為III期。但這些患者的預(yù)后好于臨床發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者。逐漸將前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)作為是否進(jìn)行淋巴結(jié)清掃的依據(jù)。前哨淋巴結(jié)陽性，則需行區(qū)域淋巴結(jié)清掃。前哨淋巴結(jié)活檢（SLNB）NCCN指南建議I期和II期患者應(yīng)14外科治療根據(jù)病理報(bào)告中腫瘤的最大厚度決定擴(kuò)大切除范圍，保證切緣陰性。原位癌，切緣0.5cm。病灶最大厚度≤1.0mm時(shí)，切緣1cm。厚度在1.01-2.0mm時(shí)，切緣應(yīng)當(dāng)為1-2cm。厚度在＞2.0mm時(shí)，切緣應(yīng)大于2cm。當(dāng)厚度＞4.0mm時(shí)，許多學(xué)者認(rèn)為切緣應(yīng)至少3cm，但就這一點(diǎn)尚未達(dá)成共識(shí)。外科治療根據(jù)病理報(bào)告中腫瘤的最大厚度決定擴(kuò)大切除范圍，保證切15左足底惡性黑色素瘤左足底惡性黑色素瘤16左足底惡性黑色素瘤

左足底惡性黑色素瘤

17放療適應(yīng)癥原發(fā)灶由于特殊部位無法手術(shù)切凈;

淋巴結(jié)囊外侵犯;淋巴結(jié)直徑3cm;淋巴結(jié)受累＞3個(gè);頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移2個(gè)，直徑2cm淋巴結(jié)清掃后局部再次復(fù)發(fā);放療適應(yīng)癥182011年NCCN新增1)建議鼻咽、食管粘膜原發(fā)黑色素瘤輔助放療(2)腦轉(zhuǎn)移的放療，首選立體定向放療，如轉(zhuǎn)移灶＞5個(gè)，直徑≥

3cm，可考慮全腦放療;(3)腦轉(zhuǎn)移灶切除后可行全腦放療2011年NCCN新增19放療的探索過程最初認(rèn)為MM對(duì)放療是抗拒的、無效的。隨著放射生物學(xué)進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)MM受照射后亞致死性損傷的修復(fù)能力強(qiáng)，遂調(diào)整分隔模式為大分割放療，且是有效的。近期，美國RTOG通過對(duì)137例MM病人進(jìn)行隨機(jī)分組，32GY/4F/3W與50GY/20F/4W,結(jié)果顯示：兩組分割療效相似，大分割放療益處并未發(fā)現(xiàn)，非大分隔模式的副作用略降低。放療的探索過程最初認(rèn)為MM對(duì)放療是抗拒的、無效的。20化療化療是晚期MM的重要手段之一。達(dá)卡巴嗪（DTIC）是最有效的，單藥有效率達(dá)10-20﹪，但緩解期不足6個(gè)月。替莫唑胺和福莫斯汀，能透過血腦屏障，對(duì)腦轉(zhuǎn)移有治療和預(yù)防作用，在歐洲和北美很多國家推薦用于MM的一線治療。聯(lián)合化療治療轉(zhuǎn)移性MM的有效率可達(dá)40-50﹪.CDBT方案（DDP,DTIC,BCNU,TAM)化療化療是晚期MM的重要手段之一。21聯(lián)合化療目前替莫唑胺常用于聯(lián)合化療。替莫唑胺聯(lián)合a一干擾素對(duì)比替莫唑胺單藥的前瞻實(shí)驗(yàn)顯示，聯(lián)合組總的客觀反應(yīng)率(ORR)顯著高于單藥組，但中位生存時(shí)間無顯著差異聯(lián)合化療目前替莫唑胺常用于聯(lián)合化療。22生物治療NCCN指南把大劑量IL-2治療列為晚期黑色素瘤的一線治療選擇。通常認(rèn)為可達(dá)到5％的長期緩解，15％左右的有效率。高?；颊撸?5％左右存在復(fù)發(fā)、死亡的風(fēng)險(xiǎn)。推薦做輔助治療輔助治療：高劑量干擾素（IFNa-2b）?；熉?lián)合IL-2和/或IFNmeta分析：20個(gè)臨床研究2500例患者11個(gè)為化療+IFN的對(duì)照研究8個(gè)為化療+IL-2+IFN的對(duì)照研究結(jié)果：CR，PR和ORR明顯高于單純化療組，有效率為20-48%但均未延長OS。生物治療NCCN指南把大劑量IL-2治療列為晚期黑色素瘤的一23靶向治療未來的主要方向黑色素瘤細(xì)胞存在B-raf，N-ras和C-Kit等基因變異，針對(duì)其表達(dá)產(chǎn)物的各類單抗、反義核酸和多靶點(diǎn)激酶抑制劑已經(jīng)開始應(yīng)用于臨床治療。靶向治療未來的主要方向24靶向治療美國FDA于2011年3月25日批準(zhǔn)ipilimumab（易普利姆瑪，商標(biāo)名稱為Yervoy）用于治療晚期黑色素瘤。適應(yīng)癥：不可切除或轉(zhuǎn)移性成人惡性黑色素瘤。2011年8月17日，美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)羅氏公司生產(chǎn)的藥物Zelboraf（vemurafenib，威羅菲尼），用于治療BRAFV600突變陽性的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，這是唯一一個(gè)能改善BRAFV600突變陽性的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者生存率的藥物

靶向治療美國FDA于2011年3月25日批準(zhǔn)ipilimum25

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謝謝！26惡性黑色素瘤治療進(jìn)展蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院放療科

崔珍惡性黑色素瘤治療進(jìn)展蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院放療科27一、概述惡性黑色素瘤(malignantmelanoma,MM)是臨床上較為常見的皮膚粘膜和色素膜惡性腫瘤，也是近年來發(fā)病率增長最快的惡性腫瘤，年增長率3%～5%.好發(fā)部位：90%發(fā)生于皮膚，少數(shù)可發(fā)生于皮膚以外的部位，如直腸，肛門，食管和眼內(nèi)。惡性程度高、轉(zhuǎn)移發(fā)生早，復(fù)發(fā)率高，死亡率高。一、概述惡性黑色素瘤(malignantmelanoma,28一、概述

發(fā)生部位一、概述

發(fā)生部位29二、流行病學(xué)死亡率高，僅次于肺癌，占第二位白種人發(fā)病率高于其他膚色人種。我國發(fā)病率低，但是增長最快的惡性腫瘤。占皮膚惡性腫瘤發(fā)病率5%,但是占死亡率75%二、流行病學(xué)30流行病學(xué)腫瘤的分期、厚度為黑色素瘤患者的預(yù)后不良因素。皮膚黑色素瘤預(yù)后好于粘膜黑色素瘤。KIT基因和BRAF基因突變?yōu)槠つw黑色素瘤的獨(dú)立預(yù)后不良因素。KIT基因突變?yōu)檎衬ず谏亓龅莫?dú)立預(yù)后不良因素。流行病學(xué)腫瘤的分期、厚度為黑色素瘤患者的預(yù)后不良因素。31三、病因日光暴曬：日光中的紫外線（UA）灼傷皮膚誘導(dǎo)DNA突變。種族與遺傳：白人惡性黑色素瘤的發(fā)病率較黑人高。亞洲和非洲地區(qū)MM患者的原發(fā)病灶多位于足跟、手掌、指趾和甲下等接觸紫外線極少的地方，其病因尚不明確。50%以上的家族惡性黑色素瘤患者中檢測到了抑癌基因KIT基因、BRAF基因等突變。三、病因日光暴曬：日光中的紫外線（UA）灼傷皮膚誘導(dǎo)DN32三、病因60℅的惡性黑色素瘤由良性痣惡變產(chǎn)生。不恰當(dāng)?shù)奶幚碛锌赡苷T發(fā)色素痣惡變和迅速生長，如刀割、繩勒、鹽腌、激光和冷凍等。三、病因60℅的惡性黑色素瘤由良性痣惡變產(chǎn)生。33黑色素瘤的診斷包括病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)和臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)早期診斷。有條件時(shí)，可進(jìn)行瘤組織的分子標(biāo)志物檢測，如BRAF-V600E和C-kit突變等。病理報(bào)告應(yīng)當(dāng)包括腫瘤的厚度及大小以及有無潰瘍以指導(dǎo)分期和治療。黑色素瘤的診斷包括病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)和臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)34四臨床表現(xiàn)早期表現(xiàn)為痣或色素斑迅速增大，隆起，破潰不愈，邊緣不整或有切跡、鋸齒，顏色改變、局部形成水泡、瘙癢、刺痛等。進(jìn)展時(shí)可出現(xiàn)衛(wèi)星灶、局部淋巴結(jié)腫大，移行轉(zhuǎn)移。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移：僅發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的預(yù)后好于其它遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。四臨床表現(xiàn)早期表現(xiàn)為痣或色素斑迅速增大，隆起，破潰不愈，邊緣35Clinicaltypes-MM淺表擴(kuò)散型惡性雀斑樣肢端雀斑樣黑色素瘤結(jié)節(jié)型Clinicaltypes-MM淺表擴(kuò)散型惡性雀斑樣肢端36惡黑放療科課件37分期與分級(jí)

目前公認(rèn)的最重要的預(yù)后指標(biāo)為病變厚度(Breslow厚度)，根據(jù)現(xiàn)行AJCC分期標(biāo)準(zhǔn)，分期體系側(cè)重于病變厚度。皮膚黑色素瘤的分期按照AJCC第7版分期(TNM分期)，除了來源于眼的黑色素瘤(結(jié)膜眼瞼和脈絡(luò)膜)，粘膜黑色素瘤沒有統(tǒng)一的明確分期。分期與分級(jí)目前公認(rèn)的最重要的預(yù)后指標(biāo)為病變厚度(Br38外科治療90％～95％的早期黑色素瘤患者經(jīng)過手術(shù)治療可以治愈。對(duì)于原發(fā)灶為中等厚度的黑色素瘤患者，前哨淋巴結(jié)活檢作為標(biāo)準(zhǔn)的處理原則已被接受。對(duì)于薄的(<1mm)及厚的(>4mm)病變是否做前哨淋巴結(jié)活檢仍存在爭議。對(duì)于晚期黑色素瘤，如果手術(shù)能完整切除轉(zhuǎn)移灶必將延長生存，最長可達(dá)2年，這一結(jié)論已被多個(gè)臨床試驗(yàn)構(gòu)所證實(shí)。外科治療90％～95％的早期黑色素瘤患者經(jīng)過手術(shù)39前哨淋巴結(jié)活檢（SLNB）NCCN指南建議I期和II期患者應(yīng)做SLNB以明確病理分期。約5-30%的患者行SLNB后被發(fā)現(xiàn)SLB轉(zhuǎn)移，重新診斷為III期。但這些患者的預(yù)后好于臨床發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者。逐漸將前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)作為是否進(jìn)行淋巴結(jié)清掃的依據(jù)。前哨淋巴結(jié)陽性，則需行區(qū)域淋巴結(jié)清掃。前哨淋巴結(jié)活檢（SLNB）NCCN指南建議I期和II期患者應(yīng)40外科治療根據(jù)病理報(bào)告中腫瘤的最大厚度決定擴(kuò)大切除范圍，保證切緣陰性。原位癌，切緣0.5cm。病灶最大厚度≤1.0mm時(shí)，切緣1cm。厚度在1.01-2.0mm時(shí)，切緣應(yīng)當(dāng)為1-2cm。厚度在＞2.0mm時(shí)，切緣應(yīng)大于2cm。當(dāng)厚度＞4.0mm時(shí)，許多學(xué)者認(rèn)為切緣應(yīng)至少3cm，但就這一點(diǎn)尚未達(dá)成共識(shí)。外科治療根據(jù)病理報(bào)告中腫瘤的最大厚度決定擴(kuò)大切除范圍，保證切41左足底惡性黑色素瘤左足底惡性黑色素瘤42左足底惡性黑色素瘤

左足底惡性黑色素瘤

43放療適應(yīng)癥原發(fā)灶由于特殊部位無法手術(shù)切凈;

淋巴結(jié)囊外侵犯;淋巴結(jié)直徑3cm;淋巴結(jié)受累＞3個(gè);頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移2個(gè)，直徑2cm淋巴結(jié)清掃后局部再次復(fù)發(fā);放療適應(yīng)癥442011年NCCN新增1)建議鼻咽、食管粘膜原發(fā)黑色素瘤輔助放療(2)腦轉(zhuǎn)移的放療，首選立體定向放療，如轉(zhuǎn)移灶＞5個(gè)，直徑≥

3cm，可考慮全腦放療;(3)腦轉(zhuǎn)移灶切除后可行全腦放療2011年NCCN新增45放療的探索過程最初認(rèn)為MM對(duì)放療是抗拒的、無效的。隨著放射生物學(xué)進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)MM受照射后亞致死性損傷的修復(fù)能力強(qiáng)，遂調(diào)整分隔模式為大分割放療，且是有效的。近期，美國RTOG通過對(duì)137例MM病人進(jìn)行隨機(jī)分組，32GY/4F/3W與50GY/20F/4W,結(jié)果顯示：兩組分割療效相似，大分割放療益處并未發(fā)現(xiàn)，非大分隔模式的副作用略降低。放療的探索過程最初認(rèn)為MM對(duì)放療是抗拒的、無效的。46化療化療是晚期MM的重要手段之一。達(dá)卡巴嗪（DTIC）是最有效的，單藥有效率達(dá)10-20﹪，但緩解期不足6個(gè)月。替莫唑胺和福莫斯汀，能透過血腦屏障，對(duì)腦轉(zhuǎn)移有治療和預(yù)防作用，在歐洲和北美很多國家推薦用于MM的一線治療。聯(lián)合化療治療轉(zhuǎn)移性MM的有效率可達(dá)40-50﹪.CDBT方案（DDP,DTIC,BCNU,TAM)化療化療是晚期MM的重要手段之一。47聯(lián)合化療目前替莫唑胺常用于聯(lián)合化療。替莫唑胺聯(lián)合a一干擾素對(duì)比替莫唑胺單藥的前瞻實(shí)驗(yàn)顯示，聯(lián)合組總的客觀反應(yīng)率(ORR)顯著高于單藥組，但中位生存時(shí)間無顯著差異聯(lián)合化療目