多發(fā)性骨髓瘤診治更新多發(fā)性骨髓瘤診治更新ISS分期遺傳學分型DS分期沙利度胺萬珂雷利度胺自體移植ISS分期遺傳學分型DS分期沙利度胺萬珂雷利度胺自體移植焦點問題MM的治療目標?如何更好地達到治療目標?治療終點?合理治療(移植和非移植)?萬珂的應用的問題(療效,腎功能不全MM?神經毒性?)焦點問題MM的治療目標?治療目的?CML:curableM3:curable………MM?治療目的?CML:curable

多發(fā)性骨髓瘤至今仍然是不能治愈的血液系統(tǒng)惡性腫瘤

JAmSocNephrol1:1322–1330,2006無治療:中位數生存期6個月一般化療:中位數生存期延長至3年大劑量化療:造血干細胞移植中位數生存期延長至5年二次移植:自體+自體;自體+異體中位數生存期延長至6年以上新藥和新方案:中位數生存期不同程度的延長部分病例可以獲得長期生存MM治療目的:延長生存期,將MM轉變?yōu)槁圆AmSocNephrol1:1322–1330,焦點問題MM的治療目標?如何更好地達到治療目標?治療終點?合理治療(移植和非移植)?萬珂的應用的問題(療效,腎功能不全MM?神經毒性?)焦點問題MM的治療目標?我們如何做得更好?MM是異質性群體分型治療我們如何做得更好?MM是異質性群體MMisnotasingledisease!MMisnotasingledisease!DS√ISS√BMRCBataille√預后判斷:MM的分期

JClinOncol2005,23:3412-3420Blood,Vol80,No3,

1992:pp733-737DS√預后判斷:MM的ISS分期ISS分期JClinOncol2005,23:3412-3420ISS分期JClinOncol2005,23:3412-3Blood,Vol80,No3(August1).1992:pp733-737Bataille,適合中國MM患者的Bataille分期Blood,Vol80,No3(August1).更反映疾病本質的分期遺傳學分期更反映疾病本質的分期MM的遺傳學分期48%11%14%21%39%MM的遺傳學分期48%11%14%21%39%焦點問題MM的治療目標?如何更好地達到治療目標?治療終點?合理治療(移植和非移植)?萬珂的應用的問題(療效,腎功能不全MM?神經毒性?)焦點問題MM的治療目標?治療終點?是治療固定的療程,還是endpoint?治療終點?治療終點

※

CR或VGCR(標準見NCCN)

※

SmolderingorStageIActiveMyeloma:穩(wěn)定期不需治療,動態(tài)觀察

※

停止治療指征:(不能進行ASCT)達到最大療效的平臺期后最多再治療二個療程,再治無益

※ASCT受者在4-6個月內進行ASCT

※

維持治療Steroids(category2B)或Interferon(category2B),或反應?？赡苎娱L平臺期(有爭議)

治療終點※CR或VGCR(標準見NCCN)完全緩解（CR）的重要性TotalTherapyI&II:獲得CR患者OS更好 -BarlogieNEJMandBlood2006ECOG9486:VBMCPvs.VBMCP+IFN獲得CR患者OS更好

-KyleCancer2006完全緩解（CR）的重要性TotalTherapyI&IFM90（法國骨髓瘤工作組90試驗）：根據緩解質量分組的生存情況VGPR患者（n=51）：血清M蛋白下降>90％PR患者（n=81）：血清M蛋白下降>50％<PR患者（n=46）：血清M蛋白下降<50％月％IFM90（法國骨髓瘤工作組90試驗）：根據緩解質量分組

668例病人接受TotalTherapy2方案治療，以國際統(tǒng)一療效標準(InternationalUniformResponseCriteria2006）判定療效：取得CR者在4年OS（生存時間）預測中具有更高的存活率；

PR與<PR之間的結果無顯著差異CR對總生存時間的影響取得CR的患者，在4年OS預測中具有更高的存活率668例病人接受TotalTherapy2方案治療焦點問題MM的治療目標?如何更好地達到治療目標?治療終點?合理治療(移植和非移植)?萬珂的應用的問題(療效,腎功能不全MM?神經毒性?)焦點問題MM的治療目標?合理治療方案?合理治療方案?MyelomaTherapyandtheAges

MMTx1960’s-1990’sCombinationsofAlkylatingagents,EmpiricTherapy,Nomajoradvances

MMTx1990-2000TheEvolvingRoleofHDtherapy(1vs2)Moreisbetter

MMTx2000-CurrentSignalingPathwaysareID’sandTargetedNewAgents

MMTxintheFutureTargetedtherapyinCombinationsMyelomaTherapyandtheAges M初診MM標危MM高危MM誘導方案不適合ASCT MP或MPT或臨床研究 或腫瘤減少快-DEX或 Thai/Dex適合ASCT4個療程xDEX,Thai/Dex或臨床研究有效或穩(wěn)定，進入平臺期 維持治療或 臨床研究有效或穩(wěn)定，干細胞采集，2次移植進展，更換方案或繼續(xù)干細胞采集或臨床研究鞏固治療早期移植大劑量化療+ASCTCR或VGPR維持治療或臨床研究TandemASCT常規(guī)化療繼續(xù)誘導方案化療，降低劑量MP或臨床研究到出現(xiàn)復發(fā)再進行ASCT挽救治療(新治療方案創(chuàng)新化療方案)MayoClinicCollegeofMedicine多發(fā)性骨髓瘤治療策略初診MM標危MM高危MM誘導方案不適合ASCT適合ASCMPMPT(category1)VADDexamethasoneThalidomide/dexamethasone

MPV(category1)治療方案選擇適合非移植MM患者的誘導方案MP治療方案選擇適合非移植MM患者的誘導方案VISTA:VELCADEasInitialStandardTherapyinmultiplemyeloma:AssessmentwithmelphalanandprednisoneVMPCycles1-4Bortezomib1.3mg/m2IV:days1,4,8,11,22,25,29,32Melphalan9mg/m2andprednisone60mg/m2days1-4Cycles5-9Bortezomib1.3mg/m2IV:days1,8,22,29Melphalan9mg/m2andprednisone60mg/m2days1-4MPCycles1-9Melphalan9mg/m2andprednisone60mg/m2days1-4RANDOMIZE9x6-weekcycles(54weeks)inbotharmsRandomized,international,phaseIIItrialofVMPvsMPinpreviouslyuntreatedMMpatientswhowerenotcandidatesforHDT-ASCTPatients:Symptomaticmultiplemyeloma/endorgandamagewithmeasurabledisease≥65yrsor<65yrsandnottransplant-eligible;KPS≥60%PrimaryEndpoint:TTPSecondaryEndpoints:CRrate,ORR,TTR,DOR,PFS,TNT,OS,QoL(PRO)VISTA:VELCADEasInitialStanResponsetoTreatment

highCRwithVMP1.Bladéetal.BrJHaematol1998;102:1115-23.*measuredinserumorurinebycentralizedlaboratoryResponsetoTreatment

highCRVMP

CRRatesirrespectiveofadverseriskCytogeneticRiskAgeCrCLVMP

CRRatesirrespectiveoTimetoprogression

~52%reducedriskofprogressiononVMPVMP:24.0months(83events)MP:16.6months(146events)HR=0.483,p<0.000001VMPMPNumberofpatientsatriskMP:338 2962412061528653225VMP:344 295272245185111653117Timetoprogression

~52%reducOverallsurvival

~40%reducedriskofdeathonVMPOS@2-years82.6%inVMPvs69.5%inMP<75yearsOS@2-years84%inVMPvs74%inMP≥75yearsOS@2-years79%inVMPvs60%inMPTreatmentrelateddeathsoneacharm:VMP1%;MP2%Medianfollow-up16.3monthsVMP:notreached(45deaths)MP:notreached(76deaths)HR=0.607,p=0.0078VMPMPNumberofpatientsatriskMP:338 32030128022015711669297VMP:34431530029023516811572364Overallsurvival

~40%reduce治療方案選擇適合移植MM患者的誘導方案選擇原則一般為4個療程根據經濟,一般情況,安全性綜合考慮※盡可能減低腫瘤負荷※暫時控制疾病,降低或逆轉器官損傷程度※避免治療相關死亡※保證造血干細胞收集※爭取一次移植解決問題治療方案選擇適合移植MM患者的誘導方案選擇原則VAD地塞米松反應停+地塞米松DVD(脂質體阿霉素+長春新堿+地塞米松)

Bortezomib/dexamethasone(category2B)Bortezomib/doxorubicin/dexamethasone(category2B)誘導方案VAD誘導方案加強移植前處理對MM移植效果有顯著影響加強移植前處理對MM移植效果有顯著影響VADvsVel-Dex:StudyDesignA1VADx4VADx4Vel-Dexx4Vel-Dexx4DCEPx2DCEPx2Melphalan200mg/m2

+ASCTMelphalan200mg/m2

+ASCTMelphalan200mg/m2

+ASCTMelphalan200mg/m2

+ASCTInductionConsolidationTransplant1A2B1B2Primaryanalysis:post-inductionresponseinVAD(A1+A2)vsVel-Dex(B1+B2)Randomization

stratifiedbyβ2-microglobulinlevel(>3mg/Lvs≤3mg/L)andpresenceofchromosome13abnormalities(byFISHanalysis)SecondASCTorRICalloif<VGPRVADvsVel-Dex:StudyDesignA1CRCR+nCR>

VGPR>PRMR+SDPDDeathNEVAD(A1+A2)N=2422.9%8.3%18.6%62.8%23.6%3.3%2.9%7.4%Vel-Dex(B1+B2)N=2409.6%21.3%46.7%80.0%10%4.2%0.8%3.8%Pvalue0.0023<0.0001<0.0001<0.0001ResponsetoInduction

Intention-to-Treat(ITT)AnalysisResponsebyInvestigatorAssessmentCRVADVel-DexPvalueResponsetPost-ASCTResponse

ITTAnalysisCR+nCR>

VGPR>PRMR/SD/PDNEVAD(A1+A2)N=24223.6%41.7%72.7%2.9%24%Vel-Dex(B1+B2)N=24035.0%61.7%80.4%2.5%17%Pvalue0.0056<0.00010.0463多出20%病人無需進行二次移植Post-ASCTResponse

ITTAnalysiGrade3-4Nonhematological

AdverseEventsGrade3-4Nonhematological

AdResponse(CR+nCR)toPrimaryTherapyAccordingtoGeneticAbnormalities273243470102030405060%13t(4;14)P=0.06P=0.14347480102030405060%13post(4;14)posP<0.001P=0.002negposnegposVTDVTD

vs

TDVTDVTDTDResponse(CR+nCR)toPrimaryT穩(wěn)定六個月以上復發(fā)-原誘導方案Bortezomib(category1)Bortezomib/dexamethasoneLenalidomide/dexamethasoneLenalidomideCyclophosphamide-VADHigh-dosecyclophosphamideThalidomideThalidomide/dexamethasoneDexamethasone,thalidomide,cisplatin,doxorubicin,cyclophosphamide,andetoposide(DT-PACE)治療方案選擇復發(fā),難治MM患者的治療BMT或挽救性治療方案穩(wěn)定六個月以上復發(fā)-原誘導方案治療方案選擇復發(fā),難治MMPrimaryResistantDiseaseDoesBenefitfromHDTAlexanianetal,BMT,2004PrimaryResistantDiseaseDoesFrequencyofFISHabnormalitiesinIFMexperienceAvet-Loiseau,Blood2007FrequencyofFISHabnormalitiePFSandOSfort(4:14)isquitepoorJaksicetal,JCO2005PFSandOSfort(4:14)isquit萬珂有效克服多種高危因素對

多發(fā)性骨髓瘤預后的不良影響萬珂有效克服多種高危因素對

多發(fā)性骨髓瘤預后的不良影響多發(fā)性骨髓瘤的高危因素按照mSMART的多發(fā)性骨髓瘤危險度分層，MM患者分為高危和標危，其中高?；颊哒?5%MayoStratificationofMyelomaandRisk-AdaptedTherapy，MayoClinProc.March2007;82(3):323-341多發(fā)性骨髓瘤的高危因素按照mSMART的多發(fā)性骨髓瘤危險度分萬珂?治療的緩解率與多種細胞遺傳學異常無關ChangH,etal.Bortezomibtherapyresponseisindependentofcytogeneticabnormalitiesinrelapsed/refractorymultiplemyeloma.LeukRes,2007,31:779萬珂?治療的緩解率與多種細胞遺傳學異常無關ChangH,萬珂治療的生存期與多種細胞遺傳學異常無關ChangH,etal.Bortezomibtherapyresponseisindependentofcytogeneticabnormalitiesinrelapsed/refractorymultiplemyeloma.LeukRes,2007,31:779萬珂治療的生存期與多種細胞遺傳學異常無關ChangH,e細胞遺傳學分析非常困難PCL患者單采細胞標本免疫熒光圖像MM患者細胞標本免疫熒光圖像細胞遺傳學分析非常困難PCL患者單采細胞標本免疫熒光圖像MMFICTION圖像陰性FICTION圖像11q13(CCND1)14q32.3(IgHVH)PCL患者細胞標本FICTION圖像11q13(CCND1)14q32.3(IgHVH)t(11；14)FICTION圖像陰性FICTION圖像PCL患者細胞標本自制探針克隆菌株試劑盒探針13q14.3DeletionProbe，CytocellP53DeletionProbe，Cytocell對應遺傳學分型自制探針克隆菌株試劑盒探針13q14.3Deletion治療方法NCRM蛋白減少中位生存5年生存

%>50%(%)月%標準化療MP335402618VMCP/VBAP115533630VBMCP220723026VAD175553630DEX1124336自身骨髓移植馬法蘭/TBI10022816052馬法蘭19553795440二次BMT12340856260

HSCT在MM治療中的意義(優(yōu)于標準化療)治療方法NCRM蛋白

適應征:MM年齡65歲以下,無嚴重并發(fā)癥

時機:初診MM在完成4個誘導化療后早期進行,4～6個月內收集移植干細胞

療效:一次自體+一次非清髓HSCT

>二次自體>一次自體

NEnglJMed356;11,2007HSCT在MM治療中的意義適應征:MM年齡65歲以下,無嚴重并發(fā)癥造血干細胞移植vs

新藥方案:新的希望?

包含新藥(bortezomib,HDACi)的化療方案在OR、CR、EFS諸方面顯示了生存期優(yōu)勢,與HSCT的療效對照研究尚在臨床研究中造血干細胞移植vs新藥方案:新的希望?包含新焦點問題MM的治療目標?如何更好地達到治療目標?治療終點?合理治療(移植和非移植)?萬珂的應用的問題(療效,腎功能不全MM?神經毒性?)焦點問題MM的治療目標?萬珂療程問題?萬珂療程問題?在APEX試驗中，萬珂TM單藥治療復發(fā)MM患者，隨著療程的延長，獲得最大M蛋白降低的患者比例不斷增加；APEX研究明確顯示：22%的CR在第8個療程時或之后獲得APEX研究萬珂TM治療有效有者獲得最大血清M蛋白降低的時間療程延長，獲得最大療效的患者比例不斷增加

在APEX試驗中，萬珂TM單藥治療復發(fā)MM患者，隨著療程的延萬珂TM長療程持續(xù)治療可獲更高CR

2006年SundarJagannath發(fā)表的一項Ⅱ期研究顯示：

VD（萬珂TM+地塞米松）方案療程越長，緩解率越高，并且緩解質量越好緩解質量與療程的關系萬珂TM長療程持續(xù)治療可獲更高CR

2006年Sund伴腎功能損害MM治療問題?伴腎功能損害MM治療問題?腎損害是多發(fā)性骨髓瘤常見并發(fā)癥郝希山等，簡明腫瘤學

2001;764.20%腎損害是多發(fā)性骨髓瘤常見并發(fā)癥20%多種原因導致MM患者腎功能受損多種原因導致MM患者腎功能受損腎功不全的MM選擇治療時有諸多限制腎功不全的MM選擇治療時有諸多限制FDA批準萬珂應用于腎功能不全（包括透析）的MM患者，萬珂中國說明書：

腎功能損害不會影響本品的藥代動力學。因此，腎功能不全的患者無需調整本品的劑量。由于透析會降低本品的濃度，故應該在透析結束后再給予本品。FDA批準萬珂應用于腎功能不全（包括透析）的MM患者，萬珂萬珂?有效治療

腎功不全的MM患者萬珂?有效治療

腎功不全的MM患者萬珂?有效治療腎功不全MM患者(II期臨床）SUMMIT和CREST試驗亞組（256例患者）分析顯示：萬珂?單藥治療腎功不全患者的緩解率與總體患者相當Jagannathetal.Cancer2005;103:1195–200萬珂?有效治療腎功不全MM患者(II期臨床）SUMMIT和C萬珂?有效治療腎功不全MM患者(III期臨床）APEX試驗亞組（330例患者）分析顯示：萬珂?單藥應用于腎功不全及腎功正常MM患者，各項療效指標相當SanMigueletal.IMW2007(abstractPO-1114)萬珂?有效治療腎功不全MM患者(III期臨床）APEX試驗萬珂?治療腎功不全MM患者的

安全性研究萬珂?治療腎功不全MM患者的

安全性研究萬珂?藥代動力學研究結果萬珂?應用于51名成人癌癥患者的藥代動力學研究表明：萬珂?清除率與腎功能無關MulkerinD,etal.ASCO2006（Abstract2032）萬珂?藥代動力學研究結果萬珂?應用于51名成人癌癥患者的藥代II期臨床中，萬珂?在不同腎功能患者中

3級以上不良事件發(fā)生率相似Jagannathetal.Cancer2005;103:1195–200II期臨床中，萬珂?在不同腎功能患者中

3級以上不良事件發(fā)生萬珂?對于腎衰透析患者的療效和安全性美國5個腫瘤中心回顧分析了24例萬珂?治療重度腎衰正在接受或計劃接受透析的MM患者

Chanan-Khan,etal.ASH2005(Abstract2550)萬珂?對于腎衰透析患者的療效和安全性美國5個腫瘤中心回顧分析萬珂治療急性腎衰MM患者，部分患者腎功改善Ludwigetal.Haematologica2007.Inpress萬珂治療急性腎衰MM患者，部分患者腎功改善總結導致腎功損害的因素：多發(fā)性骨髓瘤疾病引起，治療相關性因素如溶瘤綜合癥、脫水等。劑量和時機：腎功能不全的MM患者無需調整萬珂?劑量透析患者在透析后用藥。總結導致腎功損害的因素：多發(fā)性骨髓瘤疾病引起，治療相關性因素硼替佐米治療相關周圍神經病變特點及處理硼替佐米治療相關周圍神經病變特點及處理II期臨床試驗1.3mg/m2

劑量組按級別分類的不良反應（N=228）按照總發(fā)生率從多到少排序如下：*所有報告的不良事件,與藥物有關或無關。?NCICTC,2.0版。

MillenniumPharmaceuticals,Inc.,2004.SUMMIT和CREST試驗安全性資料匯總*II期臨床試驗1.3mg/m2劑量組按級別分類的不良反應周圍神經病變特點及處理周圍神經病變特點及處理PN臨床特點主要表現(xiàn)為感覺神經障礙如麻木、感覺異常、麻刺燒灼感及疼痛，多呈長筒襪或手套狀分布于手指、腳趾運動神經障礙聽力損傷75PN臨床特點75影響因素硼替佐米治療相關PN發(fā)生率受多種因素影響硼替佐米累積量呈正相關沙利度胺、長春新堿、紫杉烷類、鉑類治療無明顯相關，但也有認為沙利度胺治療者會增加PN發(fā)生率PN基礎疾病呈正相關糖尿病患者更易出現(xiàn)PN76影響因素硼替佐米治療相關PN發(fā)生率受多種因素影響76SanMiguelJ,etal.ASH2005,abstract#366PN與累積劑量有關PN發(fā)生率在第5～6個周期時達到平臺5cycles8cycles01020304050605個周期8個周期AllGrade3/4累積劑量(mg/m2)病人比率(%)1020304005060708090100SanMiguelJ,etal.ASH2005,PN的處理：劑量調整方案正確的評估和藥物劑量調整，有效控制PN，有利于患者繼續(xù)治療

MillenniumPharmaceuticals,Inc.,2004.PN的處理：劑量調整方案正確的評估和藥物劑量調整，有效控制小結MM的治療目標?如何更好地達到治療目標?治療終點?合理治療(移植和非移植)?如何判定萬珂的療效?腎功能不全MM的治療?周圍神經病變特點及處理?小結MM的治療目標?多謝指正!多謝指正!

t(11;14)：導致細胞周期蛋白D過量產生多發(fā)性骨髓瘤經常出現(xiàn)的細胞遺傳學異常

t(11;14)：導致細胞周期蛋白D過量產生多發(fā)性骨髓瘤經SubsequentTherapyAccordingtoCytogeneticInformation

RiskGroup

CytogeneticMedianOverallSurvivalPoort(4;14)24.7monthst(14;16)-17p13Intermediate-13q1442.3monthsGoodAllothers50.5monthsSubsequentTherapyAccordingt多發(fā)性骨髓瘤診治更新多發(fā)性骨髓瘤診治更新ISS分期遺傳學分型DS分期沙利度胺萬珂雷利度胺自體移植ISS分期遺傳學分型DS分期沙利度胺萬珂雷利度胺自體移植焦點問題MM的治療目標?如何更好地達到治療目標?治療終點?合理治療(移植和非移植)?萬珂的應用的問題(療效,腎功能不全MM?神經毒性?)焦點問題MM的治療目標?治療目的?CML:curableM3:curable………MM?治療目的?CML:curable

多發(fā)性骨髓瘤至今仍然是不能治愈的血液系統(tǒng)惡性腫瘤

JAmSocNephrol1:1322–1330,2006無治療:中位數生存期6個月一般化療:中位數生存期延長至3年大劑量化療:造血干細胞移植中位數生存期延長至5年二次移植:自體+自體;自體+異體中位數生存期延長至6年以上新藥和新方案:中位數生存期不同程度的延長部分病例可以獲得長期生存MM治療目的:延長生存期,將MM轉變?yōu)槁圆AmSocNephrol1:1322–1330,焦點問題MM的治療目標?如何更好地達到治療目標?治療終點?合理治療(移植和非移植)?萬珂的應用的問題(療效,腎功能不全MM?神經毒性?)焦點問題MM的治療目標?我們如何做得更好?MM是異質性群體分型治療我們如何做得更好?MM是異質性群體MMisnotasingledisease!MMisnotasingledisease!DS√ISS√BMRCBataille√預后判斷:MM的分期

JClinOncol2005,23:3412-3420Blood,Vol80,No3,

1992:pp733-737DS√預后判斷:MM的ISS分期ISS分期JClinOncol2005,23:3412-3420ISS分期JClinOncol2005,23:3412-3Blood,Vol80,No3(August1).1992:pp733-737Bataille,適合中國MM患者的Bataille分期Blood,Vol80,No3(August1).更反映疾病本質的分期遺傳學分期更反映疾病本質的分期MM的遺傳學分期48%11%14%21%39%MM的遺傳學分期48%11%14%21%39%焦點問題MM的治療目標?如何更好地達到治療目標?治療終點?合理治療(移植和非移植)?萬珂的應用的問題(療效,腎功能不全MM?神經毒性?)焦點問題MM的治療目標?治療終點?是治療固定的療程,還是endpoint?治療終點?治療終點

※

CR或VGCR(標準見NCCN)

※

SmolderingorStageIActiveMyeloma:穩(wěn)定期不需治療,動態(tài)觀察

※

停止治療指征:(不能進行ASCT)達到最大療效的平臺期后最多再治療二個療程,再治無益

※ASCT受者在4-6個月內進行ASCT

※

維持治療Steroids(category2B)或Interferon(category2B),或反應停可能延長平臺期(有爭議)

治療終點※CR或VGCR(標準見NCCN)完全緩解（CR）的重要性TotalTherapyI&II:獲得CR患者OS更好 -BarlogieNEJMandBlood2006ECOG9486:VBMCPvs.VBMCP+IFN獲得CR患者OS更好

-KyleCancer2006完全緩解（CR）的重要性TotalTherapyI&IFM90（法國骨髓瘤工作組90試驗）：根據緩解質量分組的生存情況VGPR患者（n=51）：血清M蛋白下降>90％PR患者（n=81）：血清M蛋白下降>50％<PR患者（n=46）：血清M蛋白下降<50％月％IFM90（法國骨髓瘤工作組90試驗）：根據緩解質量分組

668例病人接受TotalTherapy2方案治療，以國際統(tǒng)一療效標準(InternationalUniformResponseCriteria2006）判定療效：取得CR者在4年OS（生存時間）預測中具有更高的存活率；

PR與<PR之間的結果無顯著差異CR對總生存時間的影響取得CR的患者，在4年OS預測中具有更高的存活率668例病人接受TotalTherapy2方案治療焦點問題MM的治療目標?如何更好地達到治療目標?治療終點?合理治療(移植和非移植)?萬珂的應用的問題(療效,腎功能不全MM?神經毒性?)焦點問題MM的治療目標?合理治療方案?合理治療方案?MyelomaTherapyandtheAges

MMTx1960’s-1990’sCombinationsofAlkylatingagents,EmpiricTherapy,Nomajoradvances

MMTx1990-2000TheEvolvingRoleofHDtherapy(1vs2)Moreisbetter

MMTx2000-CurrentSignalingPathwaysareID’sandTargetedNewAgents

MMTxintheFutureTargetedtherapyinCombinationsMyelomaTherapyandtheAges M初診MM標危MM高危MM誘導方案不適合ASCT MP或MPT或臨床研究 或腫瘤減少快-DEX或 Thai/Dex適合ASCT4個療程xDEX,Thai/Dex或臨床研究有效或穩(wěn)定，進入平臺期 維持治療或 臨床研究有效或穩(wěn)定，干細胞采集，2次移植進展，更換方案或繼續(xù)干細胞采集或臨床研究鞏固治療早期移植大劑量化療+ASCTCR或VGPR維持治療或臨床研究TandemASCT常規(guī)化療繼續(xù)誘導方案化療，降低劑量MP或臨床研究到出現(xiàn)復發(fā)再進行ASCT挽救治療(新治療方案創(chuàng)新化療方案)MayoClinicCollegeofMedicine多發(fā)性骨髓瘤治療策略初診MM標危MM高危MM誘導方案不適合ASCT適合ASCMPMPT(category1)VADDexamethasoneThalidomide/dexamethasone

MPV(category1)治療方案選擇適合非移植MM患者的誘導方案MP治療方案選擇適合非移植MM患者的誘導方案VISTA:VELCADEasInitialStandardTherapyinmultiplemyeloma:AssessmentwithmelphalanandprednisoneVMPCycles1-4Bortezomib1.3mg/m2IV:days1,4,8,11,22,25,29,32Melphalan9mg/m2andprednisone60mg/m2days1-4Cycles5-9Bortezomib1.3mg/m2IV:days1,8,22,29Melphalan9mg/m2andprednisone60mg/m2days1-4MPCycles1-9Melphalan9mg/m2andprednisone60mg/m2days1-4RANDOMIZE9x6-weekcycles(54weeks)inbotharmsRandomized,international,phaseIIItrialofVMPvsMPinpreviouslyuntreatedMMpatientswhowerenotcandidatesforHDT-ASCTPatients:Symptomaticmultiplemyeloma/endorgandamagewithmeasurabledisease≥65yrsor<65yrsandnottransplant-eligible;KPS≥60%PrimaryEndpoint:TTPSecondaryEndpoints:CRrate,ORR,TTR,DOR,PFS,TNT,OS,QoL(PRO)VISTA:VELCADEasInitialStanResponsetoTreatment

highCRwithVMP1.Bladéetal.BrJHaematol1998;102:1115-23.*measuredinserumorurinebycentralizedlaboratoryResponsetoTreatment

highCRVMP

CRRatesirrespectiveofadverseriskCytogeneticRiskAgeCrCLVMP

CRRatesirrespectiveoTimetoprogression

~52%reducedriskofprogressiononVMPVMP:24.0months(83events)MP:16.6months(146events)HR=0.483,p<0.000001VMPMPNumberofpatientsatriskMP:338 2962412061528653225VMP:344 295272245185111653117Timetoprogression

~52%reducOverallsurvival

~40%reducedriskofdeathonVMPOS@2-years82.6%inVMPvs69.5%inMP<75yearsOS@2-years84%inVMPvs74%inMP≥75yearsOS@2-years79%inVMPvs60%inMPTreatmentrelateddeathsoneacharm:VMP1%;MP2%Medianfollow-up16.3monthsVMP:notreached(45deaths)MP:notreached(76deaths)HR=0.607,p=0.0078VMPMPNumberofpatientsatriskMP:338 32030128022015711669297VMP:34431530029023516811572364Overallsurvival

~40%reduce治療方案選擇適合移植MM患者的誘導方案選擇原則一般為4個療程根據經濟,一般情況,安全性綜合考慮※盡可能減低腫瘤負荷※暫時控制疾病,降低或逆轉器官損傷程度※避免治療相關死亡※保證造血干細胞收集※爭取一次移植解決問題治療方案選擇適合移植MM患者的誘導方案選擇原則VAD地塞米松反應停+地塞米松DVD(脂質體阿霉素+長春新堿+地塞米松)

Bortezomib/dexamethasone(category2B)Bortezomib/doxorubicin/dexamethasone(category2B)誘導方案VAD誘導方案加強移植前處理對MM移植效果有顯著影響加強移植前處理對MM移植效果有顯著影響VADvsVel-Dex:StudyDesignA1VADx4VADx4Vel-Dexx4Vel-Dexx4DCEPx2DCEPx2Melphalan200mg/m2

+ASCTMelphalan200mg/m2

+ASCTMelphalan200mg/m2

+ASCTMelphalan200mg/m2

+ASCTInductionConsolidationTransplant1A2B1B2Primaryanalysis:post-inductionresponseinVAD(A1+A2)vsVel-Dex(B1+B2)Randomization

stratifiedbyβ2-microglobulinlevel(>3mg/Lvs≤3mg/L)andpresenceofchromosome13abnormalities(byFISHanalysis)SecondASCTorRICalloif<VGPRVADvsVel-Dex:StudyDesignA1CRCR+nCR>

VGPR>PRMR+SDPDDeathNEVAD(A1+A2)N=2422.9%8.3%18.6%62.8%23.6%3.3%2.9%7.4%Vel-Dex(B1+B2)N=2409.6%21.3%46.7%80.0%10%4.2%0.8%3.8%Pvalue0.0023<0.0001<0.0001<0.0001ResponsetoInduction

Intention-to-Treat(ITT)AnalysisResponsebyInvestigatorAssessmentCRVADVel-DexPvalueResponsetPost-ASCTResponse

ITTAnalysisCR+nCR>

VGPR>PRMR/SD/PDNEVAD(A1+A2)N=24223.6%41.7%72.7%2.9%24%Vel-Dex(B1+B2)N=24035.0%61.7%80.4%2.5%17%Pvalue0.0056<0.00010.0463多出20%病人無需進行二次移植Post-ASCTResponse

ITTAnalysiGrade3-4Nonhematological

AdverseEventsGrade3-4Nonhematological

AdResponse(CR+nCR)toPrimaryTherapyAccordingtoGeneticAbnormalities273243470102030405060%13t(4;14)P=0.06P=0.14347480102030405060%13post(4;14)posP<0.001P=0.002negposnegposVTDVTD

vs

TDVTDVTDTDResponse(CR+nCR)toPrimaryT穩(wěn)定六個月以上復發(fā)-原誘導方案Bortezomib(category1)Bortezomib/dexamethasoneLenalidomide/dexamethasoneLenalidomideCyclophosphamide-VADHigh-dosecyclophosphamideThalidomideThalidomide/dexamethasoneDexamethasone,thalidomide,cisplatin,doxorubicin,cyclophosphamide,andetoposide(DT-PACE)治療方案選擇復發(fā),難治MM患者的治療BMT或挽救性治療方案穩(wěn)定六個月以上復發(fā)-原誘導方案治療方案選擇復發(fā),難治MMPrimaryResistantDiseaseDoesBenefitfromHDTAlexanianetal,BMT,2004PrimaryResistantDiseaseDoesFrequencyofFISHabnormalitiesinIFMexperienceAvet-Loiseau,Blood2007FrequencyofFISHabnormalitiePFSandOSfort(4:14)isquitepoorJaksicetal,JCO2005PFSandOSfort(4:14)isquit萬珂有效克服多種高危因素對

多發(fā)性骨髓瘤預后的不良影響萬珂有效克服多種高危因素對

多發(fā)性骨髓瘤預后的不良影響多發(fā)性骨髓瘤的高危因素按照mSMART的多發(fā)性骨髓瘤危險度分層，MM患者分為高危和標危，其中高危患者占25%MayoStratificationofMyelomaandRisk-AdaptedTherapy，MayoClinProc.March2007;82(3):323-341多發(fā)性骨髓瘤的高危因素按照mSMART的多發(fā)性骨髓瘤危險度分萬珂?治療的緩解率與多種細胞遺傳學異常無關ChangH,etal.Bortezomibtherapyresponseisindependentofcytogeneticabnormalitiesinrelapsed/refractorymultiplemyeloma.LeukRes,2007,31:779萬珂?治療的緩解率與多種細胞遺傳學異常無關ChangH,萬珂治療的生存期與多種細胞遺傳學異常無關ChangH,etal.Bortezomibtherapyresponseisindependentofcytogeneticabnormalitiesinrelapsed/refractorymultiplemyeloma.LeukRes,2007,31:779萬珂治療的生存期與多種細胞遺傳學異常無關ChangH,e細胞遺傳學分析非常困難PCL患者單采細胞標本免疫熒光圖像MM患者細胞標本免疫熒光圖像細胞遺傳學分析非常困難PCL患者單采細胞標本免疫熒光圖像MMFICTION圖像陰性FICTION圖像11q13(CCND1)14q32.3(IgHVH)PCL患者細胞標本FICTION圖像11q13(CCND1)14q32.3(IgHVH)t(11；14)FICTION圖像陰性FICTION圖像PCL患者細胞標本自制探針克隆菌株試劑盒探針13q14.3DeletionProbe，CytocellP53DeletionProbe，Cytocell對應遺傳學分型自制探針克隆菌株試劑盒探針13q14.3Deletion治療方法NCRM蛋白減少中位生存5年生存

%>50%(%)月%標準化療MP335402618VMCP/VBAP115533630VBMCP220723026VAD175553630DEX1124336自身骨髓移植馬法蘭/TBI10022816052馬法蘭19553795440二次BMT12340856260

HSCT在MM治療中的意義(優(yōu)于標準化療)治療方法NCRM蛋白

適應征:MM年齡65歲以下,無嚴重并發(fā)癥

時機:初診MM在完成4個誘導化療后早期進行,4～6個月內收集移植干細胞

療效:一次自體+一次非清髓HSCT

>二次自體>一次自體

NEnglJMed356;11,2007HSCT在MM治療中的意義適應征:MM年齡65歲以下,無嚴重并發(fā)癥造血干細胞移植vs

新藥方案:新的希望?

包含新藥(bortezomib,HDACi)的化療方案在OR、CR、EFS諸方面顯示了生存期優(yōu)勢,與HSCT的療效對照研究尚在臨床研究中造血干細胞移植vs新藥方案:新的希望?包含新焦點問題MM的治療目標?如何更好地達到治療目標?治療終點?合理治療(移植和非移植)?萬珂的應用的問題(療效,腎功能不全MM?神經毒性?)焦點問題MM的治療目標?萬珂療程問題?萬珂療程問題?在APEX試驗中，萬珂TM單藥治療復發(fā)MM患者，隨著療程的延長，獲得最大M蛋白降低的患者比例不斷增加；APEX研究明確顯示：22%的CR在第8個療程時或之后獲得APEX研究萬珂TM治療有效有者獲得最大血清M蛋白降低的時間療程延長，獲得最大療效的患者比例不斷增加

在APEX試驗中，萬珂TM單藥治療復發(fā)MM患者，隨著療程的延萬珂TM長療程持續(xù)治療可獲更高CR

2006年SundarJagannath發(fā)表的一項Ⅱ期研究顯示：

VD（萬珂TM+地塞米松）方案療程越長，緩解率越高，并且緩解質量越好緩解質量與療程的關系萬珂TM長療程持續(xù)治療可獲更高CR

2006年Sund伴腎功能損害MM治療問題?伴腎功能損害MM治療問題?腎損害是多發(fā)性骨髓瘤常見并發(fā)癥郝希山等，簡明腫瘤學

2001;764.20%腎損害是多發(fā)性骨髓瘤常見并發(fā)癥20%多種原因導致