一、工藝驗(yàn)證

二、清潔驗(yàn)證

三、分析方法驗(yàn)證主要內(nèi)容驗(yàn)證與產(chǎn)品可靠性工藝設(shè)計(jì)與工藝驗(yàn)證技術(shù)轉(zhuǎn)移與工藝驗(yàn)證變更與驗(yàn)證驗(yàn)證與產(chǎn)品可靠性基于科學(xué)的判斷中試放大中試工藝優(yōu)化小試放大小試工藝篩選商業(yè)批生產(chǎn)處方篩選藥品工藝研究的基本流程實(shí)驗(yàn)室研究技術(shù)轉(zhuǎn)移工藝驗(yàn)證可靠性工藝驗(yàn)證是風(fēng)險(xiǎn)控制的關(guān)鍵廠房及設(shè)備驗(yàn)證公用系統(tǒng)驗(yàn)證檢驗(yàn)方法驗(yàn)證清潔驗(yàn)證工藝驗(yàn)證生產(chǎn)工藝不穩(wěn)定的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)間評(píng)估不期望事件原因/風(fēng)險(xiǎn)失敗嚴(yán)重性檢測(cè)度發(fā)生率風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別風(fēng)險(xiǎn)接受改進(jìn)措施產(chǎn)品不穩(wěn)定工藝未經(jīng)驗(yàn)證高低高高不可接受立即實(shí)施工藝驗(yàn)證產(chǎn)品不穩(wěn)定原生產(chǎn)工藝存在重大缺陷高中高高不可接受變更生產(chǎn)工藝實(shí)施驗(yàn)證產(chǎn)品不穩(wěn)定生產(chǎn)條件無法持續(xù)穩(wěn)定高中高高不可接受對(duì)生產(chǎn)條件進(jìn)行定期驗(yàn)證藥品生產(chǎn)周期不同階段目的與質(zhì)量管理要素藥物研發(fā)技術(shù)轉(zhuǎn)移生產(chǎn)產(chǎn)品終止藥物開發(fā)活動(dòng)的目標(biāo)是設(shè)計(jì)產(chǎn)品及其生產(chǎn)工藝以持續(xù)提供預(yù)期的性能和滿足患者，保健專家，藥政機(jī)構(gòu)和內(nèi)部客戶的要求。技術(shù)轉(zhuǎn)移活動(dòng)的目標(biāo)是將產(chǎn)品和工藝知識(shí)在生產(chǎn)廠區(qū)內(nèi)或之間從開發(fā)轉(zhuǎn)移到生產(chǎn)以達(dá)到產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)。這種知識(shí)是生產(chǎn)工藝，控制戰(zhàn)略，工藝驗(yàn)證方法和持續(xù)改進(jìn)的基礎(chǔ)。生產(chǎn)活動(dòng)的目標(biāo)包括達(dá)到產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)，建立和維持控制狀態(tài)及促進(jìn)持續(xù)改進(jìn)。制藥質(zhì)量體系應(yīng)確保能經(jīng)常達(dá)到理想的產(chǎn)品質(zhì)量，能獲得適宜的工藝性能，控制系列是合適的，確定改定機(jī)會(huì)，且知識(shí)能持續(xù)拓展。產(chǎn)品終止活動(dòng)的目標(biāo)是有效地管理產(chǎn)品生產(chǎn)周期的最后階段工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)控在整個(gè)產(chǎn)品生命周期內(nèi)的應(yīng)用開發(fā)技術(shù)轉(zhuǎn)移生產(chǎn)生產(chǎn)終止整個(gè)開發(fā)過程所做的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理和監(jiān)控能被用于建立生產(chǎn)的控制策略工藝放大活動(dòng)的監(jiān)控能為工藝性能和為成功整合到生產(chǎn)中去提供初步的提示。轉(zhuǎn)移和工藝放大活動(dòng)的監(jiān)控能被用于進(jìn)一步開發(fā)控制策略應(yīng)運(yùn)用良好的工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)控體系來確保性能受控并確定改進(jìn)領(lǐng)域一旦生產(chǎn)終止，如穩(wěn)定性研究等監(jiān)控應(yīng)繼續(xù)以完成該研究。應(yīng)根據(jù)區(qū)域法規(guī)要求繼續(xù)執(zhí)行已銷售產(chǎn)品的相關(guān)措施驗(yàn)證-工藝性能-質(zhì)量控制體系良好質(zhì)量控制體系組織管理設(shè)備設(shè)施。。。。人員管理工藝驗(yàn)證物料控制良好工藝性能驗(yàn)證-工藝性能-質(zhì)量控制體系驗(yàn)證狀態(tài)的確認(rèn)驗(yàn)證狀態(tài)的持續(xù)保持工藝性能的優(yōu)化與革新技術(shù)轉(zhuǎn)移已上市產(chǎn)品生產(chǎn)偏差、變更與控制風(fēng)險(xiǎn)控制PAT質(zhì)量回顧、審核技術(shù)進(jìn)步新產(chǎn)品上市生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估法規(guī)要求偏差、變更與控制質(zhì)量改進(jìn)工藝設(shè)計(jì)與工藝驗(yàn)證產(chǎn)品開發(fā)發(fā)-工藝開發(fā)發(fā)定義產(chǎn)品品設(shè)計(jì)工藝藝商業(yè)化放大開發(fā)工藝藝優(yōu)化工藝藝開發(fā)技術(shù)轉(zhuǎn)移工藝驗(yàn)證概述----工藝驗(yàn)證證的階段段第一階段段第二階段段第三階段段工藝設(shè)計(jì)計(jì)：在該階段，，基于從開發(fā)和和放大試驗(yàn)活動(dòng)動(dòng)中得到的知知識(shí)確定工業(yè)業(yè)化生產(chǎn)工藝藝工藝確認(rèn)認(rèn)：在這一階段段，對(duì)已經(jīng)設(shè)計(jì)計(jì)的工藝進(jìn)行確確認(rèn)，證明其能能夠進(jìn)行重復(fù)性性的商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)持續(xù)工藝藝核實(shí)：：工藝的受受控狀態(tài)態(tài)在日常工作中中得到持續(xù)的保證證概述---工藝驗(yàn)證活動(dòng)動(dòng)不同階段的的關(guān)聯(lián)性第一階段第三階段第二階段技術(shù)轉(zhuǎn)移工藝確認(rèn)再驗(yàn)證與變更驗(yàn)證工藝設(shè)計(jì)驗(yàn)證的一般步步驟工藝驗(yàn)證要求求檢查可用資源源檢查設(shè)備確認(rèn)認(rèn)和校驗(yàn)準(zhǔn)備驗(yàn)證方案案批準(zhǔn)驗(yàn)證方案案預(yù)先選定批執(zhí)執(zhí)行驗(yàn)證評(píng)估數(shù)據(jù)、偏偏差報(bào)告準(zhǔn)備批準(zhǔn)驗(yàn)證證報(bào)告驗(yàn)證成功更新產(chǎn)品表工藝被驗(yàn)證修改驗(yàn)證方案案驗(yàn)證方案否否是驗(yàn)證報(bào)告是驗(yàn)證示例小容量注射液液驗(yàn)證報(bào)告工藝確認(rèn)與再再驗(yàn)證確認(rèn)工藝設(shè)計(jì)計(jì)能否進(jìn)行重重復(fù)性商業(yè)化化生產(chǎn)工藝確認(rèn)階段段的要素1.設(shè)施設(shè)計(jì)計(jì)、設(shè)備與公公用系統(tǒng)的確確認(rèn)公用系統(tǒng)與設(shè)設(shè)備的確認(rèn)可可以作為單一一的方案和整整體方案的一一部分。2.性能確認(rèn)認(rèn)PQ的方法法應(yīng)當(dāng)基于成成熟的科學(xué)知知識(shí)以及生產(chǎn)產(chǎn)企業(yè)對(duì)產(chǎn)品品及工藝的總總體理解水平平。應(yīng)使用從相關(guān)關(guān)研究中累計(jì)計(jì)的數(shù)據(jù)來建建立PQ的的生產(chǎn)條件。。DQ.IQ.OQ.PQ的聯(lián)系與生產(chǎn)產(chǎn)工藝驗(yàn)證=DQ+IQ+OQ+PQDQ.IQ.OQ.PQ的聯(lián)系與生產(chǎn)產(chǎn)工藝DQ與生產(chǎn)工藝的的聯(lián)系需要做什么？？DQ是用戶根據(jù)工工藝提出的需需求。IQ需要考慮：設(shè)備的設(shè)計(jì)特特性如材質(zhì)、、易清潔等安裝條件如功功能、介質(zhì)等等校準(zhǔn)、預(yù)防性性維修、清潔潔計(jì)劃、安全全特性供應(yīng)商文件、、照片、圖紙紙和手冊(cè)、軟軟件檔案環(huán)境條件如溫溫度、濕度。。備件清單DQ.IQ.OQ.PQ的聯(lián)系與生產(chǎn)產(chǎn)工藝OQ需要考慮：工藝過程的控控制限度如時(shí)時(shí)間、溫度、、壓力、運(yùn)行行速度）軟件參數(shù)：原原料的規(guī)格。。工藝過程運(yùn)行行程序：物料料處理要求。。工藝過程變更更控制、培訓(xùn)訓(xùn)、短期的工工藝過程穩(wěn)定定性和工藝過過程的實(shí)際能能力。范圍研研究控制圖。。風(fēng)險(xiǎn)分析和可可能失敗的情情形，采取的的行動(dòng)級(jí)別和和最差狀況。。DQ.IQ.OQ.PQ的聯(lián)系與生產(chǎn)產(chǎn)工藝PQ包括以下內(nèi)容容：實(shí)際的產(chǎn)品和和在OQ中確立的運(yùn)行行參數(shù)和程序序確認(rèn)在OQ中確立的工藝藝過程與實(shí)際際能力產(chǎn)品的可接受受性工藝過程的可可重現(xiàn)性與可可靠性歐盟和中國對(duì)工藝驗(yàn)證要要求的差異1、從驗(yàn)證的分分類來看：歐盟對(duì)工藝驗(yàn)驗(yàn)證執(zhí)行回顧顧性驗(yàn)證（收收集批號(hào)至少少20批）或是同步步驗(yàn)證（收集集批號(hào)至少3批）沒有特別別的要求。但部分的歐盟盟檢查官認(rèn)為為，API最先是在實(shí)驗(yàn)驗(yàn)室合成成功功以后，轉(zhuǎn)入入生產(chǎn)的，因因此應(yīng)有前驗(yàn)驗(yàn)證，并在試試驗(yàn)開發(fā)階段段確立關(guān)鍵工工藝參數(shù)，但但當(dāng)解釋到我我們多為老產(chǎn)產(chǎn)品，檢查官官對(duì)前驗(yàn)證沒沒有更多要求求。但要求在在實(shí)驗(yàn)室條件件下，評(píng)估關(guān)關(guān)鍵工藝參數(shù)數(shù)。2、從驗(yàn)證的內(nèi)內(nèi)容來看：在工藝驗(yàn)證中中，歐盟檢查查官會(huì)關(guān)注如如下內(nèi)容：關(guān)鍵工藝參數(shù)數(shù)有哪些關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)數(shù)有哪些成品的雜質(zhì)檔檔案如何（有有關(guān)物質(zhì)）驗(yàn)證批號(hào)及批數(shù)選選擇的原則.成品中殘留溶溶劑的量是否否達(dá)到推薦的的標(biāo)準(zhǔn)驗(yàn)證時(shí)設(shè)備和和儀器儀表的的校驗(yàn)狀態(tài)是是否得到確認(rèn)認(rèn)驗(yàn)證批號(hào)是否否有偏差出現(xiàn)現(xiàn)，出現(xiàn)的偏偏差是否進(jìn)行行調(diào)查并建立立預(yù)防措施純粹的產(chǎn)品工工藝驗(yàn)證要覆覆蓋設(shè)備、工工藝、校驗(yàn)、、偏差、成品品檢驗(yàn)等所有有內(nèi)容3、歐盟非常關(guān)關(guān)注對(duì)變更的的驗(yàn)證：歐盟非常關(guān)注注對(duì)變更的驗(yàn)驗(yàn)證，特別是是對(duì)起始物料料和關(guān)鍵工藝藝參數(shù)的變更更。這一類變更，，一定要反映映出變更前后后雜質(zhì)檔案的的變化。變更起始物料料和關(guān)鍵工藝藝參數(shù)，一條條重要的標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)是：物料的的雜質(zhì)檔案(原料的雜質(zhì)檔檔案,成品的雜質(zhì)檔檔案)沒有發(fā)生變化化，沒有新雜雜質(zhì)產(chǎn)生。但中國GMP對(duì)貨源變更驗(yàn)驗(yàn)證往往不很很重視。4、歐盟非常關(guān)關(guān)注對(duì)回收工工藝的驗(yàn)證對(duì)回收物料和回回收溶媒進(jìn)行行驗(yàn)證。歐盟對(duì)回收物物料的驗(yàn)證標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)是：通過驗(yàn)證建建立回收物料料和回收溶媒媒的回收工藝藝，制定處理程序。對(duì)回收物料要要建立適當(dāng)?shù)牡馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，，應(yīng)對(duì)相關(guān)雜雜質(zhì)進(jìn)行檢測(cè)測(cè)?；厥瘴锪喜荒苣軣o限期的循循環(huán)，以防止止雜質(zhì)的積累累，應(yīng)限定循循環(huán)次數(shù)或革革除的條件。。5、歐盟非常關(guān)關(guān)注對(duì)對(duì)再驗(yàn)驗(yàn)證周期的要要求在產(chǎn)生變更時(shí)時(shí)，隨時(shí)進(jìn)行行變更驗(yàn)證；；在沒有變更的的情況，間隔隔一定的周期期（一般是4年）要定期進(jìn)進(jìn)行工藝再驗(yàn)驗(yàn)證。6、工藝驗(yàn)證中中注意事項(xiàng)確認(rèn)所有設(shè)備備、儀器儀表表已得到校驗(yàn)驗(yàn)合格；確認(rèn)對(duì)驗(yàn)證證中所有偏差差進(jìn)行記錄，，并建立有效效的預(yù)防措施施；確認(rèn)已建立立合適的可接接受標(biāo)準(zhǔn)；如可能，應(yīng)應(yīng)進(jìn)行挑戰(zhàn)性性試驗(yàn)；應(yīng)選取足夠夠的批數(shù),并說明選取原原則.清潔驗(yàn)證清潔驗(yàn)證主要要的5個(gè)內(nèi)容1.法規(guī)對(duì)清清潔驗(yàn)證的要要求及背景2.清潔方法法的開發(fā)設(shè)計(jì)計(jì)3.清潔分析析方法的驗(yàn)證證4.清潔驗(yàn)證證示例及分析析5.清潔驗(yàn)證證審計(jì)中經(jīng)常常出現(xiàn)的問題題法規(guī)對(duì)清潔驗(yàn)驗(yàn)證的要求新版GMP的要求第一百五十五五條清潔方法應(yīng)經(jīng)經(jīng)過驗(yàn)證，證證實(shí)其清潔的的效果，以有有效防止污染染和交叉污染染，清潔驗(yàn)證證應(yīng)綜合考慮慮設(shè)備的使用用情況、所使使用的清潔劑劑和消毒劑、、取樣方法和和位置以及相相應(yīng)的取樣回回收率、殘留留物的性質(zhì)和和限度，殘留留物檢驗(yàn)方法法的靈敏度因因素。歐盟GMP的的要求36.為確認(rèn)清潔規(guī)規(guī)程的效力，，應(yīng)進(jìn)行清潔潔驗(yàn)證，應(yīng)根根據(jù)所涉及的的物料，合理理的確認(rèn)產(chǎn)品品的殘留、清清潔劑和微生生物污染的限限度標(biāo)準(zhǔn)，這這個(gè)限度標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)應(yīng)該是可以以達(dá)到的，能能夠證實(shí)的。。37.應(yīng)使用經(jīng)驗(yàn)證證的、檢出靈靈敏度高的檢檢驗(yàn)方法來檢檢測(cè)污染物，，每種分析方方法或儀器的的檢測(cè)靈敏度度應(yīng)足以檢測(cè)測(cè)出設(shè)定合格格限度水平的的殘留或污染染物。38.通常只有接觸觸產(chǎn)品設(shè)備表表面的清潔規(guī)規(guī)程需要進(jìn)行行驗(yàn)證，應(yīng)驗(yàn)驗(yàn)證設(shè)備使用及清清潔的間隔時(shí)時(shí)間，以及清潔設(shè)設(shè)備可保留的的時(shí)間，并通通過驗(yàn)證確定定清潔的間隔隔時(shí)間和清潔潔方法。歐盟GMP的的要求39.對(duì)于相似產(chǎn)品品和相似工藝藝而言，可從從相似產(chǎn)品及及工藝選擇一一個(gè)具有代表性的的產(chǎn)品和工藝進(jìn)行清清潔驗(yàn)證，40.為證明清潔方方法的有效性性，通常采用用連續(xù)3個(gè)批次，并且檢驗(yàn)合合格。41.清潔驗(yàn)證不應(yīng)應(yīng)采用不斷測(cè)試，直直至清潔的方法。42.如果實(shí)際產(chǎn)品品存在毒性物物質(zhì)或有害物物質(zhì)，在清潔潔驗(yàn)證中，可可以例外的采采用物理化學(xué)學(xué)特性相似的的無毒無害的的物質(zhì)來模擬擬。FDA的要求求1.檢測(cè)書面的SOP。其中必須包包括各部件的的清洗過程2.必須建立書面面的清洗方法法驗(yàn)證通則3.清洗方法驗(yàn)證證通則應(yīng)規(guī)定定執(zhí)行驗(yàn)證負(fù)負(fù)責(zé)人，批準(zhǔn)準(zhǔn)驗(yàn)證工作的的負(fù)責(zé)人、驗(yàn)驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)、再再驗(yàn)證時(shí)間。。4.對(duì)各生產(chǎn)系統(tǒng)統(tǒng)或各設(shè)備部部件進(jìn)行清潔潔驗(yàn)證之前，，應(yīng)制定專一一特定的驗(yàn)證證計(jì)劃，其中中應(yīng)規(guī)定取樣樣規(guī)程、分析析方法。5.按上述驗(yàn)證計(jì)計(jì)劃進(jìn)行驗(yàn)證證工作并記錄錄驗(yàn)證結(jié)果。。6.做出最終的驗(yàn)驗(yàn)證報(bào)告，報(bào)報(bào)告應(yīng)由有關(guān)關(guān)管理人員批批準(zhǔn)，并說明明該清潔方法法是否有效。。清潔方法的開開發(fā)設(shè)計(jì)清潔方法的分分類和特點(diǎn)：：手工清潔在線清潔在線清潔的特特點(diǎn)：1.設(shè)備、容器、、管道能夠自自動(dòng)清洗。2.對(duì)容器采用噴噴淋法清潔，，對(duì)管道采用用壓力法清潔潔3.極少的手工操操作，重復(fù)性性高。層流、湍流流速清潔速率層流湍流20度水中圓形管管道湍流所要要求的流速和和速度管子直徑（英寸）速度（米秒）流速（升分）0.50.30482.7281.00.16155.9101.50.10678.6372.00.0823011.820備注：通常對(duì)對(duì)于盲管或垂垂直管路，為為了清潔干凈凈要求管道中中水的流速要要大于湍流所需要的流流速1.52米每秒底部出口的大?。ㄓ⒋纾┤萜髋潘俾使浪悖↙M）0.55.01.045.51.5140.92.0268.22.5454.6防止容器底部部積水噴淋球覆蓋率率的檢查核黃素覆蓋測(cè)測(cè)試檢查法：：1.把核黃素素均勻涂布在在設(shè)備內(nèi)表面面2.干燥3.按照預(yù)定定的清洗規(guī)程程啟動(dòng)CIP4.干燥5.采用黑光光燈檢查6.合格標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)：無核黃素素殘留，在黑黑光燈照射下下無銀光管道盲管為有效和可重重復(fù)的清洗通通常要求管路路系統(tǒng)中的分叉口和和交接口的L/D小于2.0儀表閥門LD制定清潔規(guī)程程制定SOP的清潔驗(yàn)證的的先決條件通常參照設(shè)備備的說明書制制定詳細(xì)的規(guī)規(guī)程，規(guī)定每每臺(tái)設(shè)備的清清洗方法，并并保證具有良良好的重現(xiàn)性性。清潔規(guī)程的要要點(diǎn)：系統(tǒng)的拆卸預(yù)清潔清潔劑、濃度度、溶液量、、水質(zhì)量；時(shí)間、溫度、、流速、頻次次、壓力消毒（濃度、、方法、用量量）裝配（按說明明書要求）干燥（明確干干燥方式和參參數(shù)）檢查（符合預(yù)預(yù)定的標(biāo)準(zhǔn)））清潔方法設(shè)計(jì)計(jì)總結(jié)1.湍流的清清潔速率遠(yuǎn)大大于層流的清清潔速率2.盲管與垂垂直管道的清清潔液速率要要大于湍流所所要求的速率率，通常要求求大于1.52米每秒。。3.在設(shè)備設(shè)設(shè)計(jì)時(shí)需要考考慮盲管的清清潔問題，通通常要求L/D小于2.04.噴淋球的的覆蓋率檢查查5.CIP清清洗過程中避避免設(shè)備底部部積水6.有效、可可靠和反復(fù)的的清潔要求湍湍流。清潔分析方法法的驗(yàn)證通常清潔分析析方法驗(yàn)證包包括：取樣方方法驗(yàn)證與檢檢驗(yàn)方法驗(yàn)證證。棉簽取樣方法法驗(yàn)證：取樣過程需要要經(jīng)過驗(yàn)證，，通過回收率率試驗(yàn)驗(yàn)證取取樣過程的回回收率和重現(xiàn)現(xiàn)性，通常取取樣回收率和和檢驗(yàn)方法回回收率結(jié)合進(jìn)進(jìn)行，總回收收率一般不低低于70%，RSD不大于20%。驗(yàn)證方法如下下：準(zhǔn)備一塊與設(shè)設(shè)備表面相同同材質(zhì)。在鋼板上畫出出10*10cm的區(qū)域。將5倍限度量的待待檢測(cè)物溶液液，定量裝入入經(jīng)校驗(yàn)的注注射器。其溶液應(yīng)盡量量涂抹在10*10cm的區(qū)域表面。。自然干燥或電電吹風(fēng)溫和干干燥用選定的擦拭拭溶劑潤濕棉棉簽進(jìn)行擦拭拭（示意圖如如下）重復(fù)以上規(guī)程程3次棉簽擦拭取樣樣方法驗(yàn)證將擦拭棉簽分分別放入棉簽簽管中，加入入預(yù)定溶劑5ml，超聲。用經(jīng)驗(yàn)證的檢檢驗(yàn)方法檢驗(yàn)驗(yàn)，計(jì)算回收收率與RSD下面是棉簽擦擦拭取樣的方方法：第一步第二步淋洗液取樣方方法驗(yàn)證通常淋洗液取取樣方法不做做回收率驗(yàn)證證；定量檢查查應(yīng)做回收率率驗(yàn)證，可以以利用淋洗溶溶劑沖洗已知知量的分析物物回收率，回回收率通常應(yīng)應(yīng)不低于95%。淋洗的取樣方方法根據(jù)管路路設(shè)計(jì)，選擇擇淋洗線路下下游或最低點(diǎn)點(diǎn)幾個(gè)取樣口口，分別按照照微生物取樣樣和化學(xué)取樣樣規(guī)程在最后后一步淋洗近近結(jié)束時(shí)取樣樣。淋洗法的樣品品可以直接檢檢測(cè)，也可以以稀釋后檢測(cè)測(cè)，但是無論論是直接檢測(cè)測(cè)還是稀釋檢檢測(cè)，如果外外觀檢測(cè)有異異物或色差，，則可直接判判斷不合格。。取樣方法和取取樣點(diǎn)的確認(rèn)認(rèn)通常設(shè)備的清清潔驗(yàn)證中如如何確定合適適的取樣方法法和取樣點(diǎn)是是驗(yàn)證方案的的關(guān)鍵部分，，取樣點(diǎn)的確確認(rèn)必須有充充分的理由，，并且能代表表是設(shè)備最難難清潔點(diǎn)。取樣方法優(yōu)點(diǎn)：能對(duì)最難清清潔部位直接接取樣，通過過考察最難清清潔部位評(píng)價(jià)價(jià)整套設(shè)備的清清潔狀況。并并通過選擇擦擦拭溶劑擦拭拭干結(jié)點(diǎn)的殘殘留。缺點(diǎn)：很多情況下下必須拆卸設(shè)設(shè)備才能接觸觸到取樣部位位，對(duì)取樣工工具、取樣人員員的操作有一一定的要求，，取樣過程復(fù)復(fù)雜。優(yōu)點(diǎn)：取樣面大，，對(duì)不便拆卸卸或不經(jīng)常拆拆卸的設(shè)備也也能取樣，因因此適宜于擦拭拭取樣不能直直接接觸的的的表面，如較較長的管路等等。缺點(diǎn)：溶解與流體體力學(xué)原理，，當(dāng)溶劑不能能在設(shè)備表面面形成湍流進(jìn)進(jìn)而有效的溶解殘殘留物，或殘殘留物不溶或或殘留物干結(jié)結(jié)在設(shè)備表面面時(shí)，不能反映設(shè)備備真實(shí)的清潔潔狀況。設(shè)備清潔干燥燥后，在該設(shè)設(shè)備內(nèi)進(jìn)行模模擬物料處理理，然后取一一部分進(jìn)行測(cè)試。法法規(guī)部門強(qiáng)烈烈不推薦此法法：第一，無無人能確保殘殘留均勻的遺留在整整個(gè)設(shè)備表面面。第二，較較大顆粒的殘殘留不能均勻勻的分散到模擬物料料中。擦拭淋洗模擬法取樣人員經(jīng)培訓(xùn)，清潔操作人員與取樣人員不能為同一人取樣方法和取取樣點(diǎn)的確認(rèn)認(rèn)取樣點(diǎn)通常不可能擦擦拭設(shè)備的全部表面，因因此應(yīng)該選擇設(shè)備的最難難清潔部位作為取樣點(diǎn)，，這些區(qū)域代表清潔難度度和殘留水平方面代表著著清潔規(guī)程最大程度的挑挑戰(zhàn)。如果進(jìn)行微生生物取樣，應(yīng)包括微生物物的可能最差區(qū)域，例例如較難靠近的地方或或可收集水的排水區(qū)域域。微生物取樣與與化學(xué)取樣應(yīng)不能在在同一個(gè)區(qū)域進(jìn)行應(yīng)在方案中體現(xiàn)清潔驗(yàn)證清潔驗(yàn)證的定定義職責(zé)清潔驗(yàn)證和清清潔確認(rèn)清潔驗(yàn)證的前前提要求清潔驗(yàn)證的評(píng)評(píng)估目標(biāo)化合物的的選擇接受標(biāo)準(zhǔn)的計(jì)計(jì)算取樣點(diǎn)的確認(rèn)認(rèn)變更和驗(yàn)證狀狀態(tài)的回顧定義清潔驗(yàn)證是用用書面證據(jù)證證明批準(zhǔn)的清清洗規(guī)程可以以對(duì)設(shè)備進(jìn)行行有效的清洗洗并使清洗后后的設(shè)備適用用于產(chǎn)品的制制造或包裝。。清潔驗(yàn)證的目目的就是證明明經(jīng)過清潔程程序清潔后，，設(shè)備上的殘殘留物達(dá)到規(guī)規(guī)定的清潔限限度要求，不不會(huì)對(duì)即將生生產(chǎn)的產(chǎn)品造造成污染清潔驗(yàn)證包括括：生產(chǎn)結(jié)束至開開始清潔的最最長時(shí)間（待待清潔設(shè)備保保留時(shí)間）已清潔設(shè)備用用于下次生產(chǎn)產(chǎn)前的最長保保存時(shí)間（潔潔凈保留時(shí)間間）連續(xù)生產(chǎn)的的最長時(shí)間間。職責(zé)項(xiàng)目經(jīng)理系統(tǒng)負(fù)責(zé)人人用戶實(shí)驗(yàn)室人員員技術(shù)支持人員驗(yàn)證人員確保與清潔潔驗(yàn)證相關(guān)關(guān)設(shè)備清洗洗規(guī)程的開開發(fā)和批準(zhǔn)準(zhǔn)、分析方方法的驗(yàn)證證、目標(biāo)活性成分分的計(jì)算和和選擇以及及清潔規(guī)程程的實(shí)施過過程全部按按計(jì)劃進(jìn)行行。定義設(shè)備清清洗規(guī)程，，確保設(shè)備備按照清潔潔規(guī)程的要要求進(jìn)行相相關(guān)的驗(yàn)證證活動(dòng)在引入新的的設(shè)備時(shí)負(fù)負(fù)責(zé)評(píng)估對(duì)對(duì)清潔驗(yàn)證證的影響，，確保在法法規(guī)前提下下對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行驗(yàn)證證和使用，，確保系統(tǒng)統(tǒng)的操作人人員經(jīng)過相相關(guān)的培訓(xùn)訓(xùn)準(zhǔn)備相關(guān)的的分析方法法驗(yàn)證草案案和報(bào)告，，確保按照照相關(guān)的規(guī)規(guī)程進(jìn)行分分析方法驗(yàn)證，用用經(jīng)驗(yàn)證的的分析方法法對(duì)樣品進(jìn)進(jìn)行檢測(cè)。。在新產(chǎn)品引引入時(shí)負(fù)責(zé)責(zé)評(píng)估其對(duì)對(duì)于清潔驗(yàn)驗(yàn)證的影響響。驗(yàn)證項(xiàng)目主主計(jì)劃和相相關(guān)驗(yàn)證的的總結(jié)報(bào)告告的準(zhǔn)備和和批準(zhǔn)，按按照驗(yàn)證計(jì)計(jì)劃中定義的行行為，對(duì)相相關(guān)驗(yàn)證文文件的批準(zhǔn)準(zhǔn)，例如標(biāo)標(biāo)記物的計(jì)計(jì)算和選擇擇。特別針對(duì)產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量方方面的影響響，對(duì)驗(yàn)證證項(xiàng)目提供供GMP和法規(guī)的支支持。清洗驗(yàn)證和和清潔確認(rèn)認(rèn)清潔確認(rèn)是是提供證據(jù)據(jù)的過程，，以表明清清洗操作在在某一情況況下可以符符合預(yù)先的的要求，清潔確認(rèn)可可以在以下下情況進(jìn)行行：

1.新產(chǎn)品的的引入2.臨床試試制樣品的的制造3.清洗規(guī)規(guī)程的開發(fā)發(fā)4.制造頻頻率極低的的產(chǎn)品備注：日常常的清洗規(guī)規(guī)程必須是是經(jīng)過驗(yàn)證證的清潔驗(yàn)證的的前提條件件一、設(shè)備和和設(shè)施的設(shè)設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)是否易易于清潔和和檢查是否對(duì)自動(dòng)動(dòng)系統(tǒng)進(jìn)行行了驗(yàn)證。。二、清洗規(guī)規(guī)程的開發(fā)發(fā)

清潔規(guī)規(guī)程是否全全面、詳細(xì)細(xì)、準(zhǔn)確并并經(jīng)批準(zhǔn)是否定期的的清潔規(guī)程程進(jìn)行回顧顧設(shè)備經(jīng)過驗(yàn)驗(yàn)證分析設(shè)備經(jīng)經(jīng)過驗(yàn)證檢驗(yàn)方法經(jīng)經(jīng)過驗(yàn)證計(jì)算接受限限度的影響響因素影響因素最小治療劑量溶解度批量最大日劑量接觸產(chǎn)品的面積難清洗的位置取樣面積回收率清洗前產(chǎn)品清洗后產(chǎn)品設(shè)備取樣方法清洗劑目標(biāo)化合物物的選擇一般藥品都都是有活性性成分和輔輔料成分組組成，對(duì)于于接觸多個(gè)個(gè)產(chǎn)品的共共用設(shè)備，，所有這些些殘留物都都是需要清清潔干凈的的，在清潔潔驗(yàn)證中沒沒有必要對(duì)對(duì)所有的殘殘留物制定定標(biāo)準(zhǔn)一一一檢測(cè)，因因?yàn)椴磺袑?shí)實(shí)際也沒有有必要，在在一定意義義上，清潔潔過程是一一個(gè)溶解過過程，因此此通常的做做法是各組組分中最難難清潔（溶溶解）物質(zhì)質(zhì)，作為參參照物，通通常相對(duì)于于輔料，活活性成分更更顯重要，，將直接影影響下批產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量量和療效產(chǎn)品名稱毒性溶解性已知的清潔問題顏色香味與味道產(chǎn)量A10ug/cm2易溶無無10%B40ug/cm2溶解無無20%C50ug/cm2溶解無無50%D50ug/cm2微溶有有20%限度度和和可可接接受受標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)1.目目測(cè)測(cè)每個(gè)個(gè)清清洗洗驗(yàn)驗(yàn)證證方方案案中中都都必必須須包包括括目目測(cè)測(cè)接接受受限限度度在每每次次清清洗洗后后都都必必須須檢檢查查并并記記錄錄。。目測(cè)測(cè)檢檢查查的的時(shí)時(shí)候候應(yīng)應(yīng)包包括括地地面面、、墻墻面面、、頂頂棚棚。。應(yīng)該該作作為為清清潔潔驗(yàn)驗(yàn)證證的的第第一一限限度度。。2.化化學(xué)學(xué)殘殘留留濃度度限限度度：：10PPM千分分之之一一限限度度：：濃度度限限度度10PPm1.濃度度限限度度：：十十萬萬分分之之一一在下下一一產(chǎn)產(chǎn)品品中中的的殘殘留留物物數(shù)數(shù)量量級(jí)級(jí)別別應(yīng)應(yīng)不不超超過過十十萬萬分分之之一一（（10ppm），，最最高高允允許許十十萬萬分分之之一一殘殘留留，，設(shè)設(shè)下下批批產(chǎn)產(chǎn)品品的的生生產(chǎn)產(chǎn)批批量量為為B（kg），，因因殘殘留留物物濃濃度度最最高高為為10××10-6即10mg/kg，則則殘殘留留物物總總量量最最大大為為B××10××10-6＝10B(mg)；單單位位面面積積殘殘留留物物的的限限度度為為殘殘留留物物總總量量除除以以測(cè)測(cè)量量的的與與產(chǎn)產(chǎn)品品接接觸觸的的內(nèi)內(nèi)表表面面積積，，設(shè)設(shè)設(shè)設(shè)備備總總內(nèi)內(nèi)表表面面積積為為，，則則表表面面殘殘留留物物限限度度L為10B/SA(mg/cm2)。千分分之之一一限限度度計(jì)計(jì)算算從產(chǎn)產(chǎn)品品A（要要除除去去的的產(chǎn)產(chǎn)品品））變變更更為為產(chǎn)產(chǎn)品品B（將將要要生生產(chǎn)產(chǎn)的的產(chǎn)產(chǎn)品品））R（mg/cm2）=MTDA，min=每次次最最少少給給藥藥數(shù)數(shù)××有有效效成成分分含含量量××每每日日最最少少給給藥藥次次數(shù)數(shù)LDSDB,max=每次次給給藥藥數(shù)數(shù)××單單位位包包裝裝質(zhì)質(zhì)量量××每每日日最最高高給給藥藥次次數(shù)數(shù)。。MTDA，min：A產(chǎn)品品最最低低有有效效治治療療劑劑量量。。LDSDB,max：B產(chǎn)品品最最大大日日劑劑量量。。50%：取取樣樣的的有有效效性性。。0.001：系系數(shù)數(shù)是是結(jié)結(jié)合合三三個(gè)個(gè)0.1的安安全全因因素素推推算算的的：：①①一一般般藥藥品品在在常常用用劑劑量量的的0.1時(shí)，，就就不不顯顯現(xiàn)現(xiàn)藥藥理理活活性性；；②②清清潔潔工工作作效效果果，，即即清清潔潔殘殘留留物物帶帶入入下下一一產(chǎn)產(chǎn)品品常常用用劑劑量量內(nèi)內(nèi)的的可可能能性性設(shè)設(shè)置置為為上上一一產(chǎn)產(chǎn)品品劑劑量量的的0.1；③③在在前前面面基基礎(chǔ)礎(chǔ)上上再再增增加加的的安安全全系系數(shù)數(shù)0.1，綜綜合合為為0.001。分析析方方法法驗(yàn)驗(yàn)證證驗(yàn)證證項(xiàng)項(xiàng)目目及及要要求求驗(yàn)證項(xiàng)目鑒別雜質(zhì)定性雜質(zhì)定量含量溶出度專屬性+++++線性--+++范圍--+++準(zhǔn)確度--+++精密度-重復(fù)性--+++精密度-中間精密度--+++檢測(cè)限-+---定量限--+--耐用性+++++專屬屬性性專屬屬性性鑒別別反反應(yīng)應(yīng)鑒別別試試驗(yàn)驗(yàn)應(yīng)應(yīng)確確證證被被分分析析物物符符合合其其特特點(diǎn)點(diǎn)。。專專屬屬性性試試驗(yàn)驗(yàn)要要求求證證明明能能與與可可能能共共存存的的物物質(zhì)質(zhì)或或結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)相相似似化化合合物物分分區(qū)區(qū)，，需需確確證證含含被被分分析析物物的的供供試試品品呈呈正正反反應(yīng)應(yīng)，，而而不不含含被被測(cè)測(cè)成成份份的的陰陰性性對(duì)對(duì)照照呈呈負(fù)負(fù)反反應(yīng)應(yīng)，，結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)相相似似或或組組分分中中的的有有關(guān)關(guān)化化合合物物也也應(yīng)應(yīng)呈呈負(fù)負(fù)反反應(yīng)應(yīng)。。雜質(zhì)質(zhì)檢檢查查在雜雜質(zhì)質(zhì)可可獲獲得得的的情情況況下下，，可可向向供供試試品品中中加加入入一一定定量量的的雜雜質(zhì)質(zhì)，，證證明明雜雜質(zhì)質(zhì)與與共共存存物物質(zhì)質(zhì)能能得得到到分分離離和和檢檢出出，，并并且且具具有有適適宜宜的的準(zhǔn)準(zhǔn)確確度度和和精精密密度度。。在雜雜質(zhì)質(zhì)或或降降解解產(chǎn)產(chǎn)物物不不能能獲獲得得的的情情況況下下，，專專屬屬性性可可通通過過與與另另一一種種已已證證明明合合理理但但分分離離或或檢檢測(cè)測(cè)原原理理不不同同、、或或具具較較強(qiáng)強(qiáng)分分辨辨能能力力的的方方法法進(jìn)進(jìn)行行結(jié)結(jié)果果比比較較來來確確定定。。或或?qū)⒐┕┰囋嚻菲酚糜脧?qiáng)強(qiáng)光光照照射射，，高高溫溫、、高高濕濕、、酸酸、、堿堿水水解解及及氧氧化化的的方方法法進(jìn)進(jìn)行行破破壞壞，，比比較較破破壞壞前前后后檢檢出出的的雜雜質(zhì)質(zhì)個(gè)個(gè)數(shù)數(shù)和和量量。。必必要要時(shí)時(shí)可可采采用用二二極極管管陣陣列列檢檢測(cè)測(cè)和和質(zhì)質(zhì)譜譜檢檢測(cè)測(cè)，，進(jìn)進(jìn)行行色色譜譜峰峰純純度度檢檢查查。。專屬屬性性含量量測(cè)測(cè)定定在雜雜質(zhì)質(zhì)可可獲獲得得的的情情況況下下，，對(duì)對(duì)于于主主成成份份含含量量測(cè)測(cè)定定可可在在供供試試品品中中加加入入雜雜質(zhì)質(zhì)或或輔輔料料，，考考察察測(cè)測(cè)定定結(jié)結(jié)果果是是否否受受干干擾擾，，并并與與未未加加雜雜質(zhì)質(zhì)和和輔輔料料的的供供試試品品比比較較測(cè)測(cè)定定結(jié)結(jié)果果。。在雜雜質(zhì)質(zhì)或或降降解解產(chǎn)產(chǎn)物物不不能能獲獲得得的的情情況況下下，，可可采采用用另另一一個(gè)個(gè)經(jīng)經(jīng)驗(yàn)驗(yàn)證證了了的的或或藥藥典典方方法法進(jìn)進(jìn)行行比比較較，，對(duì)對(duì)比比兩兩種種方方式式測(cè)測(cè)定定的的結(jié)結(jié)果果。。也也可可采采用用破破壞壞性性試試驗(yàn)驗(yàn)，，得得到到含含有有雜雜質(zhì)質(zhì)或或降降解解產(chǎn)產(chǎn)物物的的試試樣樣，，用用兩兩種種方方法法進(jìn)進(jìn)行行含含量量測(cè)測(cè)定定，，比比較較測(cè)測(cè)定定結(jié)結(jié)果果。。必必要要時(shí)時(shí)進(jìn)進(jìn)行行色色譜譜峰峰純純度度檢檢查查，，證證明明含含量量測(cè)測(cè)定定成成份份的的色色譜譜峰峰中中不不含含其其它它部部分分。。接受受標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)當(dāng)證證明明潛潛在在的的干干擾擾成成份份不不會(huì)會(huì)對(duì)對(duì)方方法法的的性性能能產(chǎn)產(chǎn)生生負(fù)負(fù)作作用用。。對(duì)對(duì)于于層層析析分分離離方方法法，，要要球球證證實(shí)實(shí)雜雜質(zhì)質(zhì)之之間間、、雜雜質(zhì)質(zhì)與與主主峰峰之之間間的的選選擇擇性性；；分分辨辨率率≥≥1.5，如如果果證證明明確確實(shí)實(shí)可可行行，，某某些些情情況況下下分分辨辨率率低低于于1.2也可可以以接接受受。。空白白對(duì)對(duì)照照應(yīng)應(yīng)無無干干擾擾。。線性性可用用一一儲(chǔ)儲(chǔ)備備液液經(jīng)經(jīng)精精密密稀稀釋釋或或分分別別精精密密稱稱樣樣，，制制備備一一系系列列的的供供試試品品進(jìn)進(jìn)行行測(cè)測(cè)定定，，至至少少制制備備5個(gè)濃濃度度（（通通常常選選取取50%、80%、100%、120%、150%）。?？山咏邮苁軜?biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)含量類型相關(guān)系數(shù)截距含量方法R≥0.9997≥2.0%含量雜質(zhì)方法R≥0.995≥20%范圍圍范圍圍指指能能達(dá)達(dá)到到一一定定精精密密度度、、準(zhǔn)準(zhǔn)確確度度和和線線性性，，測(cè)測(cè)試試方方法法適適用用的的高高低低限限濃濃度度或或量量的的區(qū)區(qū)間間。。分分析析方方法法的的范范圍圍應(yīng)應(yīng)根根據(jù)據(jù)具具體體分分析析方方法法以以及及對(duì)對(duì)線線性性、、準(zhǔn)準(zhǔn)確確度度、、精精密密度度的的結(jié)結(jié)果果和和要要求求確確定定。。可接受標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于原料料藥和制制劑的含含量測(cè)定定，范圍圍應(yīng)為測(cè)測(cè)試濃度度的80%~120%雜質(zhì)測(cè)定定，范圍圍應(yīng)為測(cè)測(cè)試濃度度的50%~120%。含量均勻勻度，范范圍應(yīng)為為測(cè)試濃濃度的70%~130%，根據(jù)某某些劑型型特點(diǎn)（（如氣霧霧劑），，此范圍圍可適當(dāng)當(dāng)放寬。。溶出度范范圍應(yīng)為為標(biāo)準(zhǔn)規(guī)規(guī)定范圍圍的±20%。如某一一劑型的的溶出度度規(guī)定，，1h后溶出度度不得小小于20%，24h后溶出度度不得小小于90%，則考察察此劑型型的溶出出度范圍圍應(yīng)為0~110%。若含量測(cè)測(cè)定與雜雜質(zhì)檢查查同時(shí)測(cè)測(cè)定，用用百分歸歸一化法法，則線線性范圍圍應(yīng)為雜雜質(zhì)規(guī)定定限度的的-20%至含量限限度的20%。準(zhǔn)確度準(zhǔn)確度系系指用該該方法測(cè)測(cè)定的結(jié)結(jié)果與真真實(shí)值或或參考值值接近的的程度，，一般以以回收率率%表示示。準(zhǔn)確確度為定定量測(cè)定定的檢測(cè)測(cè)項(xiàng)目均均需要驗(yàn)驗(yàn)證其準(zhǔn)準(zhǔn)確度，，如雜質(zhì)質(zhì)定量檢檢查、含含量和溶溶出方法法，分析析方法的的準(zhǔn)確度度能夠確確保：1）樣品品中的待待測(cè)物全全部溶解解；2））待測(cè)物物全部從從檢測(cè)器器中檢出出。準(zhǔn)確確度的測(cè)測(cè)定至少少選取包包括標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)濃度在在內(nèi)的至至少3個(gè)個(gè)濃度級(jí)級(jí)別（通通常選取取80%、100%和和120%），，每個(gè)濃濃度級(jí)別別至少測(cè)測(cè)定3次次，計(jì)算算測(cè)定結(jié)結(jié)果的回回收率。。準(zhǔn)確度原料藥可用已知知純度的的對(duì)照品品或符合合要求的的原料藥藥進(jìn)行測(cè)測(cè)定；用本法所所得結(jié)果果與已建建立準(zhǔn)確確度的另另一方法法測(cè)定的的結(jié)果進(jìn)進(jìn)行比較較；制劑用含已知知量被測(cè)測(cè)物的各各組分混混合物進(jìn)進(jìn)行測(cè)定定；如不能得得到制劑劑的全部部組分，，可向制制劑中加加入已知知量的被被測(cè)物進(jìn)進(jìn)行測(cè)定定；用本法所所得結(jié)果果與已建建立準(zhǔn)確確度的另另一方法法測(cè)定結(jié)結(jié)果進(jìn)行行比較。。雜質(zhì)往樣品中中加入已已知量的的雜質(zhì)進(jìn)進(jìn)行測(cè)定定；若不可能能得到某某種雜質(zhì)質(zhì)或降解解產(chǎn)物，，可把此此方法的的分析結(jié)結(jié)果與另另一已驗(yàn)驗(yàn)證的或或藥典的的分析方方法獲得得的結(jié)果果進(jìn)行比比較。準(zhǔn)確度回收率測(cè)測(cè)定方法法空白回收收（制劑劑空白））＝；加樣回回收＝其中：ＭＭ為測(cè)定定值；ＰＰ為背景景值；ＡＡ為已知知值（真真實(shí)值））。同一樣品品，制備備三個(gè)濃濃度的供供試品，，每個(gè)濃濃度分別別制備三三份供試試液，例例如：取取相同量量樣品9份（一般般為樣品品取樣量量的一半半）。設(shè)設(shè)計(jì)三個(gè)個(gè)濃度，，按不同同比例加加入對(duì)照照品。中中間濃度度一般按按1:1比例加入入；低濃濃度和高高濃度可可分別選選0.5:1和1.5:1的比例，，加入對(duì)對(duì)照品的的量要適適當(dāng)，保保證供試試品溶液液的濃度度在考察察的線性性范圍內(nèi)內(nèi)可接受標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)含量和溶溶出各濃度下下的平均均回收率率應(yīng)在98.0%~102.0%之間，9個(gè)回收率率數(shù)據(jù)的的相對(duì)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)差（（RSD）應(yīng)不大大于2.0%。中藥一一般應(yīng)滿滿足以下下規(guī)定：：回收率率計(jì)算值值在95%~105%范圍，相相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)偏差(RSD)簿層掃描描法＜5.0%。準(zhǔn)確度雜質(zhì)雜質(zhì)水平接受標(biāo)準(zhǔn)≤0.2%絕對(duì)值±0.05%0.2%~1.0%相對(duì)值±20%＞1.0%相對(duì)值±10%精密度重復(fù)性重復(fù)性系系指在同同樣的操操作條件件下，在在較短時(shí)時(shí)間間隔隔內(nèi)，由由同一分分析人員員測(cè)定所所得結(jié)果果的接近近程度。。在方法規(guī)規(guī)定的線線性范圍圍之內(nèi)至至少測(cè)定定9次（如3個(gè)濃度級(jí)級(jí)別80%，100%和120%，每個(gè)濃濃度級(jí)別別測(cè)定3次）或在100%的試驗(yàn)濃濃度，至至少測(cè)定定6次。每種測(cè)定定應(yīng)從樣樣品稱量量或者高高濃度溶溶液的稀稀釋開始始。精密度中間精密密度：系系指同一一實(shí)驗(yàn)室室不同日日期、不不同儀器器、不同同分析人人員對(duì)同同一樣品品、采用用同一方方法處理理樣品所所得結(jié)果果之間的的接近程程度。驗(yàn)證方法法：同一一批樣品品每位分分析員準(zhǔn)準(zhǔn)備六份份進(jìn)行測(cè)測(cè)量，計(jì)計(jì)算兩人人之間平平均值的的差異。。重現(xiàn)性：：一般實(shí)實(shí)驗(yàn)室不不進(jìn)行此此項(xiàng)考察察，只有有當(dāng)分析析方法將將被法定定標(biāo)準(zhǔn)采采用時(shí)，，才進(jìn)行行重現(xiàn)性性試驗(yàn)。。建立藥藥典分析析方法時(shí)時(shí)常需通通過協(xié)同同檢查得得出重現(xiàn)現(xiàn)性的結(jié)結(jié)果。精密度可接受標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)重復(fù)性原料藥方方法驗(yàn)證證時(shí)，API的RSD≤≤1.0%；制劑方方法驗(yàn)證證時(shí)，活活性成份份的RSD≤≤2.0%；雜質(zhì)方方法驗(yàn)證證時(shí)，每每個(gè)雜質(zhì)質(zhì)的RSD≤≤20%。中間精密密度原料藥方方法驗(yàn)證證時(shí)，平平行六份份樣品的的RSD≤≤1.0%，兩人之之間的平平均值之之差≤1.0%。制劑方法法驗(yàn)證時(shí)時(shí)，平行行六份樣樣品的RSD≤≤2.0%，兩人之之間的平平均值之之差≤3.0%。雜質(zhì)方法法驗(yàn)證時(shí)時(shí)，平行行六份樣樣品的RSD≤≤20.0%，兩人之之間的平平均值之之差如下下：結(jié)果限度≤0.2絕對(duì)0.2~1.0相對(duì)＞1.0相對(duì)檢測(cè)限和和定量限限檢測(cè)限系系指在確確定的試試驗(yàn)條件件下，試試樣中被被測(cè)物能能被檢測(cè)測(cè)出的最最小值，，定量限限系指在在確定的的試驗(yàn)條條件下，，試樣中中被測(cè)物物能被準(zhǔn)準(zhǔn)確測(cè)定定的最小小量，其其測(cè)定結(jié)結(jié)果應(yīng)具具有一定定準(zhǔn)確度度和精密密度，雜雜質(zhì)限度度檢查時(shí)時(shí)應(yīng)驗(yàn)證證其方法法的檢測(cè)測(cè)限，雜雜質(zhì)定量量檢查時(shí)時(shí)應(yīng)驗(yàn)證證其方法法的定量量限。確確定某一一分析方方法檢測(cè)測(cè)限和定定量限的的方法：：目視法（（直觀評(píng)評(píng)價(jià)，非非儀器分分析）可用于非非儀器的的分析方方法，也也可用于于儀器的的分析方方法，用用已知濃濃度的被被測(cè)物，，試驗(yàn)出出能夠被被可靠的的檢測(cè)出出的最底底濃度或或量；對(duì)對(duì)于定量量限需要要有一定定的準(zhǔn)確確度和精精密度。。檢測(cè)限限和定定量限限信噪比比該方法法適用用于出出現(xiàn)基基線噪噪音的的分析析方法法。信信噪比比的測(cè)測(cè)定是是通過過比較較含已已知低低濃度度被分分析物物的樣樣品與與空白白樣品品的測(cè)測(cè)試信信號(hào)，，確定定被分分析物物可被被確切切地檢檢測(cè)的的最小小濃度度，典典型的的信噪噪比為為3:1；對(duì)于于定量量限典典型信信噪比比為10:1。根據(jù)響響應(yīng)值值得標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)差差和斜斜率檢測(cè)限限：LOD=3.3δ/S定量限限：LOQ=10δδ/Sδ：響應(yīng)應(yīng)值得得標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)差；；S：校正正曲線線斜率率。效率S可從被被分析析物的的校正正曲線線來估估算，，δ的值可可有多多種途途徑估估算。。如：：根據(jù)空空白的的標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)差通過幾幾份空空白樣樣品的的分析析，然然后計(jì)計(jì)算其其響應(yīng)應(yīng)值得得標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)差，，測(cè)出出分析析背景景響應(yīng)應(yīng)值得得大小小根據(jù)校校正曲曲線通過被被分析析物樣樣品的的分析析來研研究其其標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)曲線線，回回歸線線的剩剩余標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)差差或回回歸線線的y軸截距距標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)差都都可作作為標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)差差。耐用性性耐用性性系指指測(cè)定定條件件下發(fā)發(fā)生小小的變變動(dòng)時(shí)時(shí)，測(cè)測(cè)定結(jié)結(jié)果不不受影影響的的承受受程度度。耐耐用性性主要要靠考考察方方法本本身對(duì)對(duì)于可可變?cè)囋囼?yàn)因因素的的抗干干擾能能力。。開始始研究究分析析方法法時(shí)，，就應(yīng)應(yīng)該考考慮其其耐用用性。。如果果測(cè)試試條件件要求求苛刻刻，則則建議議在方方法中中予以以寫明明。典型的的變動(dòng)動(dòng)因素素包括括：液液相色色譜法法中流流動(dòng)相相的組組成、、流速速、PH值、不不同廠廠家或或不同同批號(hào)號(hào)的同同類型型色譜譜柱、、柱溫溫等。。氣相相色譜譜法中中載氣氣流速速、不不同廠廠家或或批號(hào)號(hào)的色色譜柱柱、固固定相相、載載體、、柱溫溫、進(jìn)進(jìn)樣口口和檢檢測(cè)器器溫度度等，，參數(shù)數(shù)改變變標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)一般般要求求如下下：耐用性性項(xiàng)目考察范圍進(jìn)樣體積±20%流速±20%波長±5nm柱溫±流動(dòng)相組成±5%PH值±0.2超聲時(shí)間±5%樣品根據(jù)產(chǎn)品特性制定最長時(shí)間耐用性性在評(píng)估估參數(shù)數(shù)時(shí)需需要獲獲得改改變條條件后后與標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)條條件下下的測(cè)測(cè)量結(jié)結(jié)果，，通過過對(duì)改改變條條件后后與標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)條條件下下結(jié)果果的比比較來來評(píng)估估方法法的耐耐用性性，計(jì)計(jì)算公公式如如下：：%Difference=100-100×Rm/Rs其中：：Rm改變條條件后后的含含量結(jié)結(jié)果；；Rs標(biāo)準(zhǔn)條條件獲獲得的的含量量結(jié)果果。原料藥藥和制制劑主要成成分的的含量量差異異不得得大于于1.5%。雜質(zhì)雜質(zhì)水平接受標(biāo)準(zhǔn)≤0.2%±0.05%0.2%~1.0%±20%＞1.0%±10%謝謝9、靜夜四無無鄰，荒居居舊業(yè)貧。。。12月-2212月-22Wednesday,December28,202210、雨雨中中黃黃葉葉樹樹，，燈燈下下白白頭頭人人。。。。20:36:2220:36:2220:3612/28/20228:36:22PM11、以以我我獨(dú)獨(dú)沈沈久久，，愧愧君君相相見見頻頻。。。。12月月-2220:36:2220:36Dec-2228-Dec-2212、故