免疫治療在晚期子宮內膜癌的研究進展供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士參考使用，僅為科學信息交流之目的使用內容可能含有未在中國批準的臨床適應癥，處方請參考國家藥品監(jiān)督管理局批準的藥品說明書材料由醫(yī)學事務部OC團隊準備供科室會使用免疫治療在晚期子宮內膜癌的研究進展供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士參考使用Insertconfidentialityorcopyrightinformation子宮內膜癌的免疫治療進展已獲得試驗結果的臨床研究介紹不同治療方案在研臨床研究匯總子宮內膜癌的免疫治療基礎子宮內膜癌的現(xiàn)狀Contents目錄Insertconfidentialityorcopy子宮內膜癌是發(fā)達國家最常見的婦科腫瘤

31.Globalcancerstatistics20182.ChenW，ZhengR，BaadePD，etal.CancerstatisticsinChina，2015［J］.CACancerJClin，2016，66（2）：115-1323.1.子宮內膜癌診斷與治療指南中國使用婦科與產科雜志[J]全球子宮內膜癌發(fā)病率居女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤第二位2018全球子宮內膜癌新發(fā)病例數(shù)為38.2萬例，相關死亡例數(shù)為9萬例1我國發(fā)病率為63.4/10萬，死亡率21.8/10萬2晚期或復發(fā)子宮內膜癌患者的有效治療選擇十分有限3子宮內膜癌是發(fā)達國家最常見的婦科腫瘤

31.Globalc子宮內膜癌的全身治療現(xiàn)狀41、ESMO-ESGO-ESTROConsensusConferenceonEndometrialCancer:diagnosis,treatmentandfollow-up2.RandomizedphaseIIInoninferioritytrialoffirstlinechemotherapyformetastaticandrecurrentendometrialcarcinoma.AGynecologicOncologyGroupstudy3、1MillerD,FiliaciV,FlemingG,etal.RandomizedphaseIIInoninferioritytrialoffirstlinechemotherapyformetastaticorrecurrentendometrialcarcinoma:aGynecologicOncologyGroupstudy[abstract].GynecolOncol2012;125:771對于激素受體陽性腫瘤（1級或2級且無快速進展）的患者，激素治療是首選的一線治療標準一線化療方案治療復發(fā)性子宮內膜癌的方案包括卡鉑和紫杉ORR51.3%，與其他方案相比，卡鉑和紫杉醇具有較高的活性和可接受的毒性標準方案卡鉑聯(lián)合紫杉醇q3w共6周期，一項隨機臨床試驗2顯示，與順鉑/阿霉素紫杉醇的三聯(lián)療法相比，療效相似但毒性更小子宮內膜癌的全身治療現(xiàn)狀41、ESMO-ESGO-ESTRO子宮內膜癌的全身治療現(xiàn)狀51、ExpertRevAnticancerTher.2018Sep;18(9):873-885.Epub2018Jul4.二線沒有標準治療二線客觀反應率ORR低子宮內膜癌的全身治療現(xiàn)狀51、ExpertRevAntiInsertconfidentialityorcopyrightinformation子宮內膜癌的免疫治療進展已獲得試驗結果的臨床研究介紹不同治療方案在研臨床研究匯總子宮內膜癌的免疫治療基礎子宮內膜癌的現(xiàn)狀Contents目錄InsertconfidentialityorcopyT細胞浸潤至腫瘤T細胞識別腫瘤細胞殺滅腫瘤細胞腫瘤細胞抗原釋放啟動和激活腫瘤抗原呈遞免疫檢驗點抑制PD-1,PD-L1封鎖細胞過繼治療TIL,CAR,TCRT細胞向腫瘤的轉運疫苗免疫治療原理

T細胞浸潤至腫瘤T細胞識別腫瘤細胞殺滅腫瘤細胞腫瘤細胞抗原釋CTLA-4（細胞毒性T淋巴細胞抗原4）在細胞啟動及活化水平起作用抑制T淋巴細胞激活

PD-1/PD-L1在腫瘤水平調控T細胞功能，腫瘤上的PD-L1與效應T細胞上的PD-1結合，抑制T淋巴細胞殺滅腫瘤細胞

PD-1調控T細胞功能調控二級淋巴器官活化在外周組織及腫瘤微環(huán)境中免疫檢查點抑制劑原理CTLA-4（細胞毒性T淋巴細胞抗原4）PD-1/PD-L1DNA錯配修復缺陷在子宮內膜癌非常常見,大約有22-37%

最常見組織學為子宮內膜樣大多數(shù)子宮內膜癌的MMR缺陷是體細胞的，而不是遺傳的由于種系突變，總體少于5%(Lynch綜合征)由于甲基化后的表觀沉默（最常見為MLH1）

由于體細胞基因突變的常見基因為（MSH6,MSH2,PMS2,MLH1）子宮內膜癌的錯配修復缺陷dMMR及導致的后果

Science28Jul2017:Vol.357,Issue6349,pp.409-413.DOI:10.1126/science.aan6733DNA不匹配發(fā)生在正常的DNA合成過程中(大約每106個堿基中有一個)DNA不匹配通常發(fā)生在被稱為微衛(wèi)星的重復核苷酸序列區(qū)域與正常組織相比，腫瘤中這些微衛(wèi)星區(qū)域的擴張或收縮是錯配修復缺陷的一個特征這種遺傳改變被稱為微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI)。DNA錯配修復缺陷在子宮內膜癌非常常見,大約有22-37%子

子宮內膜癌TCGA分子分型：

超突變組（POLE突變）5%

高突變組（錯配修復缺陷dMMR）25%

高拷貝數(shù)組（低突變，高轉錄及微衛(wèi)星穩(wěn)定型，突變位點TP53）30%

低拷貝數(shù)組（突變率低，突變位點CTNNB1,KRAS等）40%

子宮內膜癌適合免疫檢查點抑制劑的原理

子宮內膜癌TCGA分子分型：子宮內膜癌適合免疫檢查點抑超突變和高突變腫瘤可能含有更多腫瘤特異性新抗原，從而導致腫瘤浸潤淋巴細胞CD3+/CD8+(TILs)的數(shù)量增加，使此兩組成為免疫治療的理想候選。Science28Jul2017:Vol.357,Issue6349,pp.409-413.DOI:10.1126/science.aan6733子宮內膜癌適合免疫檢查點抑制劑的原理

Science28Jul2017:Vol.357,Insertconfidentialityorcopyrightinformation子宮內膜癌的免疫治療進展已獲得試驗結果的臨床研究介紹不同治療方案在研臨床研究匯總子宮內膜癌的免疫治療基礎子宮內膜癌的現(xiàn)狀Contents目錄Insertconfidentialityorcopy局部晚期及轉移性子宮內膜癌PD-L1陽性既往接受過標準治療后進展pembrolizumab10mg/kg每2周一次，持續(xù)24月

前6個月每8周評估一次反應，此后每12周評估一次主要研究終點：總體反應率ORR次要研究終點：安全性、反應持續(xù)時間(DOR)、PFS、OS子宮內膜癌免疫檢查點臨床實驗KEYNOTE028

局部晚期及轉移性子宮內膜癌pembrolizumab10共23例患者進行了評估：3例患者PR,ORR為13.0%(95%CI,2.8%~33.6%)其中一位存在POLE突變

尚未達到中位DOR，數(shù)據(jù)截止時兩名患者仍在接受治療3例患者(13.0%)SD，中位持續(xù)時間為24.6周mPFS為2.7，mOS尚未達到子宮內膜癌免疫檢查點臨床實驗KEYNOTE028

共23例患者進行了評估：子宮內膜癌免疫檢查點臨床實驗KEY治療相關不良反應：治療相關AEs：發(fā)生率54.2%(13例患者)AEs發(fā)生頻率：疲勞(20.8%)、瘙癢(16.7%)

發(fā)熱(12.5%)、食欲下降(12.5%)10%患者(4例)發(fā)生3級治療相關的AEs未出現(xiàn)4級AE，也沒有患者因AE而停止治療結論：Pembrolizumab在既往多線治療的晚期PD-L1陽性子宮內膜癌亞組中顯示出良好的安全性和持久的抗腫瘤活性子宮內膜癌免疫檢查點臨床實驗KEYNOTE028

治療相關不良反應：結論：Pembrolizumab在既往多線GARNET是對晚期/復發(fā)性內膜癌患者pd-1單藥治療的最大研究此研究為多中心，開放標簽，1/2期臨床研究Dostarlimab

500mgQ3Wfor4doses1000mgQ6Wuntilprogression大約一半的患者接受過兩種或兩種以上的治療子宮內膜癌免疫檢查點臨床實驗GARNETTrialSGO2019主要研究終點：MSI-H及MSS人群的ORR安全性、耐受性GARNET是對晚期/復發(fā)性內膜癌患者pd-1單藥治療的最大總人群客觀緩解率ORR為30%其中(MSI-H組為49%，MSS組為20%)療效持久，無論在MSI-H和MSS隊列，中位隨診時間超過10個月，84%患者仍在治療可使85%MSI-H和69%MSS應答者腫瘤總負荷降低大于50%子宮內膜癌免疫檢查點臨床實驗GARNETTrialSGO2019總人群客觀緩解率ORR為30%子宮內膜癌免疫檢查點臨床實驗耐受性良好，大多數(shù)治療相關不良事件TEAEs均為低級別僅5.6%的患者出現(xiàn)≥3級的免疫相關TEAEs未發(fā)生相關死亡最常見TEAE不良反應為：乏力（14.4%）腹瀉（12.8%）惡性(12%)子宮內膜癌免疫檢查點臨床實驗GARNETTrialSGO2019子宮內膜癌免疫檢查點臨床實驗GARNETTrialS子宮內膜癌免疫檢查點臨床研究數(shù)據(jù)匯總

OttelalJCO2017,FlemingetalJCO2017(abstract),Hasegawaetal,JCO2018(abstract),Oakninetal,SGO2019(abstract),KonstantinopoulosetalASCO2019(abstract)子宮內膜癌免疫檢查點臨床研究數(shù)據(jù)匯總

既往經(jīng)治的局部晚期不可切除或轉移性MSI-H或dMMR實體瘤患者中評估抗PD-1單克隆抗體Tislelizumab（BGB-A317）單藥治療有效性和安全性

20單臂、多中心，開放標簽，2期臨床研究經(jīng)治局部晚期不可切除或轉移性實體瘤（包括但不限于子宮體子宮內膜癌、結腸腺癌、胃腺癌、直腸腺癌、肝細胞癌、胰腺癌）MSI-H或dMMR主要研究終點：客觀緩解率ORR次要研究終點：緩解持續(xù)時間、至實現(xiàn)緩解的時間、無進展生存期、疾病控制率、總生存、安全性既往經(jīng)治的局部晚期不可切除或轉移性MSI-H或dMMR2017年5月–pembrolizumab所有轉移性MSI-H或dMMR實體瘤的二線治療主要影響子宮內膜癌FDA批準子宮內膜癌免疫治療適應癥

子宮內膜癌中僅有25-30%的患者存在MSI-H或dMMR，仍然有大部分患者的治療需求未被滿足2017年5月–pembrolizumab所有轉移性M腫瘤免疫治療聯(lián)合抗血管內皮生長因子221.GavalasNG,etal.BrJCancer2012;107(11):1869-18752.TermeM,etal.CancerRes.2013;73(2):539-549.3.CoukosG,,etal.BrJCancer.2005;92(7):1182-11874.BouzinC,etal.JImmunol.2007;178(3)1505-1511.5.ShrimaliRK,etal.CancerRes.2010;70(15):6171-6180.6.ChenDS,etal.Immunity,2013;39(1):1-10腫瘤免疫治療聯(lián)合抗血管內皮生長因子221.GavalasNG腫瘤免疫治療聯(lián)合抗血管內皮生長因子23Lenvatinib是靶向VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGF及癌基因RET和KIT的口服多激酶抑制劑Lenvatinib聯(lián)合免疫檢查點抑制劑協(xié)同阻滯PD-1/PD-L1并阻滯免疫抑制微環(huán)境腫瘤免疫治療聯(lián)合抗血管內皮生長因子23Lenvatinib是II期，開放商標，單臂研究Lenvatinib聯(lián)合Pembrolizumab治療晚期子宮內膜癌LancetOncol.2019May;20(5):711-718.doi:10.1016/S1470-2045(19)30020-8.Epub2019Mar25.II期，開放商標，單臂研究Lenvatinib聯(lián)合PembrPD-L1：陽性13例

陰性11例入組53例患者，中位隨診13.3個月24周ORR：研究者評估39.6%，獨立評審45.3%總體ORR：研究者評估39.6%，獨立評審47.2%取得緩解的患者83%持續(xù)6個月，64.5%持續(xù)12個月中位PFS7.4個月中位OS無法評估Lenvatinib聯(lián)合Pembrolizumab治療晚期子宮內膜癌（中期分析）微衛(wèi)星狀態(tài)：45例MSS4例MSI-HLancetOncol.2019May;20(5):711-718.doi:10.1016/S1470-2045(19)30020-8.Epub2019Mar25.PD-L1：陽性13例入組53例患者，中位隨診13.3個月2a:剩余3例患者無法評估患者的MSI或MMR狀態(tài)主要研究終點：24周客觀緩解率總計108例患者，非MSI-H或dMMR患者24周客觀反應率高達36.2%（34/94）Lenvatinib聯(lián)合Pembrolizumab治療晚期子宮內膜癌（2019ESMO）a:剩余3例患者無法評估患者的MSI或MMR狀態(tài)Lenvac:使用Kaplan-Meier反法估算次序時間次要研究終點：數(shù)據(jù)截止時的客觀緩解率總計108例患者，所有人群的客觀緩解率為43.5%（47/108）非MSI-H或dMMR患者客觀反應率高達37.2%（35/94）Lenvatinib聯(lián)合Pembrolizumab治療晚期子宮內膜癌（2019ESMO）c:使用Kaplan-Meier反法估算次序時間Lenva按組織學亞型劃分的靶病灶變化Lenvatinib聯(lián)合Pembrolizumab治療晚期子宮內膜癌（2019ESMO）按組織學亞型劃分的靶病灶變化Lenvatinib聯(lián)合Pemb探索性終點：緩解持續(xù)時間Lenvatinib聯(lián)合Pembrolizumab治療晚期子宮內膜癌（2019ESMO）探索性終點：緩解持續(xù)時間Lenvatinib聯(lián)合Pembro嚴重治療相關AEs發(fā)生率30%(16例)，1例治療相關死亡報告(顱內出血)最常見治療相關AEs：

高血壓(31[58%])、疲勞(29[55%])、

腹瀉(27[51%])和甲狀腺功能減退(25[47%])

最常見的3級治療相關AEs:高血壓(18[34%])和腹瀉(4[8%])無4級治療相關不良事件報道5例(9%)患者因治療相關的不良事件而停止研究治療結論：樂伐替尼聯(lián)合keytruda在轉移性內膜癌具有前所未有的療效，但聯(lián)合治療毒性反應疊加，可作為一種潛在的治療方式

Lenvatinib聯(lián)合Pembrolizumab治療晚期子宮內膜癌中期分析12019ESMOLancetOncol.2019May;20(5):711-718.doi:10.1016/S1470-2045(19)30020-8.Epub2019Mar25.嚴重治療相關AEs發(fā)生率30%(16例)，1例治療相關死亡報2017年5月–pembrolizumab所有轉移性MSI-H或dMMR實體瘤的二線治療主要影響子宮內膜癌2019年9月-pembrolizumab聯(lián)合lenvatinib針對原發(fā)性系統(tǒng)性治療后疾病進展且不適合手術或放射治療，非MSI-H或dMMR的子宮內膜癌治療FDA批準子宮內膜癌免疫治療適應癥

2017年5月–pembrolizumab所有轉移性MInsertconfidentialityorcopyrightinformation子宮內膜癌的免疫治療進展已獲得試驗結果的臨床研究介紹不同治療方案在研臨床研究匯總子宮內膜癌的免疫治療基礎子宮內膜癌的現(xiàn)狀Contents目錄Insertconfidentialityorcopy子宮內膜癌免疫聯(lián)合化療/抗血管生成臨床實驗Ongoing

2019ASCOeducationbookimmunotherapyforgynecologiccancer

子宮內膜癌免疫聯(lián)合化療/抗血管生成臨床實驗Ongoing

總結34MSI-H和dMMR是子宮內膜癌患者使用免疫檢查點抑制劑的良好預測生物標志物檢查點抑制劑治療在晚期、復發(fā)子宮內膜癌有較好的客觀反應率及較長的反應時間，尤其是在MSI-H的人群免疫聯(lián)合方案的治療正在進一步探索中總結34MSI-H和dMMR是子宮內膜癌患者使用免疫檢查點抑謝謝！謝謝！免疫治療在晚期子宮內膜癌的研究進展供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士參考使用，僅為科學信息交流之目的使用內容可能含有未在中國批準的臨床適應癥，處方請參考國家藥品監(jiān)督管理局批準的藥品說明書材料由醫(yī)學事務部OC團隊準備供科室會使用免疫治療在晚期子宮內膜癌的研究進展供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士參考使用Insertconfidentialityorcopyrightinformation子宮內膜癌的免疫治療進展已獲得試驗結果的臨床研究介紹不同治療方案在研臨床研究匯總子宮內膜癌的免疫治療基礎子宮內膜癌的現(xiàn)狀Contents目錄Insertconfidentialityorcopy子宮內膜癌是發(fā)達國家最常見的婦科腫瘤

381.Globalcancerstatistics20182.ChenW，ZhengR，BaadePD，etal.CancerstatisticsinChina，2015［J］.CACancerJClin，2016，66（2）：115-1323.1.子宮內膜癌診斷與治療指南中國使用婦科與產科雜志[J]全球子宮內膜癌發(fā)病率居女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤第二位2018全球子宮內膜癌新發(fā)病例數(shù)為38.2萬例，相關死亡例數(shù)為9萬例1我國發(fā)病率為63.4/10萬，死亡率21.8/10萬2晚期或復發(fā)子宮內膜癌患者的有效治療選擇十分有限3子宮內膜癌是發(fā)達國家最常見的婦科腫瘤

31.Globalc子宮內膜癌的全身治療現(xiàn)狀391、ESMO-ESGO-ESTROConsensusConferenceonEndometrialCancer:diagnosis,treatmentandfollow-up2.RandomizedphaseIIInoninferioritytrialoffirstlinechemotherapyformetastaticandrecurrentendometrialcarcinoma.AGynecologicOncologyGroupstudy3、1MillerD,FiliaciV,FlemingG,etal.RandomizedphaseIIInoninferioritytrialoffirstlinechemotherapyformetastaticorrecurrentendometrialcarcinoma:aGynecologicOncologyGroupstudy[abstract].GynecolOncol2012;125:771對于激素受體陽性腫瘤（1級或2級且無快速進展）的患者，激素治療是首選的一線治療標準一線化療方案治療復發(fā)性子宮內膜癌的方案包括卡鉑和紫杉ORR51.3%，與其他方案相比，卡鉑和紫杉醇具有較高的活性和可接受的毒性標準方案卡鉑聯(lián)合紫杉醇q3w共6周期，一項隨機臨床試驗2顯示，與順鉑/阿霉素紫杉醇的三聯(lián)療法相比，療效相似但毒性更小子宮內膜癌的全身治療現(xiàn)狀41、ESMO-ESGO-ESTRO子宮內膜癌的全身治療現(xiàn)狀401、ExpertRevAnticancerTher.2018Sep;18(9):873-885.Epub2018Jul4.二線沒有標準治療二線客觀反應率ORR低子宮內膜癌的全身治療現(xiàn)狀51、ExpertRevAntiInsertconfidentialityorcopyrightinformation子宮內膜癌的免疫治療進展已獲得試驗結果的臨床研究介紹不同治療方案在研臨床研究匯總子宮內膜癌的免疫治療基礎子宮內膜癌的現(xiàn)狀Contents目錄InsertconfidentialityorcopyT細胞浸潤至腫瘤T細胞識別腫瘤細胞殺滅腫瘤細胞腫瘤細胞抗原釋放啟動和激活腫瘤抗原呈遞免疫檢驗點抑制PD-1,PD-L1封鎖細胞過繼治療TIL,CAR,TCRT細胞向腫瘤的轉運疫苗免疫治療原理

T細胞浸潤至腫瘤T細胞識別腫瘤細胞殺滅腫瘤細胞腫瘤細胞抗原釋CTLA-4（細胞毒性T淋巴細胞抗原4）在細胞啟動及活化水平起作用抑制T淋巴細胞激活

PD-1/PD-L1在腫瘤水平調控T細胞功能，腫瘤上的PD-L1與效應T細胞上的PD-1結合，抑制T淋巴細胞殺滅腫瘤細胞

PD-1調控T細胞功能調控二級淋巴器官活化在外周組織及腫瘤微環(huán)境中免疫檢查點抑制劑原理CTLA-4（細胞毒性T淋巴細胞抗原4）PD-1/PD-L1DNA錯配修復缺陷在子宮內膜癌非常常見,大約有22-37%

最常見組織學為子宮內膜樣大多數(shù)子宮內膜癌的MMR缺陷是體細胞的，而不是遺傳的由于種系突變，總體少于5%(Lynch綜合征)由于甲基化后的表觀沉默（最常見為MLH1）

由于體細胞基因突變的常見基因為（MSH6,MSH2,PMS2,MLH1）子宮內膜癌的錯配修復缺陷dMMR及導致的后果

Science28Jul2017:Vol.357,Issue6349,pp.409-413.DOI:10.1126/science.aan6733DNA不匹配發(fā)生在正常的DNA合成過程中(大約每106個堿基中有一個)DNA不匹配通常發(fā)生在被稱為微衛(wèi)星的重復核苷酸序列區(qū)域與正常組織相比，腫瘤中這些微衛(wèi)星區(qū)域的擴張或收縮是錯配修復缺陷的一個特征這種遺傳改變被稱為微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI)。DNA錯配修復缺陷在子宮內膜癌非常常見,大約有22-37%子

子宮內膜癌TCGA分子分型：

超突變組（POLE突變）5%

高突變組（錯配修復缺陷dMMR）25%

高拷貝數(shù)組（低突變，高轉錄及微衛(wèi)星穩(wěn)定型，突變位點TP53）30%

低拷貝數(shù)組（突變率低，突變位點CTNNB1,KRAS等）40%

子宮內膜癌適合免疫檢查點抑制劑的原理

子宮內膜癌TCGA分子分型：子宮內膜癌適合免疫檢查點抑超突變和高突變腫瘤可能含有更多腫瘤特異性新抗原，從而導致腫瘤浸潤淋巴細胞CD3+/CD8+(TILs)的數(shù)量增加，使此兩組成為免疫治療的理想候選。Science28Jul2017:Vol.357,Issue6349,pp.409-413.DOI:10.1126/science.aan6733子宮內膜癌適合免疫檢查點抑制劑的原理

Science28Jul2017:Vol.357,Insertconfidentialityorcopyrightinformation子宮內膜癌的免疫治療進展已獲得試驗結果的臨床研究介紹不同治療方案在研臨床研究匯總子宮內膜癌的免疫治療基礎子宮內膜癌的現(xiàn)狀Contents目錄Insertconfidentialityorcopy局部晚期及轉移性子宮內膜癌PD-L1陽性既往接受過標準治療后進展pembrolizumab10mg/kg每2周一次，持續(xù)24月

前6個月每8周評估一次反應，此后每12周評估一次主要研究終點：總體反應率ORR次要研究終點：安全性、反應持續(xù)時間(DOR)、PFS、OS子宮內膜癌免疫檢查點臨床實驗KEYNOTE028

局部晚期及轉移性子宮內膜癌pembrolizumab10共23例患者進行了評估：3例患者PR,ORR為13.0%(95%CI,2.8%~33.6%)其中一位存在POLE突變

尚未達到中位DOR，數(shù)據(jù)截止時兩名患者仍在接受治療3例患者(13.0%)SD，中位持續(xù)時間為24.6周mPFS為2.7，mOS尚未達到子宮內膜癌免疫檢查點臨床實驗KEYNOTE028

共23例患者進行了評估：子宮內膜癌免疫檢查點臨床實驗KEY治療相關不良反應：治療相關AEs：發(fā)生率54.2%(13例患者)AEs發(fā)生頻率：疲勞(20.8%)、瘙癢(16.7%)

發(fā)熱(12.5%)、食欲下降(12.5%)10%患者(4例)發(fā)生3級治療相關的AEs未出現(xiàn)4級AE，也沒有患者因AE而停止治療結論：Pembrolizumab在既往多線治療的晚期PD-L1陽性子宮內膜癌亞組中顯示出良好的安全性和持久的抗腫瘤活性子宮內膜癌免疫檢查點臨床實驗KEYNOTE028

治療相關不良反應：結論：Pembrolizumab在既往多線GARNET是對晚期/復發(fā)性內膜癌患者pd-1單藥治療的最大研究此研究為多中心，開放標簽，1/2期臨床研究Dostarlimab

500mgQ3Wfor4doses1000mgQ6Wuntilprogression大約一半的患者接受過兩種或兩種以上的治療子宮內膜癌免疫檢查點臨床實驗GARNETTrialSGO2019主要研究終點：MSI-H及MSS人群的ORR安全性、耐受性GARNET是對晚期/復發(fā)性內膜癌患者pd-1單藥治療的最大總人群客觀緩解率ORR為30%其中(MSI-H組為49%，MSS組為20%)療效持久，無論在MSI-H和MSS隊列，中位隨診時間超過10個月，84%患者仍在治療可使85%MSI-H和69%MSS應答者腫瘤總負荷降低大于50%子宮內膜癌免疫檢查點臨床實驗GARNETTrialSGO2019總人群客觀緩解率ORR為30%子宮內膜癌免疫檢查點臨床實驗耐受性良好，大多數(shù)治療相關不良事件TEAEs均為低級別僅5.6%的患者出現(xiàn)≥3級的免疫相關TEAEs未發(fā)生相關死亡最常見TEAE不良反應為：乏力（14.4%）腹瀉（12.8%）惡性(12%)子宮內膜癌免疫檢查點臨床實驗GARNETTrialSGO2019子宮內膜癌免疫檢查點臨床實驗GARNETTrialS子宮內膜癌免疫檢查點臨床研究數(shù)據(jù)匯總

OttelalJCO2017,FlemingetalJCO2017(abstract),Hasegawaetal,JCO2018(abstract),Oakninetal,SGO2019(abstract),KonstantinopoulosetalASCO2019(abstract)子宮內膜癌免疫檢查點臨床研究數(shù)據(jù)匯總

既往經(jīng)治的局部晚期不可切除或轉移性MSI-H或dMMR實體瘤患者中評估抗PD-1單克隆抗體Tislelizumab（BGB-A317）單藥治療有效性和安全性

55單臂、多中心，開放標簽，2期臨床研究經(jīng)治局部晚期不可切除或轉移性實體瘤（包括但不限于子宮體子宮內膜癌、結腸腺癌、胃腺癌、直腸腺癌、肝細胞癌、胰腺癌）MSI-H或dMMR主要研究終點：客觀緩解率ORR次要研究終點：緩解持續(xù)時間、至實現(xiàn)緩解的時間、無進展生存期、疾病控制率、總生存、安全性既往經(jīng)治的局部晚期不可切除或轉移性MSI-H或dMMR2017年5月–pembrolizumab所有轉移性MSI-H或dMMR實體瘤的二線治療主要影響子宮內膜癌FDA批準子宮內膜癌免疫治療適應癥

子宮內膜癌中僅有25-30%的患者存在MSI-H或dMMR，仍然有大部分患者的治療需求未被滿足2017年5月–pembrolizumab所有轉移性M腫瘤免疫治療聯(lián)合抗血管內皮生長因子571.GavalasNG,etal.BrJCancer2012;107(11):1869-18752.TermeM,etal.CancerRes.2013;73(2):539-549.3.CoukosG,,etal.BrJCancer.2005;92(7):1182-11874.BouzinC,etal.JImmunol.2007;178(3)1505-1511.5.ShrimaliRK,etal.CancerRes.2010;70(15):6171-6180.6.ChenDS,etal.Immunity,2013;39(1):1-10腫瘤免疫治療聯(lián)合抗血管內皮生長因子221.GavalasNG腫瘤免疫治療聯(lián)合抗血管內皮生長因子58Lenvatinib是靶向VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGF及癌基因RET和KIT的口服多激酶抑制劑Lenvatinib聯(lián)合免疫檢查點抑制劑協(xié)同阻滯PD-1/PD-L1并阻滯免疫抑制微環(huán)境腫瘤免疫治療聯(lián)合抗血管內皮生長因子23Lenvatinib是II期，開放商標，單臂研究Lenvatinib聯(lián)合Pembrolizumab治療晚期子宮內膜癌LancetOncol.2019May;20(5):711-718.doi:10.1016/S1470-2045(19)30020-8.Epub2019Mar25.II期，開放商標，單臂研究Lenvatinib聯(lián)合PembrPD-L1：陽性13例

陰性11例入組53例患者，中位隨診13.3個月24周ORR：研究者評估39.6%，獨立評審45.3%總體ORR：研究者評估39.6%，獨立評審47.2%取得緩解的患者83%持續(xù)6個月，64.5%持續(xù)12個月中位PFS7.4個月中位OS無法評估Lenvatinib聯(lián)合Pembrolizumab治療晚期子宮內膜癌（中期分析）微衛(wèi)星狀態(tài)：45例MSS4例MSI-HLancetOncol.2019May;20(5):711-718.doi:10.1016/S1470-2045(19)30020-8.Epub2019Mar25.PD-L1：陽性13例入組53例患者，中位隨診13.3個月2a:剩余3例患者無法評估患者的MSI或MMR狀態(tài)主要研究終點：24周客觀緩解率總計108例患者，非MSI-H或dMMR患者24周客觀反應率高達36.2%（34/94）Lenvatinib聯(lián)合Pembrolizumab