原料藥注冊(cè)生產(chǎn)使用營(yíng)銷要點(diǎn)目錄一.基本概念二.原料藥注冊(cè)管理(一）國(guó)內(nèi)注冊(cè)（二）國(guó)際注冊(cè)三.原料藥生產(chǎn)管理四.原料藥使用要點(diǎn)五.原料藥經(jīng)營(yíng)管理2原料藥注冊(cè)生產(chǎn)使用營(yíng)銷要點(diǎn)一.基本概念1.原料藥2.制劑3.醫(yī)藥中間體4.起始原料3原料藥注冊(cè)生產(chǎn)使用營(yíng)銷要點(diǎn)1.原料藥1-1.概念：ActivePharmaceuticalIngredient從天然原料經(jīng)過化學(xué)合成，脫氧核糖核酸重組技術(shù)，發(fā)酵，酶反應(yīng)而提取出來的藥物。原料藥只供生產(chǎn)制劑之用，不可直接供醫(yī)用。1-2.英文名稱：ActivePharmaceuticalIngredient(API)，DrugSubstance1-3.分類如下：1-3-1.按來源分類1-3-2、按用途分：無菌原料藥，非無菌原料藥1-4.在國(guó)內(nèi)原料藥必須有批準(zhǔn)文號(hào)+GMP證書,原料藥要接受cGMP的管制，即所有的藥物的制造，加工，包裝，均要嚴(yán)格符合cGMP要求?；瘜W(xué)合成原料藥無機(jī)合成藥原料藥氫氧化鋁、三硅酸鎂有機(jī)合成原料藥莫西沙星、依帕司他天然化學(xué)原料藥生物化學(xué)原料藥右旋糖酐、果糖二磷酸鈉、肝素鈉植物化學(xué)原料藥曲可蘆丁4原料藥注冊(cè)生產(chǎn)使用營(yíng)銷要點(diǎn)2.藥物制劑1-1.概念根據(jù)藥典或藥政管理部門批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn),以原料藥為原料,為適應(yīng)治療或預(yù)防的需要,加一定的賦形劑制成具有一定劑型的藥劑，稱為藥物制劑.可直接供醫(yī)療用。1-2.制劑類型：符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的原料藥----附加劑（穩(wěn)定劑、防腐劑、著色劑）形劑、稀釋劑-----不同的制劑.

按照中國(guó)藥典（2010年版）二部（21種）片劑注射劑酊劑栓劑膠囊劑軟膏劑

眼用制劑丸劑植入劑糖漿劑氣霧劑膜劑顆粒劑口服溶液劑散劑耳用制劑鼻用制劑洗劑

搽劑凝膠劑貼劑1-3.英文名稱：DrugProduct，

Pharmaceuticalpreparations

Finishedpharmaceutical，F(xiàn)inishedproduct,Finishdosageform5原料藥注冊(cè)生產(chǎn)使用營(yíng)銷要點(diǎn)

3.醫(yī)藥中間體（

Pharmaceuticalintermediates)：3-1.概念：用于藥品合成工藝過程中的一些化工原料或化工產(chǎn)品。

3-2.管理：3-2-1.不需要藥品的生產(chǎn)許可證，在普通的化工廠即可生產(chǎn)，只要達(dá)到一些的級(jí)別，即可用于藥品的合成。3-2-2.藥廠需要GMP認(rèn)證，而醫(yī)藥中間體為藥品合成的原料，非藥品，所以相對(duì)來說要求比藥品低，生產(chǎn)廠不需要藥品GMP認(rèn)證。6原料藥注冊(cè)生產(chǎn)使用營(yíng)銷要點(diǎn)4.起始原料（Thestartingmaterial）4-1.是指一種原料、中間體或原料藥，用來生產(chǎn)另一種原料藥，并且以主要結(jié)構(gòu)片段的形式被結(jié)合進(jìn)原料藥的結(jié)構(gòu)中。4-2.特點(diǎn)：特定的化學(xué)結(jié)構(gòu)和特性。4-3.來源：外購(gòu)+自制4-4.質(zhì)量：嚴(yán)格的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，制備工藝備案，結(jié)構(gòu)確證7原料藥注冊(cè)生產(chǎn)使用營(yíng)銷要點(diǎn)二.原料藥注冊(cè)管理A.國(guó)內(nèi)注冊(cè)（一）法律依據(jù)（二）新藥定義和注冊(cè)分類（三）注冊(cè)類型（四）注冊(cè)程序（五）技術(shù)審評(píng)（六）申報(bào)資料內(nèi)容及格式

（七）現(xiàn)場(chǎng)檢查(八）注冊(cè)檢驗(yàn)（九）注冊(cè)結(jié)論B.國(guó)際注冊(cè)與認(rèn)證8原料藥注冊(cè)生產(chǎn)使用營(yíng)銷要點(diǎn)A.國(guó)內(nèi)注冊(cè)（一）法律依據(jù)1.《中華人民共和國(guó)藥品管理法》（主席令45號(hào)）（2001-02-28發(fā)布，2001年12月1日起實(shí)施）2.《中華人民共和國(guó)藥品管理法實(shí)施條例》（主席令45號(hào)）（2002-08-15）3.

《藥品注冊(cè)管理辦法》局令28號(hào)）（2007-07-10發(fā)布，2007年10月1日起實(shí)施）(二）指導(dǎo)原則9原料藥注冊(cè)生產(chǎn)使用營(yíng)銷要點(diǎn)(二）指導(dǎo)原則1.化學(xué)原料藥制備研究指導(dǎo)原則2.化學(xué)原料藥結(jié)構(gòu)確證研究指導(dǎo)原則3.化學(xué)原料藥雜質(zhì)研究指導(dǎo)原則4.化學(xué)原料藥殘留溶劑研究指導(dǎo)原則5.化學(xué)原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化規(guī)程指導(dǎo)原則6.化學(xué)原料藥質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原則7.化學(xué)原料藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則8.已由國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)原料藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則9.手性藥物質(zhì)量研究技術(shù)指導(dǎo)原則10.已上市藥物變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則11.化學(xué)藥物綜述資料撰寫技術(shù)指導(dǎo)原則12.化學(xué)品CTD格式申報(bào)資料撰寫要求10原料藥注冊(cè)生產(chǎn)使用營(yíng)銷要點(diǎn)（三）新藥定義和注冊(cè)分類1.新藥定義未曾在中國(guó)境內(nèi)上市銷售的藥品（藥品管理法實(shí)施條例）新藥管理范疇化學(xué)藥品注冊(cè)分類2.化學(xué)藥品注冊(cè)分類注冊(cè)分類內(nèi)容化藥1類未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的藥品

（1）通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑；

（2）天然物質(zhì)中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑；

（3）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑；

（4）由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物；（5）新的復(fù)方制劑。

化藥2類改變給藥途徑且尚未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的制劑

化藥3類已在國(guó)外上市銷售但尚未在國(guó)內(nèi)上市銷售的藥品：

（1）已在國(guó)外上市銷售的原料藥及其制劑；

（2）已在國(guó)外上市銷售的復(fù)方制劑；

（3）改變給藥途徑并已在國(guó)外上市銷售的制劑。

化藥4類改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑?；?類改變國(guó)內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑?；?類已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑。11原料藥注冊(cè)生產(chǎn)使用營(yíng)銷要點(diǎn)（四）注冊(cè)類型1.概念：藥品注冊(cè)，是指國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局根據(jù)藥品注冊(cè)申請(qǐng)人的申請(qǐng)，依照法定程序，對(duì)擬上市銷售藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性等進(jìn)行審查，并決定是否同意其申請(qǐng)的審批過程。2、注冊(cè)類型：2-1.新藥申請(qǐng)：是指未曾在中國(guó)境內(nèi)上市銷售的藥品的注冊(cè)申請(qǐng)。2-2.仿制藥申請(qǐng)：是指生產(chǎn)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)上市的已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品的注冊(cè)申請(qǐng)；2-3.進(jìn)口藥品申請(qǐng)：是指境外生產(chǎn)的藥品在中國(guó)境內(nèi)上市銷售的注冊(cè)申請(qǐng)。2-4.補(bǔ)充申請(qǐng)：是指新藥申請(qǐng)、仿制藥申請(qǐng)或者進(jìn)口藥品申請(qǐng)經(jīng)批準(zhǔn)后，改變、增加或者取消原批準(zhǔn)事項(xiàng)或者內(nèi)容的注冊(cè)申請(qǐng)2-5.再注冊(cè)申請(qǐng)：是指藥品批準(zhǔn)證明文件有效期滿后申請(qǐng)人擬繼續(xù)生產(chǎn)或者進(jìn)口該藥品的注冊(cè)申請(qǐng)。12原料藥注冊(cè)生產(chǎn)使用營(yíng)銷要點(diǎn)3.注冊(cè)管理注冊(cè)分類具體內(nèi)容注冊(cè)管理化藥1類未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的藥品

（1）通過合成或者半合成的方法制得的原料藥

（2）天然物質(zhì)中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體

（3）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體與制劑同時(shí)申報(bào)，發(fā)新藥證書，批準(zhǔn)文號(hào)，完成GMP認(rèn)證后方可上市或自用

化藥3類已在國(guó)外上市銷售但尚未在國(guó)內(nèi)上市銷售的藥品：

（1）已在國(guó)外上市銷售的原料藥

化藥4類改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥化藥6類已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥可獨(dú)立申報(bào)，也可制劑同時(shí)申報(bào)，完成GMP認(rèn)證后方可上市或自用，無新藥證書13原料藥注冊(cè)生產(chǎn)使用營(yíng)銷要點(diǎn)（五）注冊(cè)程序

藥學(xué)研究---臨床受理，現(xiàn)場(chǎng)考核---臨床審評(píng)（臨床批件）----臨床樣品制備，臨床研究單位選擇，臨床研究，總結(jié)報(bào)告---報(bào)生產(chǎn)資料+臨床研究資料----生產(chǎn)受理—生產(chǎn)審評(píng)---新藥證書，生產(chǎn)批件受理通知書---許可證增項(xiàng)—CDE---SFDA14原料藥注冊(cè)生產(chǎn)使用營(yíng)銷要點(diǎn)美國(guó)新藥研發(fā)到上市的時(shí)間概況階段臨床前研究臨床研究申請(qǐng)IND人類臨床研究新藥審批上市后檢察藥品研發(fā)藥理毒理一期二期三期創(chuàng)新藥NDANDA缺陷通知、改正及修正報(bào)告四期手段實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)室/動(dòng)物20-100健康人100-500患者1000-5000患者控制和無數(shù)實(shí)際使用的患者確定安全性及劑量評(píng)價(jià)藥效及副作用確證藥效并監(jiān)視長(zhǎng)期副作用目的發(fā)現(xiàn)希望分子安全性及生物機(jī)理發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期副作用其他活動(dòng)-------長(zhǎng)期動(dòng)物安全試驗(yàn)------治療性IND使用不良反應(yīng)報(bào)告平均時(shí)間5年1.5年30天審查6年60天接受決定1.5年（優(yōu)先）2.5年（普通）2年控制臨床持續(xù)監(jiān)察通過率＜1/5000＜20%＜70%＜33%＜27%PhRMA報(bào)告2.5%FDA估計(jì)每10人進(jìn)入臨床的藥品最終能有1個(gè)被批準(zhǔn)進(jìn)入市場(chǎng)20%發(fā)現(xiàn)新的副作用15原料藥注冊(cè)生產(chǎn)使用營(yíng)銷要點(diǎn)（六）技術(shù)審評(píng)注冊(cè)資料+現(xiàn)場(chǎng)考核+注冊(cè)檢驗(yàn)=====技術(shù)審評(píng)====批準(zhǔn)臨床（補(bǔ)充研究，批準(zhǔn)生產(chǎn)）16原料藥注冊(cè)生產(chǎn)使用營(yíng)銷要點(diǎn)（七）申報(bào)資料內(nèi)容及格式A.附件2格式申報(bào)資料B.CTD格式C.藥品補(bǔ)充申請(qǐng)注冊(cè)事項(xiàng)及申報(bào)資料要求D藥品再注冊(cè)申報(bào)資料項(xiàng)目17原料藥注冊(cè)生產(chǎn)使用營(yíng)銷要點(diǎn)A.附件2格式申報(bào)資料（一）綜述資料1.藥品名稱。2.證明性文件。3.立題目的與依據(jù)。4.對(duì)主要研究結(jié)果的總結(jié)及評(píng)價(jià)。5.藥品說明書、起草說明及相關(guān)參考文獻(xiàn)。6.包裝、標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿。（二）藥學(xué)研究資料7.藥學(xué)研究資料綜述。8.原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料；制劑處方及工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料。9.確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或者組份的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。10.質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。11.藥品標(biāo)準(zhǔn)及起草說明，并提供標(biāo)準(zhǔn)品或者對(duì)照品。12.樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書。13.原料藥、輔料的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告書。14.藥物穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。15.直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。18原料藥注冊(cè)生產(chǎn)使用營(yíng)銷要點(diǎn)申報(bào)資料項(xiàng)目（三）藥理毒理研究資料16.藥理毒理研究資料綜述。17.主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。18.一般藥理學(xué)的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。19.急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。20.長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。21.過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性試驗(yàn)資料和文獻(xiàn)資料。22.復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動(dòng)力學(xué)相互影響的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。23.致突變?cè)囼?yàn)資料及文獻(xiàn)資料。24.生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。25.致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。26.依賴性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。27.非臨床藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。（四）臨床試驗(yàn)資料28.國(guó)內(nèi)外相關(guān)的臨床試驗(yàn)資料綜述。29.臨床試驗(yàn)計(jì)劃及研究方案。30.臨床研究者手冊(cè)。31.知情同意書樣稿、倫理委員會(huì)批準(zhǔn)件。32.臨床試驗(yàn)報(bào)告。19原料藥注冊(cè)生產(chǎn)使用營(yíng)銷要點(diǎn)B.

CTD格式申報(bào)資料撰寫要求（原料藥）3.2.S

原料藥3.2.S.1

基本信息3.2.S.1.1

藥品名稱3.2.S.1.2

結(jié)構(gòu)3.2.S.1.3

理化性質(zhì)3.2.S.2

生產(chǎn)信息3.2.S.2.1

生產(chǎn)商3.2.S.2.2

生產(chǎn)工藝和過程控制3.2.S.2.3

物料控制3.2.S.2.4

關(guān)鍵步驟和中間體的控制3.2.S.2.5

工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)3.2.S.2.6

生產(chǎn)工藝的開發(fā)3.2.S.3

特性鑒定3.2.S.3.1

結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)20原料藥注冊(cè)生產(chǎn)使用營(yíng)銷要點(diǎn)B.

CTD格式申報(bào)資料撰寫要求（原料藥）3.2.S.3.2

雜質(zhì)3.2.S.4

原料藥的質(zhì)量控制3.2.S.4.1

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)3.2.S.4.2

分析方法3.2.S.4.3

分析方法的驗(yàn)證3.2.S.4.4

批檢驗(yàn)報(bào)告3.2.S.4.5

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)3.2.S.5

對(duì)照品3.2.S.6

包裝材料和容器3.2.S.7

穩(wěn)定性3.2.S.7.1

穩(wěn)定性總結(jié)3.2.S.7.2

上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案3.2.S.7.3

穩(wěn)定性數(shù)據(jù)21原料藥注冊(cè)生產(chǎn)使用營(yíng)銷要點(diǎn)C.藥品補(bǔ)充申請(qǐng)注冊(cè)事項(xiàng)及申報(bào)資料要求注冊(cè)事項(xiàng)申報(bào)資料項(xiàng)目1234567①②③持有新藥證書的藥品生產(chǎn)企業(yè)申請(qǐng)?jiān)撍幤返呐鷾?zhǔn)文號(hào)++－－－+*1－－改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝++－+*4*4+##修改藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)++－+*4*4*5－－變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器++－+*4*4*7－－新藥的技術(shù)轉(zhuǎn)讓*9+*10－++*1－*11改變進(jìn)口藥品注冊(cè)證的登記項(xiàng)目,如藥品名稱、制藥廠商名稱、注冊(cè)地址、藥品有效期、包裝規(guī)格等++－+++*4－－22原料藥注冊(cè)生產(chǎn)使用營(yíng)銷要點(diǎn)注冊(cè)事項(xiàng)申報(bào)資料項(xiàng)目1234567①②③進(jìn)口藥品在中國(guó)國(guó)內(nèi)分包裝++*14－++*15－－改變進(jìn)口藥品制劑所用原料藥的產(chǎn)地++－+－－+－－改變國(guó)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)名稱++*16－++－－－國(guó)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)內(nèi)部改變藥品生產(chǎn)場(chǎng)地++*17－*4*4*1－－根據(jù)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)或者國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局的要求修改藥品說明書++*18－++－－－按規(guī)定變更藥品包裝標(biāo)簽++*21+－+－－－變更國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品的包裝規(guī)格++－－++*4－*3改變國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品的有效期++－+++*22－－23原料藥注冊(cè)生產(chǎn)使用營(yíng)銷要點(diǎn)D.藥品再注冊(cè)申報(bào)資料項(xiàng)目

一、境內(nèi)生產(chǎn)藥品1.證明性文件：（1）藥品批準(zhǔn)證明文件及藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)變更的文件；（2）《藥品生產(chǎn)許可證》復(fù)印件；（3）營(yíng)業(yè)執(zhí)照復(fù)印件；（4）《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認(rèn)證證書復(fù)印件。2.五年內(nèi)生產(chǎn)、銷售、抽驗(yàn)情況總結(jié)，對(duì)產(chǎn)品不合格情況應(yīng)當(dāng)作出說明。3.五年內(nèi)藥品臨床使用情況及不良反應(yīng)情況總結(jié)。4.有下列情形之一的，應(yīng)當(dāng)提供相應(yīng)資料或者說明：（1）藥品批準(zhǔn)證明文件或者再注冊(cè)批準(zhǔn)文件中要求繼續(xù)完成工作的，應(yīng)當(dāng)提供工作完成后的總結(jié)報(bào)告，并附相應(yīng)資料；（2）首次申請(qǐng)?jiān)僮?cè)藥品需要進(jìn)行IV期臨床試驗(yàn)的，應(yīng)當(dāng)提供IV期臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告；（3）首次申請(qǐng)?jiān)僮?cè)藥品有新藥監(jiān)測(cè)期的，應(yīng)當(dāng)提供監(jiān)測(cè)情況報(bào)告。5.提供藥品處方、生產(chǎn)工藝、藥品標(biāo)準(zhǔn)。凡藥品處方、生產(chǎn)工藝、藥品標(biāo)準(zhǔn)與上次注冊(cè)內(nèi)容有改變的，應(yīng)當(dāng)注明具體改變內(nèi)容，并提供批準(zhǔn)證明文件。6.生產(chǎn)藥品制劑所用原料藥的來源。改變?cè)纤巵碓吹模瑧?yīng)當(dāng)提供批準(zhǔn)證明文件。7.藥品最小銷售單元的現(xiàn)行包裝、標(biāo)簽和說明書實(shí)樣。24原料藥注冊(cè)生產(chǎn)使用營(yíng)銷要點(diǎn)

D.藥品再注冊(cè)申報(bào)資料項(xiàng)目

二、進(jìn)口藥品1.證明性文件：（1）《進(jìn)口藥品注冊(cè)證》或者《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)證》復(fù)印件及國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)有關(guān)補(bǔ)充申請(qǐng)批件的復(fù)印件；（2）藥品生產(chǎn)國(guó)家或者地區(qū)藥品管理機(jī)構(gòu)出具的允許該藥品上市銷售及該藥品生產(chǎn)企業(yè)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的證明文件、公證文書及其中文譯本；（3）藥品生產(chǎn)國(guó)家或者地區(qū)藥品管理機(jī)構(gòu)允許藥品進(jìn)行變更的證明文件、公證文書及其中文譯本；（4）由境外制藥廠商常駐中國(guó)代表機(jī)構(gòu)辦理注冊(cè)事務(wù)的，應(yīng)當(dāng)提供《外國(guó)企業(yè)常駐中國(guó)代表機(jī)構(gòu)登記證》復(fù)印件；（5）境外制藥廠商委托中國(guó)代理機(jī)構(gòu)代理申報(bào)的，應(yīng)當(dāng)提供委托文書、公證文書及其中文譯本，以及中國(guó)代理機(jī)構(gòu)的《營(yíng)業(yè)執(zhí)照》復(fù)印件。2.五年內(nèi)在中國(guó)進(jìn)口、銷售情況的總結(jié)報(bào)告，對(duì)于不合格情況應(yīng)當(dāng)作出說明。3.藥品進(jìn)口銷售五年來臨床使用及不良反應(yīng)情況的總結(jié)報(bào)告。4.首次申請(qǐng)?jiān)僮?cè)藥品有下列情形之一的，應(yīng)當(dāng)提供相應(yīng)資料或者說明：（1）需要進(jìn)行IV期臨床試驗(yàn)的應(yīng)當(dāng)提供IV期臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告；（2）藥品批準(zhǔn)證明文件或者再注冊(cè)批準(zhǔn)文件中要求繼續(xù)完成工作的，應(yīng)當(dāng)提供工作總結(jié)報(bào)告，并附相應(yīng)資料。5.提供藥品處方、生產(chǎn)工藝、藥品標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)方法。凡藥品處方、生產(chǎn)工藝、藥品標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)方法與上次注冊(cè)內(nèi)容有改變的，應(yīng)當(dāng)指出具體改變內(nèi)容，并提供批準(zhǔn)證明文件。6.生產(chǎn)藥品制劑所用原料藥的來源。改變?cè)纤巵碓吹?，?yīng)當(dāng)提供批準(zhǔn)證明文件。7.在中國(guó)市場(chǎng)銷售藥品最小銷售單元的包裝、標(biāo)簽和說明書實(shí)樣。8.藥品生產(chǎn)國(guó)家或者地區(qū)藥品管理機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的現(xiàn)行原文說明書及其中文譯本。25原料藥注冊(cè)生產(chǎn)使用營(yíng)銷要點(diǎn)（八）現(xiàn)場(chǎng)檢查1.檢查單位：審評(píng)中心專家2.檢查事項(xiàng)：真實(shí)性、可行性3.檢查內(nèi)容：注冊(cè)資料、驗(yàn)證文件、研究生產(chǎn)記錄、檢驗(yàn)記錄、儀器使用記錄、研究設(shè)備3.檢查結(jié)果：出具現(xiàn)場(chǎng)考核報(bào)告26原料藥注冊(cè)生產(chǎn)使用營(yíng)銷要點(diǎn)(九）注冊(cè)檢驗(yàn)1.提交資料1-1.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案1-2.自檢報(bào)告書1-3.工藝研究文件1-4.質(zhì)量研究文件2.樣品2-1.批次：3批2-2.數(shù)量：27原料藥注冊(cè)生產(chǎn)使用營(yíng)銷要點(diǎn)（十）注冊(cè)結(jié)論1.批準(zhǔn)臨床---發(fā)臨床批件2.批準(zhǔn)生產(chǎn)---發(fā)生產(chǎn)批件3.補(bǔ)充批件----完成補(bǔ)充研究，重新審評(píng)4.通知件---不予批準(zhǔn)28原料藥注冊(cè)生產(chǎn)使用營(yíng)銷要點(diǎn)B-1.國(guó)際認(rèn)證（1）美國(guó)FDA認(rèn)證（2）歐盟GMP認(rèn)證（3）美國(guó)USP認(rèn)證（4）澳大利亞TGA認(rèn)證（5）WHOGMP認(rèn)證（6）國(guó)際GMP第三方審計(jì)

B-2.國(guó)際注冊(cè)

1）.美國(guó)ANDA申請(qǐng)

2）美國(guó)DMF文件制作與歸檔

3）美國(guó)藥用容器DMF制作與歸檔

4）美國(guó)FDA工廠注冊(cè)與NDC申請(qǐng)

5）歐盟CEP/COS申請(qǐng)

6）歐盟EDMF文件制作

7）歐盟非專利藥注冊(cè)

8）歐盟傳統(tǒng)草藥注冊(cè)

9）俄羅斯、韓國(guó)藥品注冊(cè)

10）澳大利亞藥品注冊(cè)

11）SMF文件制作B.國(guó)際注冊(cè)與認(rèn)證29原料藥注冊(cè)生產(chǎn)使用營(yíng)銷要點(diǎn)三.原料藥生產(chǎn)管理(一）法律依據(jù)（二）API生產(chǎn)及過程管理（三）

藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（四）原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（五）GMP認(rèn)證(六）風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（七）偏差處理30原料藥注冊(cè)生產(chǎn)使用營(yíng)銷要點(diǎn)（二）API生產(chǎn)及過程管理

起始原料----中間體生產(chǎn)---粗品生產(chǎn)---分離純化（脫色—精制---結(jié)晶---分離）----干燥---粉碎---檢驗(yàn)---包裝。32原料藥注冊(cè)生產(chǎn)使用營(yíng)銷要點(diǎn)（三）藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010）1.人員生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)至少具有藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)本科學(xué)歷（或中級(jí)專業(yè)技術(shù)職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格），具有至少三年從事藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，其中至少有一年的藥品生產(chǎn)管理經(jīng)驗(yàn)，接受過與所生產(chǎn)產(chǎn)品相關(guān)的專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)。質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)至少具有藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)本科學(xué)歷（或中級(jí)專業(yè)技術(shù)職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格），具有至少五年從事藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，其中至少一年的藥品質(zhì)量管理經(jīng)驗(yàn)，接受過與所生產(chǎn)產(chǎn)品相關(guān)的專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)。質(zhì)量受權(quán)人應(yīng)當(dāng)至少具有藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)本科學(xué)歷（或中級(jí)專業(yè)技術(shù)職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格），具有至少五年從事藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，從事過藥品生產(chǎn)過程控制和質(zhì)量檢驗(yàn)工作。

質(zhì)量受權(quán)人應(yīng)當(dāng)具有必要的專業(yè)理論知識(shí)，并經(jīng)過與產(chǎn)品放行有關(guān)的培訓(xùn)，方能獨(dú)立履行其職責(zé)。33原料藥注冊(cè)生產(chǎn)使用營(yíng)銷要點(diǎn)第四十六條

（二）生產(chǎn)特殊性質(zhì)的藥品，如高致敏性藥品（如青霉素類）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制備而成的藥品），必須采用專用和獨(dú)立的廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備。青霉素類藥品產(chǎn)塵量大的操作區(qū)域應(yīng)當(dāng)保持相對(duì)負(fù)壓，排至室外的廢氣應(yīng)當(dāng)經(jīng)過凈化處理并符合要求，排風(fēng)口應(yīng)當(dāng)遠(yuǎn)離其他空氣凈化系統(tǒng)的進(jìn)風(fēng)口；

（三）生產(chǎn)β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品、性激素類避孕藥品必須使用專用設(shè)施（如獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備，并與其他藥品生產(chǎn)區(qū)嚴(yán)格分開；

（四）生產(chǎn)某些激素類、細(xì)胞毒性類、高活性化學(xué)藥品應(yīng)當(dāng)使用專用設(shè)施（如獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備；特殊情況下，如采取特別防護(hù)措施并經(jīng)過必要的驗(yàn)證，上述藥品制劑則可通過階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備；

（六）藥品生產(chǎn)廠房不得用于生產(chǎn)對(duì)藥品質(zhì)量有不利影響的非藥用產(chǎn)品。第四十八條應(yīng)當(dāng)根據(jù)藥品品種、生產(chǎn)操作要求及外部環(huán)境狀況等配置空調(diào)凈化系統(tǒng)，使生產(chǎn)區(qū)有效通風(fēng)，并有溫度、濕度控制和空氣凈化過濾，保證藥品的生產(chǎn)環(huán)境符合要求。

潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級(jí)別潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)當(dāng)不低于10帕斯卡。必要時(shí)，相同潔凈度級(jí)別的不同功能區(qū)域（操作間）之間也應(yīng)當(dāng)保持適當(dāng)?shù)膲翰钐荻取?/p>

口服液體和固體制劑、腔道用藥（含直腸用藥）、表皮外用藥品等非無菌制劑生產(chǎn)的暴露工序區(qū)域及其直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序區(qū)域，應(yīng)當(dāng)參照“無菌藥品”附錄中D級(jí)潔凈區(qū)的要求設(shè)置，企業(yè)可根據(jù)產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)和特性對(duì)該區(qū)域采取適當(dāng)?shù)奈⑸锉O(jiān)控措施。34原料藥注冊(cè)生產(chǎn)使用營(yíng)銷要點(diǎn)（四）原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)目前常用的藥典標(biāo)準(zhǔn)有國(guó)際藥典、英國(guó)藥典（BP）、歐洲藥典（EP）、美國(guó)藥典（USP）、德國(guó)藥典（DAP）、日本藥典（JP）、中國(guó)藥典（CP）+部標(biāo)+局標(biāo)、中國(guó)獸藥典CVP、美國(guó)獸藥典USVP、美國(guó)食品法典FCC。35原料藥注冊(cè)生產(chǎn)使用營(yíng)銷要點(diǎn)原料藥質(zhì)量指標(biāo)外觀、溶解性熔點(diǎn)旋光度鑒別----化學(xué)法，儀器法（HPLC,GC,TLC,MS,IR,UV）澄清度干燥失重水分有關(guān)物質(zhì)---單雜，總雜，已知雜質(zhì)，未知雜質(zhì)，催化劑、

有機(jī)雜質(zhì)，無機(jī)雜質(zhì)，降解產(chǎn)物重金屬---砷、汞、鉛、鎘殘留溶劑---I,II,III含量---HPLC,滴定法，UV熱源無菌細(xì)菌內(nèi)毒素粒度36原料藥注冊(cè)生產(chǎn)使用營(yíng)銷要點(diǎn)四.原料藥使用要點(diǎn)指標(biāo)區(qū)別舉例凈化級(jí)別無菌原料藥無菌粉制劑(無菌工藝生產(chǎn)）無菌熱源細(xì)菌內(nèi)毒素注射用賴氨匹林精制干燥粉碎包裝生產(chǎn)操作的暴露環(huán)境按A級(jí)潔凈區(qū)要求設(shè)置無菌工藝生產(chǎn)眼用制劑非無菌原料藥終端滅菌無菌大輸液、小水針、凍干粉精制干燥粉碎包裝生產(chǎn)操作的暴露環(huán)境按D級(jí)潔凈區(qū)要求設(shè)置非無菌制劑無菌口服制劑（片劑、膠囊、顆粒劑）無菌腔道制劑（栓劑）37原料藥注冊(cè)生產(chǎn)使用營(yíng)銷要點(diǎn)五.原料藥經(jīng)營(yíng)管理(一）法律依據(jù)（二）藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規(guī)范（三）API銷售資料（四）商務(wù)運(yùn)作38原料藥注冊(cè)生產(chǎn)使用營(yíng)銷要點(diǎn)(一）法律依據(jù)1.經(jīng)濟(jì)合同法2.國(guó)際法3.稅法4.GSP5.有毒化學(xué)品、制毒化學(xué)品、毒品、興奮劑、素肉精、激素類物質(zhì)管理辦法6.專利法（eg.達(dá)菲--磷酸奧司他韋）39原料藥注冊(cè)生產(chǎn)使用營(yíng)銷要點(diǎn)原料藥廠家只可生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)本公司品種經(jīng)營(yíng)單位可經(jīng)營(yíng)不同廠家品種GSP---藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規(guī)范40原料藥注冊(cè)生產(chǎn)使用營(yíng)銷要點(diǎn)（二）藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規(guī)范（C-GMP—2010)第十四條企業(yè)負(fù)責(zé)人是藥品質(zhì)量的主要責(zé)任人，全面負(fù)責(zé)企業(yè)日常管理，負(fù)責(zé)提供必要的條件，保證質(zhì)量管理部門和質(zhì)量管理人員有效履行職責(zé)，確保企業(yè)實(shí)現(xiàn)質(zhì)量目標(biāo)并按照本規(guī)范要求經(jīng)營(yíng)藥品。第十五條企業(yè)質(zhì)量負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)由高層管理人員擔(dān)任，全面負(fù)責(zé)藥品質(zhì)量管理工作，獨(dú)立履行職責(zé)，在企業(yè)內(nèi)部對(duì)藥品質(zhì)量管理具有裁決權(quán)。第十九條企業(yè)負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)具有大學(xué)?？埔陨蠈W(xué)歷或者中級(jí)以上專業(yè)技術(shù)職稱，經(jīng)過基本的藥學(xué)專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)，熟悉有關(guān)藥品管理的法律法規(guī)及本規(guī)范。第二十條企業(yè)質(zhì)量負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)具有大學(xué)本科以上學(xué)歷、執(zhí)業(yè)藥師資格和3年以上藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理工作經(jīng)歷，在質(zhì)量管理工作中具備正確判斷和保障實(shí)施的能力。第二十一條企業(yè)質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)具有執(zhí)業(yè)藥師資格和3年以上藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理工作經(jīng)歷，能獨(dú)立解決經(jīng)營(yíng)過程中的質(zhì)量問題。第一百六十八條企業(yè)應(yīng)當(dāng)在營(yíng)業(yè)場(chǎng)所的顯著位置懸掛《藥品經(jīng)營(yíng)許可證》、營(yíng)業(yè)執(zhí)照、執(zhí)業(yè)藥師注冊(cè)證等。第一百六十九條營(yíng)業(yè)人員應(yīng)當(dāng)佩戴有照片、姓名、崗位等內(nèi)容的工作牌，是執(zhí)業(yè)藥師和藥學(xué)技術(shù)人員的，工作牌還應(yīng)當(dāng)標(biāo)明執(zhí)業(yè)資格或者藥學(xué)專業(yè)技術(shù)職稱。在崗執(zhí)業(yè)的執(zhí)業(yè)藥師應(yīng)當(dāng)掛牌明示。41原料藥注冊(cè)生產(chǎn)使用營(yíng)銷要點(diǎn)（三）API銷售資料1.企業(yè)資料1-1.法人營(yíng)業(yè)執(zhí)照1-2.生產(chǎn)許可證1-3.GPM證書1-3.生產(chǎn)批準(zhǔn)文號(hào)1-4.質(zhì)保協(xié)議2.產(chǎn)品資料2-1.產(chǎn)品說明書2-2.COA---產(chǎn)品