中樞神經(jīng)藥物第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物

CentralNervousSystemDrugs第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥Sedative-hypnotics第二節(jié)抗癲癇藥Antiepileptics第三節(jié)抗精神病藥AntipsychoticDrugs第四節(jié)抗憂(yōu)郁藥Antidepressants第五節(jié)鎮(zhèn)痛藥Analgesics第六節(jié)中樞興奮藥CentralStimulants2中樞神經(jīng)藥物第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥

Sedative-hypnotics巴比妥類(lèi)苯二氮卓類(lèi)其它類(lèi)（醛類(lèi)、氨基甲酸酯類(lèi)、咪唑并吡啶類(lèi)、具有酰胺結(jié)構(gòu)的雜環(huán)化合物）鎮(zhèn)靜催眠藥是具有普遍的中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用的一類(lèi)藥物，鎮(zhèn)靜和催眠只是程度的不同。3中樞神經(jīng)藥物各類(lèi)鎮(zhèn)靜催眠藥物使用年代

巴比妥類(lèi)（20世紀(jì)初開(kāi)始使用）代表藥物－異戊巴比妥Amobarbital苯二氮卓類(lèi)（20世紀(jì)60年代使用）代表藥物－地西泮Diazepam咪唑并吡啶類(lèi)（20世紀(jì)90年代使用）代表藥物－唑吡坦Zolpidem優(yōu)勢(shì)－劑量小、作用時(shí)間短，耐受性和成癮性小

藥物是不斷發(fā)展的過(guò)程4中樞神經(jīng)藥物一、巴比妥類(lèi)基本結(jié)構(gòu):5,5-二取代的丙二酰脲類(lèi)（巴比妥酸）5中樞神經(jīng)藥物巴比妥類(lèi)的使用歷史1864年德國(guó)化學(xué)家AdolphvonBaeyer發(fā)現(xiàn)巴比妥類(lèi)結(jié)構(gòu)。1903年首次應(yīng)用

巴比妥

作為鎮(zhèn)靜催眠藥1912年得到苯巴比妥，后來(lái)著名鎮(zhèn)靜催眠藥

。巴比妥類(lèi)藥物為早期最成功的鎮(zhèn)靜催眠藥Earlysuccessassedative-hypnotics。6中樞神經(jīng)藥物巴比妥類(lèi)的作用機(jī)理巴比妥類(lèi)藥物作用于網(wǎng)狀興奮系統(tǒng)的突觸傳遞過(guò)程，阻斷腦干的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)，使大腦皮層興奮性下降，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠抗驚厥作用。本類(lèi)藥物具有共同的結(jié)構(gòu)特征，但是屬于結(jié)構(gòu)非特異性藥物，藥物的作用與理化性質(zhì)有關(guān)。此類(lèi)藥物久用易成癮，肝功能損害者慎用，大量用時(shí)抑制呼吸中樞，導(dǎo)致死亡。7中樞神經(jīng)藥物巴比妥類(lèi)藥物應(yīng)用特點(diǎn)長(zhǎng)時(shí)類(lèi)型巴比妥Barbital苯巴比妥Phenobarbital8中樞神經(jīng)藥物常見(jiàn)巴比妥類(lèi)藥物異戊巴比妥

Amobarbital環(huán)己烯巴比妥Cyclobarbital中時(shí)類(lèi)型9中樞神經(jīng)藥物常見(jiàn)巴比妥類(lèi)藥物短時(shí)類(lèi)型司可巴比Secobarbital戊巴比妥Pentobarbital10中樞神經(jīng)藥物常見(jiàn)巴比妥類(lèi)藥物超短時(shí)類(lèi)型海索巴比妥

Hexobarbital硫噴妥鈉ThiopentalSodium11中樞神經(jīng)藥物Onsetanddurationofbarbituratesaction

asafunctionoflipophilicityPhenobarbital 20-40 >6Secobarbital 20-30 <3Pentobarbital 20-30<3Thiobarbital veryfast <0.5OnsetinminDurationinhours12中樞神經(jīng)藥物巴比妥藥物構(gòu)效關(guān)系藥物在體內(nèi)的持續(xù)時(shí)間與藥物在體內(nèi)的代謝難易程度有關(guān)。5-位取代為飽和直鏈或苯環(huán)代謝慢，難于通過(guò)腎臟排除，體內(nèi)作用時(shí)間長(zhǎng)，苯巴比妥、巴比妥為長(zhǎng)效藥物。5-位取代為支鏈、或不飽和烴基時(shí)，氧化代謝容易，海索巴比妥和硫噴妥鈉為短效藥物。13中樞神經(jīng)藥物巴比妥的化學(xué)性質(zhì)巴比妥的化學(xué)性質(zhì)與結(jié)構(gòu)有關(guān)有共性和個(gè)性共性部分為巴比妥共有結(jié)構(gòu)的性質(zhì)個(gè)性為5，5-二取代側(cè)鏈的不同而不同。14中樞神經(jīng)藥物巴比妥類(lèi)的化學(xué)性質(zhì)1、多為白色結(jié)晶，不溶于水2、存在酮式-稀醇式互變異構(gòu)顯酸性，可成鈉鹽。二元酸，可接受兩個(gè)鈉原子15中樞神經(jīng)藥物3、酰脲鍵的水解性：

溫度高，pH升高，水解加速。

16中樞神經(jīng)藥物4、酰脲結(jié)構(gòu)可與重金屬離子生成沉淀。（1）與硝酸銀、硝酸汞生成白色沉淀。17中樞神經(jīng)藥物與吡啶、CuSO4試液生成絡(luò)合物顯色（紫色絡(luò)合物）18中樞神經(jīng)藥物苯巴比妥（Phenobarbital）化學(xué)名：5-乙基-5-苯基-2,4,6-（1H,

3H,5H）嘧啶三酮分子中存在互變異構(gòu)，烯醇式顯酸性，可與NaOH、Na2CO3生成鈉鹽，溶于水作注射用藥，與酸作用或吸收CO2析出苯巴比妥，因鈉鹽水溶液易水解，須制成粉針劑。19中樞神經(jīng)藥物異戊巴比妥（Amobarbital）5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2,4,6（1H,3H,5H）-嘧啶三酮白色結(jié)晶性粉末，一般用其鈉鹽，常制成注射劑使用。叔碳原子易氧化生成羥基，為中等時(shí)效藥物。20中樞神經(jīng)藥物巴比妥類(lèi)藥物的作用強(qiáng)弱和起效時(shí)間快慢與藥物的解離常數(shù)pKa和脂水分配系數(shù)有關(guān)

巴比妥類(lèi)催眠藥例如戊巴比妥（pentobarbital）的氧改換為硫，成為硫巴比妥。硫化合物比相應(yīng)氧化合物的親水性降低，脂溶性便增高，因此硫噴妥(thiopental)吸收比巴比妥快，起效迅速，但代謝快，催眠作用的持續(xù)時(shí)間較短。21中樞神經(jīng)藥物巴比妥類(lèi)的構(gòu)效關(guān)系總結(jié)R2甲基取代起效快以硫取代起效快若R（R1)=H則無(wú)活性，應(yīng)有碳數(shù)為2－5，或苯環(huán)取代，R、R1取代總數(shù)4～8碳最好Phenobarbital的構(gòu)效關(guān)系22中樞神經(jīng)藥物

巴比妥類(lèi)藥物的催眠作用雖強(qiáng)，并已在臨床上廣泛應(yīng)用，但此類(lèi)藥物對(duì)中樞神經(jīng)的抑制作用可延伸至呼吸中樞，又易產(chǎn)生耐受性和習(xí)慣性，并且服藥后次日又頭暈和疲倦的副作用，因此引起人們對(duì)非巴比妥類(lèi)催眠藥的研究。

到上世紀(jì)50年代出現(xiàn)了苯二氮卓類(lèi)鎮(zhèn)靜催眠藥物。

23中樞神經(jīng)藥物苯二氮卓類(lèi)20世紀(jì)50年代，羅氏公司的新藥研究小組合成苯并庚氧二嗪，得到的是喹唑啉N-氧化物，沒(méi)有安定作用。二年后清洗燒瓶時(shí)，把殘余物送到藥理篩選，意外發(fā)現(xiàn)了安定作用，確定結(jié)構(gòu)為苯二氮卓類(lèi)。利眠寧Librium，1960首次上市。喹唑啉N-氧化物苯并庚氧二嗪氯氮卓Librium24中樞神經(jīng)藥物苯二氮卓類(lèi)氯氮卓(Chlordiazepoxide)是本類(lèi)藥物中首先用于臨床治療神經(jīng)官能癥如緊張、焦慮和失眠的藥物。在對(duì)Chlordiazepoxide結(jié)構(gòu)改造中，發(fā)現(xiàn)其分子中氧和脒的結(jié)構(gòu)都不是活性的必要部分。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)了地西泮（Diazepam）。25中樞神經(jīng)藥物非活性部分改造后第一個(gè)苯二氮卓類(lèi)先導(dǎo)藥物氯氮卓（利眠寧）Chlordiazepoxide地西泮（安定）Diazepam26中樞神經(jīng)藥物最早出現(xiàn)的苯二氮卓類(lèi)藥物利眠寧Librium1960安定Valium1963氯氮卓Chlordiazepoxide地西泮Diazepam27中樞神經(jīng)藥物苯二氮卓類(lèi)苯二氮卓類(lèi)具有較好的抗焦慮和鎮(zhèn)靜催眠作用，安全范圍大，目前幾已完全取代了巴比妥類(lèi)等傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥物。其結(jié)構(gòu)特征是有一個(gè)苯環(huán)和一個(gè)七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)駢合而成的苯二氮卓類(lèi)母核，隨后也出現(xiàn)一些母核拼合五元雜環(huán)的化合物。28中樞神經(jīng)藥物后來(lái)開(kāi)發(fā)的苯二氮卓類(lèi)藥物奧沙西泮Oxazepam替馬西泮Temazepam29中樞神經(jīng)藥物后來(lái)開(kāi)發(fā)的苯二氮卓類(lèi)藥物氟西泮Flurazepam勞拉西泮Lorazepam30中樞神經(jīng)藥物后來(lái)開(kāi)發(fā)的苯二氮卓類(lèi)藥物硝西泮Nitrazepam氟硝西泮FlunitrazepamRohypnol196331中樞神經(jīng)藥物苯二氮卓類(lèi)藥物基本結(jié)構(gòu)及衍生物R1R2R3R432中樞神經(jīng)藥物地西泮的構(gòu)效關(guān)系引入吸電子基團(tuán)明顯增加活性，如氟七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)是活性必需的4，5位雙鍵被飽和并駢入四氫噁唑環(huán)，增加鎮(zhèn)靜作用，抗憂(yōu)郁引入吸電子基團(tuán)明顯增加活性，如硝基以長(zhǎng)鏈烴基取代，如環(huán)丙甲基，可延長(zhǎng)作用33中樞神經(jīng)藥物三唑侖家族的苯二氮卓類(lèi)藥物溴替唑侖Brotizolam三唑侖TriazolamMidazolam艾司唑侖Estazolam（舒樂(lè)安定）阿普唑侖Alprazolam34中樞神經(jīng)藥物4，5位雙鍵被飽和并駢入四氫噁唑環(huán)，增加鎮(zhèn)靜作用，抗憂(yōu)郁氯噁唑侖Cloxazolam鹵沙唑侖Haloxazolam美沙唑侖Mexazolam氟他唑侖Flutazolam35中樞神經(jīng)藥物

在Diazepam的代謝研究中發(fā)現(xiàn)其代謝產(chǎn)物奧沙西泮(Oxazepam)具有很好的催眠、鎮(zhèn)靜活性，將其開(kāi)發(fā)成為臨床用藥。代謝地西泮Diazepam奧沙西泮Oxazepam36中樞神經(jīng)藥物由地西泮到三唑侖

Triazolam結(jié)構(gòu)由苯二氮卓環(huán)和三唑環(huán)在1,2位駢合而成。系在安定類(lèi)結(jié)構(gòu)改造中，為增加藥物1,2位水解穩(wěn)定性，提高活性而設(shè)計(jì)的一種結(jié)構(gòu)類(lèi)型。地西泮Diazepam三唑侖Triazolam37中樞神經(jīng)藥物三唑侖的特點(diǎn)本品適用于治療各種失眠癥，作用強(qiáng)，催眠作用為氟西泮(Flurazam)的30-60倍，為硝西泮(Nitrazepam)的10倍。研究認(rèn)為，在苯二氮卓1，2位駢入三唑環(huán)，增強(qiáng)了藥物與受體的親和力和代謝穩(wěn)定性，從而增強(qiáng)了藥物生理活性。麻醉?yè)尳偈褂萌騺鲚^多。38中樞神經(jīng)藥物第三代鎮(zhèn)靜催眠藥唑吡坦Zolpidem化學(xué)名：N,N,6-三甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑[1,2-a]并吡啶-3-乙酰胺39中樞神經(jīng)藥物唑吡坦Zolpidem唑吡坦是第一個(gè)上市的咪唑并吡啶類(lèi)鎮(zhèn)靜催眠藥。1993年，賽諾菲安萬(wàn)特公司的創(chuàng)新產(chǎn)品思諾思登陸美國(guó)市場(chǎng)。此后，這一產(chǎn)品占據(jù)了失眠藥物市場(chǎng)的頭把交椅2000年開(kāi)始，思諾思一直占據(jù)該市場(chǎng)一半以上的份額，而2004年其市場(chǎng)占有率更是高達(dá)2／3。目前，思諾思的全球年銷(xiāo)售收入已達(dá)到19億美元，已成為歐美國(guó)家的主要鎮(zhèn)靜催眠藥。40中樞神經(jīng)藥物唑吡坦的藥理作用特點(diǎn)Zolpidem是一種新結(jié)構(gòu)類(lèi)型的催眠藥，由于可選擇性與苯二氮卓ω1受體亞型結(jié)合，而與ω2、ω3受體亞型親和力很差，因而具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)靜、催眠作用，而對(duì)呼吸系統(tǒng)無(wú)抑制作用，抗驚厥和肌肉松弛作用較弱。（作用的選擇性好）在正常治療周期內(nèi)，極少產(chǎn)生耐受性和身體依賴(lài)性。41中樞神經(jīng)藥物中文正式名唑吡坦

商品名及別名

位必登，思諾思

英文名

Zolpidem（Stilnox）

制劑

片劑：5mg；10mg。

服用方法

口服，一般用量為每晚5－10mg，根據(jù)情況可增至15－20mg，睡前服。老年人，開(kāi)始5mg，治療量不應(yīng)超過(guò)10mg。

目前價(jià)格片劑：10mg/片/4.60元

42中樞神經(jīng)藥物唑吡坦的衍生藥物－阿吡坦唑吡坦Zolpidem阿吡坦Alpidem43中樞神經(jīng)藥物阿吡坦的特點(diǎn)VS唑吡坦Alpidem在結(jié)構(gòu)上與Zolpidem極為相似，然而在對(duì)受體選擇性、藥物作用、用途等方面表現(xiàn)出很大的差異。二者代謝途徑不同。Zolpidem為ω1受體亞型的完全激動(dòng)劑，而Alpidem則為ω1受體亞型的部分激動(dòng)劑。Zopidem具有高內(nèi)在活性，而Alpidem則內(nèi)在活性低。Zolpidem臨床用作鎮(zhèn)靜、催眠，而Alpidem則用作抗焦慮藥，幾乎不具有鎮(zhèn)靜及肌松作用。

這些差異發(fā)生的原因在于：結(jié)構(gòu)上基團(tuán)改變，導(dǎo)致理化性質(zhì)發(fā)生較大變化，理化性質(zhì)決定了藥物進(jìn)入靶器官的速度、分布量。導(dǎo)致藥物到達(dá)受體部位的濃度低，因而在不同時(shí)期內(nèi)產(chǎn)生不同影響。44中樞神經(jīng)藥物阿吡坦與佐比克隆佐比克隆Zopiclone阿吡坦Alpidem佐比克隆與阿吡坦結(jié)構(gòu)相似，也是一個(gè)受體亞型的選擇性激動(dòng)劑，在提高睡眠質(zhì)量等方面較苯二氮卓類(lèi)藥物更理想，且無(wú)成癮性和耐受性，濫用的可能性較小。在唑吡坦之后的成功催眠藥45中樞神經(jīng)藥物其它結(jié)構(gòu)類(lèi)型鎮(zhèn)靜催眠藥水合氯醛ChloralHydrate早期使用的鎮(zhèn)靜催眠藥物本品為三氯乙醛的水合物。是最早用于催眠的有機(jī)合成化合物。為較安全的催眠、抗驚厥藥。NaBrKBrNH4Br溴化物46中樞神經(jīng)藥物具有酰胺結(jié)構(gòu)的雜環(huán)化合物及氨基甲酸酯類(lèi)

化合物也作為鎮(zhèn)靜催眠藥格魯米特

Glutethimide安眠酮（甲喹酮）Methaqualone甲乙哌酮Methyprylone甲氯喹酮Mecloqualone47中樞神經(jīng)藥物褪黑素及其衍生物

鎮(zhèn)靜催眠類(lèi)保健產(chǎn)品48中樞神經(jīng)藥物褪黑素（melatonin）現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，由哺乳動(dòng)物和人類(lèi)松果體分泌的褪黑素（melatonin）具有調(diào)節(jié)晝夜節(jié)的作用。臨床研究的結(jié)果表明，該物質(zhì)與睡眠、睡眠失調(diào)密切相關(guān)，可認(rèn)為是內(nèi)分泌系統(tǒng)的同步器，能將內(nèi)源性生物節(jié)律的周期和位相調(diào)整到與環(huán)境周期同步，因而具有鎮(zhèn)靜、催眠作用。在老年人和睡眠失調(diào)的健康人體內(nèi)都出現(xiàn)產(chǎn)生褪黑素機(jī)能的受損的現(xiàn)象。49中樞神經(jīng)藥物褪黑素（melatonin）優(yōu)點(diǎn)：使用較小劑量（0.1~0.3mg）就有較理想的催眠效果。褪黑素在體內(nèi)作用于褪黑素受體（ML1

和ML2

），由于褪黑素是一種內(nèi)源性物質(zhì)，對(duì)機(jī)體來(lái)說(shuō)并非異物，在體內(nèi)有其自身的代謝途徑，適當(dāng)?shù)慕o藥劑量不會(huì)造成原藥及其代謝產(chǎn)物的蓄積。該物質(zhì)的生物半衰期短，口服幾小時(shí)后其血藥濃度即降至正常生理水平，不會(huì)因血藥殘余而影響次日的精力．臨床試驗(yàn)只是發(fā)現(xiàn)每天服用3～6g持續(xù)一個(gè)月的受試者出現(xiàn)腹痛癥狀。50中樞神經(jīng)藥物褪黑素（melatonin）拮抗劑51中樞神經(jīng)藥物52中樞神經(jīng)藥物第二節(jié)抗癲癇藥Antiepileptics典型藥物:苯妥英鈉SodiumPhenytoin

卡馬西平Carbamazepine

普羅加比Progabide53中樞神經(jīng)藥物癲癇病及抗癲癇藥介紹癲癇是由于大腦局部病灶神經(jīng)元興奮性過(guò)高，產(chǎn)生陣發(fā)性放電，并向周?chē)鷶U(kuò)散而出現(xiàn)的大腦功能失調(diào)綜合征。按其發(fā)作時(shí)的表現(xiàn)分為大發(fā)作，小發(fā)作、精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作、局限性發(fā)作和癲癇持續(xù)狀態(tài)。抗癲癇藥主要用于防止和控制癲癇的發(fā)作。溴化物如溴化鈉和溴化鉀較早用于治療癲癇，但很快被Phenobarbital所取代。Phenobarbital良好的抗癲癇作用，導(dǎo)致對(duì)這類(lèi)化合物的研究，發(fā)現(xiàn)了若干類(lèi)型的抗癲癇藥。54中樞神經(jīng)藥物按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類(lèi)乙內(nèi)酰脲類(lèi)（苯妥英）等，由丙二酰脲衍生而來(lái)。巴比妥類(lèi)、氫化嘧啶二酮類(lèi)（撲米酮）噁唑酮類(lèi)（三甲雙酮）丁二酰亞胺類(lèi)（苯琥胺）。苯駢二氮卓類(lèi)。（曾用）現(xiàn)在的主流藥物（卡馬西平、丙戊酸鈉、普羅加比）。55中樞神經(jīng)藥物抗癲癇藥（早期）巴比妥類(lèi)撲米酮苯妥英三甲雙酮苯琥胺56中樞神經(jīng)藥物現(xiàn)在常用抗癲癇藥普羅加比

Progabide卡馬西平Carbamazepine丙戊酸鈉SodiumValproate鹵加比halogabide57中樞神經(jīng)藥物苯妥英鈉PhenytoinSodium化學(xué)名為5，5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮鈉鹽又名：大倫丁鈉(DilantinSodium)。58中樞神經(jīng)藥物（一）理化性質(zhì)

1、吸收CO2析出沉淀59中樞神經(jīng)藥物2、銀鹽沉淀反應(yīng)

60中樞神經(jīng)藥物3、水解反應(yīng)該反應(yīng)可用于鑒別。61中樞神經(jīng)藥物苯妥英鈉藥理及代謝

本苯妥英鈉為治療癲癇大發(fā)作和部分性發(fā)作的首選藥，但對(duì)小發(fā)作無(wú)效。其作用機(jī)制多數(shù)認(rèn)為其抗癲癇作用與其穩(wěn)定細(xì)胞膜的作用有關(guān)。近年來(lái)研究證明，苯妥英鈉能夠增加大腦中抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸（GABA）的含量，可能與其抗癲癇有關(guān)。苯妥英鈉在肝臟代謝，主要被肝微粒體酶代謝，如果用量過(guò)大或短時(shí)內(nèi)反復(fù)用藥，可使代謝酶飽和，代謝將顯著減慢，并易產(chǎn)生毒性反應(yīng)。62中樞神經(jīng)藥物GABAγ-氨基丁酸受體γ-氨基丁酸是谷氨酸的代謝物1/3大腦神經(jīng)元用GABA作為神經(jīng)遞質(zhì)。GABA對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生抑制性作用。γ-氨基丁酸GABA谷氨酸63中樞神經(jīng)藥物卡馬西平Carbamazepine化學(xué)名稱(chēng)：5H-二苯并[b,f]氮雜卓-5-甲酰胺又稱(chēng)：酰胺咪嗪。64中樞神經(jīng)藥物卡馬西平的藥理及特點(diǎn)

Carbamazepine臨床用于治療癲癇大發(fā)作和綜合性局灶性發(fā)作，作用機(jī)制與苯妥英鈉相似。在Carbamazepine的10位引入羰基，得到奧卡西平Oxcarbozepine，與Carbamazepine相比，Oxcarbozepine的耐受性更好。65中樞神經(jīng)藥物卡馬西平的藥理及特點(diǎn)

Carbamazepine臨床用于治療癲癇大發(fā)作和綜合性局灶性發(fā)作，作用機(jī)制與苯妥英鈉相似。在Carbamazepine的10位引入羰基，得到奧卡西平Oxcarbozepine，與Carbamazepine相比，Oxcarbozepine的耐受性更好。66中樞神經(jīng)藥物卡馬西平衍生藥物奧卡西平卡馬西平

Carbamazepine奧卡西平

OxcarbazepineOXC為丹麥研發(fā)藥物，1999年美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市67中樞神經(jīng)藥物丙戊酸鈉SodiumValproate化學(xué)名：2-丙基戊酸鈉(Sodium-2-propylpentanoate)又名：2-丙基纈草酸鈉。68中樞神經(jīng)藥物丙戊酸鈉藥理及特點(diǎn)丙戊酸早在1896年就已合成。1963年無(wú)意中發(fā)現(xiàn)SodiumValproate具有抗癲癇作用，自70年代起廣泛用于臨床。本品能抑制GABA的代謝，提高腦內(nèi)GABA的濃度，抑制癇性沖動(dòng)的擴(kuò)散，從而發(fā)揮抗癲癇作用。其酰胺衍生物-丙戊酰胺（Valpromide）亦是廣譜、作用強(qiáng)，見(jiàn)效快而毒性低的抗癲癇藥。69中樞神經(jīng)藥物鹵加比Halogabide

化學(xué)名:為4-[[(4-氯苯基)(5-氟-2-羥基苯基)甲叉基]氨基]丁酰胺70中樞神經(jīng)藥物鹵加比藥理及特點(diǎn)Halogabide為擬γ-氨基丁酸藥。其結(jié)構(gòu)由二部分組成：二苯亞甲基為載體部分、γ-氨基丁酰胺部分為活性部分。二苯亞甲基使藥物更易進(jìn)入腦內(nèi)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的內(nèi)外被代謝成氨基丁酰胺及進(jìn)一步代謝而發(fā)揮作用。71中樞神經(jīng)藥物鹵加比結(jié)構(gòu)特征二苯亞甲基載體部分γ－氨基丁酸－活性部分72中樞神經(jīng)藥物互聯(lián)網(wǎng)搜索得到的抗癲癇藥卡馬西平奧卡西平加巴噴丁拉莫三嗪非氨酯唑尼沙胺鹵加比氨己烯酸苯妥英鈉丙戊酸鈉撲米酮青陽(yáng)參總甙丙戊酰胺舒噻嗪乙琥胺氯巴占香草醛抗癇靈貝克拉胺苯琥胺三甲雙酮丙戊酸鎂丙戊酸鈉緩釋片托吡酯丙纈草酰胺卡馬西平膠囊索尼塞馬

73中樞神經(jīng)藥物其它抗癲癇藥物加巴噴丁Gabapentin

氨己稀酸

vigabatrinPregabalin

普瑞巴林左乙拉西坦（levetiracetam，Keppra）74中樞神經(jīng)藥物抗癲癇藥的結(jié)構(gòu)分析GABA75中樞神經(jīng)藥物第三節(jié)抗精神病藥AntipsychoticDrugs76中樞神經(jīng)藥物精神疾病的類(lèi)型精神分裂癥（schizophrenia）是精神?。╬sychoticdisorders）的一種主要類(lèi)型。WHO估計(jì)，全球人口精神分裂癥的終生患病率約為1％。精神分裂癥可以從電腦測(cè)量出來(lái)，如灰質(zhì)顯著減少，腦室增大，神經(jīng)學(xué)異常等。精神分裂癥分陽(yáng)性癥狀和陰性癥狀，陽(yáng)性癥狀包括幻覺(jué)、妄想和偏執(zhí)狂等。陰性癥狀包括社交障礙、感情淡漠和快感缺失。77中樞神經(jīng)藥物精神分裂癥的早期治療在沒(méi)有藥物出現(xiàn)之前，病人問(wèn)往往是被采取物理的約束方法制止其行動(dòng)。78中樞神經(jīng)藥物抗精神失常藥1950年代初期，氯丙嗪首先用于治療精神病，氯丙嗪的發(fā)現(xiàn)為精神病的化學(xué)治療開(kāi)辟了新的領(lǐng)域，隨后抗精神失常藥發(fā)展十分迅速，藥物治療已成目前精神疾病治療的主要手段。根據(jù)藥物的主要適應(yīng)癥，抗精神失常藥可分為抗精神病藥、抗憂(yōu)郁藥、抗躁狂癥和抗焦慮藥四類(lèi)。79中樞神經(jīng)藥物80中樞神經(jīng)藥物一、抗精神病藥這類(lèi)藥物又稱(chēng)強(qiáng)安定藥或神經(jīng)阻滯藥，主要用于精神分裂癥，故也稱(chēng)抗精神分裂癥藥?？咕癫∷幠茉诓挥绊懸庾R(shí)清醒的條件下，控制興奮、躁動(dòng)及幻覺(jué)、妄想等癥狀，也能激活精神，改善退縮、淡漠等癥狀。本類(lèi)藥物具有不同程度的鎮(zhèn)靜作用，但其抗精神病作用不是通過(guò)鎮(zhèn)靜，而是藥物的選擇性對(duì)抗和治療作用。本類(lèi)藥物長(zhǎng)期應(yīng)用一般不產(chǎn)生成癮性。81中樞神經(jīng)藥物抗精神病藥藥理機(jī)理抗精神病藥物是多巴胺（DA）受體阻斷劑。目前一般認(rèn)為精神分裂癥可能與患者腦內(nèi)DA過(guò)多有關(guān)。本類(lèi)藥物能阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)及中腦-皮質(zhì)通路的DA受體，減低DA功能，從而發(fā)揮其抗精神病作用。多巴胺Dopamine82中樞神經(jīng)藥物抗精神病藥分類(lèi)抗精神病藥按其化學(xué)結(jié)構(gòu)可分成如下幾類(lèi)：吩噻嗪類(lèi)氯丙嗪噻噸類(lèi)(硫雜蒽類(lèi))丁酰苯類(lèi)氟哌啶醇二苯并氮卓類(lèi)氯氮平其它類(lèi)83中樞神經(jīng)藥物鹽酸氯丙嗪

ChlorpromazineHydrochloride化學(xué)名：N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺鹽酸鹽又名冬眠靈Chlorpromazine是第一個(gè)用于治療精神病的藥物84中樞神經(jīng)藥物氯丙嗪的發(fā)現(xiàn)歷史研究吩噻嗪類(lèi)抗組胺藥異丙嗪過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)該藥除了具有抗組胺作用外，還具有鎮(zhèn)靜作用，并能延長(zhǎng)大鼠對(duì)巴比妥的睡眠時(shí)間。改變異丙嗪結(jié)構(gòu)，得到氯丙嗪，具有很強(qiáng)的抗精神失常作用，而成為第一個(gè)治療精神病的藥物。異丙嗪（抗組胺藥）丙嗪氯丙嗪85中樞神經(jīng)藥物

氯丙嗪的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)吩噻嗪母環(huán)的基本結(jié)構(gòu)為兩個(gè)苯環(huán)，聯(lián)結(jié)一個(gè)含硫和氮原子的主環(huán)的三環(huán)結(jié)構(gòu)化合物。三環(huán)不在同一平面，二個(gè)苯環(huán)沿N-S軸折疊形成平面彎曲角α。根據(jù)其側(cè)鏈基團(tuán)不同分為二甲胺類(lèi)、哌嗪類(lèi)及哌啶類(lèi)。86中樞神經(jīng)藥物

氯丙嗪的藥理作用本品具有多方面的藥理作用，安定作用較強(qiáng)，臨床用于治療精神分裂癥和躁狂癥，亦用于鎮(zhèn)吐、強(qiáng)化麻醉及人工冬眠等。吩噻嗪類(lèi)主要是與多巴胺受體結(jié)合而阻斷多巴胺與受體的結(jié)合，從而發(fā)揮藥效。藥物與受體的作用圖抗精神病藥與DA有關(guān)87中樞神經(jīng)藥物吩噻嗪的化學(xué)性質(zhì)吩噻嗪母環(huán)易被氧化，在空氣和日光下放置漸變紅色。遇見(jiàn)硝酸顯紅色。注射劑加入抗氧劑，亞硫酸氫鈉、維生素C等作抗氧劑。+[O]深紅色88中樞神經(jīng)藥物吩噻嗪的化學(xué)性質(zhì)部分患者服用后，在陽(yáng)光照射下可以發(fā)生光化毒反應(yīng)，治療期間注意避光。hv蛋白質(zhì)過(guò)敏反應(yīng)89中樞神經(jīng)藥物氯丙嗪的代謝過(guò)程經(jīng)藥物代謝酶氧化，代謝復(fù)雜，20多種代謝產(chǎn)物，N氧化，硫原子氧化，苯環(huán)羥基化和側(cè)鏈去甲基化等。90中樞神經(jīng)藥物氯丙嗪主要衍生物乙酰丙嗪acetylpromazine奮乃靜perphenazine氟奮乃靜fluphenazine哌泊噻嗪pipotiazine氯丙嗪chlorpromazine91中樞神經(jīng)藥物酚噻嗪類(lèi)衍生物92中樞神經(jīng)藥物抗精神病藥的副作用抗精神病藥是DA受體的拮抗劑，能阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)及中腦-皮質(zhì)通路的DA受體，減少DA的功能，從而發(fā)揮其抗精神病的作用。對(duì)抗DA受體的同時(shí)，也導(dǎo)致了錐體外系的副作用。近年來(lái)出現(xiàn)了一些新的抗精神病藥，機(jī)理與經(jīng)典藥物不同，較少有錐體外系副作用。錐體外系運(yùn)動(dòng)障礙表現(xiàn)以下三種形式:帕金森綜合癥最常見(jiàn);急性肌張力障礙;靜坐不能;93中樞神經(jīng)藥物氟哌啶醇Haloperidol化學(xué)名：1-(4-氟苯基)-4-[4-(4·氯苯基)-4-羥基-1-哌啶基]-1-丁酮丁酰苯類(lèi)94中樞神經(jīng)藥物氟哌啶醇的發(fā)現(xiàn)歷史Haloperidol是首先應(yīng)用于臨床的丁酰苯類(lèi)抗精神病藥。是在鎮(zhèn)痛藥哌替啶結(jié)構(gòu)改造過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的新的抗精神病藥。氟哌啶醇哌替啶VS95中樞神經(jīng)藥物氟哌啶醇的藥理及特點(diǎn)本品屬丁酰苯類(lèi)抗精神病藥，結(jié)構(gòu)與吩噻嗪類(lèi)不同，但藥理作用、臨床用途相似。優(yōu)點(diǎn)是：對(duì)外周自主神經(jīng)系統(tǒng)無(wú)顯著作用，無(wú)抗組胺作用，抗腎上腺素作用弱，而抗阿樸嗎啡引起的嘔吐、抗Amphetamine的刻板動(dòng)作、抑制條件性回避反應(yīng)的作用強(qiáng)于吩噻嗪類(lèi)。本品作用與用途與吩噻嗪類(lèi)相同，但無(wú)吩噻嗪類(lèi)藥物的毒性反應(yīng)。臨床用于治療精神分裂癥、躁狂癥。本品副作用以錐體外系反應(yīng)最多見(jiàn)(80％)，藥物與受體作用方式尚不清楚。96中樞神經(jīng)藥物結(jié)構(gòu)改造后獲得一些衍生藥物三氟多哌、苯哌利多、匹泮哌隆、螺哌隆、氟阿尼酮等。在進(jìn)一步改造丁酰苯類(lèi)結(jié)構(gòu)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)了二苯丁基哌啶類(lèi)抗精神病藥；匹莫齊特、氟斯必林、五氟利多。P35抗精神病藥也是熱點(diǎn)研究藥物97中樞神經(jīng)藥物氯氮平Clozapine

化學(xué)名：8-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮雜卓別名：氯扎平98中樞神經(jīng)藥物氯氮平的藥理作用特點(diǎn)氯氮平為廣譜抗精神病藥，抗精神病作用強(qiáng)，臨床用以治療多種類(lèi)型精神分裂癥，作用和其它抗精神病藥一樣，可以增高多巴胺的更新率，但阻斷多巴胺受體的作用弱，因此與其它抗精神病藥相比，本品的錐體外系反應(yīng)輕：對(duì)其它藥物治療無(wú)效的病人也可能有效。其治療毒性主要由于代謝產(chǎn)物引起。在人的微粒體中或中性粒細(xì)胞和骨髓細(xì)胞中能產(chǎn)生硫醚類(lèi)代謝物，從而產(chǎn)生毒性。

99中樞神經(jīng)藥物Clozapine結(jié)構(gòu)改造后的藥物氯氮平Clozapine氯噻平Clothiapine阿莫沙平Amoxapine洛沙平LoxapineP37表100中樞神經(jīng)藥物Clozapine的優(yōu)點(diǎn)錐體外系反應(yīng)和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙等毒副作用是噻嗪類(lèi)藥物的主要副作用。Clozapine具有較好的抗精神病作用，錐體外系反應(yīng)輕且基本上不發(fā)生遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，這表明抗精神病作用與錐體外系副作用是可以分開(kāi)的。這對(duì)抗精神病藥物研究具有十分重要的意義。在Clozapine的啟示下，研究發(fā)現(xiàn)了其它一些錐體外系副作用較輕的抗精神病藥。101中樞神經(jīng)藥物Clozapine衍生其它藥物利培酮對(duì)D2、等精神病相關(guān)受體有較好的親和力，錐體外系副作用非常小，也是主流的抗精神病藥，缺點(diǎn)是治療指數(shù)較低。利培酮Risperidone102中樞神經(jīng)藥物Clozapine衍生其它藥物錐體外系副作用小奧氮平OlanzapineZyprexa美國(guó)禮來(lái)公司（EliLilly）生產(chǎn)，2004銷(xiāo)售43億美元2007銷(xiāo)售47億美元2008年報(bào)道奧氮平有增加肥胖和糖尿病風(fēng)險(xiǎn)103中樞神經(jīng)藥物第四節(jié)抗憂(yōu)郁藥Antidepressants104中樞神經(jīng)藥物憂(yōu)郁癥的特點(diǎn)憂(yōu)郁癥是精神病的一種，表現(xiàn)為情緒異常低落，常有強(qiáng)烈的自殺傾向，并有自主神經(jīng)或軀體性伴隨癥狀。憂(yōu)郁癥的出現(xiàn)可能與腦內(nèi)去甲腎上腺素（NE）和5-羥色胺（5-HT）濃度的降低有關(guān)。105中樞神經(jīng)藥物抗憂(yōu)郁藥物的主要類(lèi)型現(xiàn)有的抗憂(yōu)郁藥按機(jī)制分為：去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑（三環(huán)類(lèi)抗憂(yōu)郁藥）單胺氧化酶抑制劑（MAOIs）（腎上腺素為單胺類(lèi)化合物）選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）Serotonin-SpecificReuptakeInhibitors(SSRI)其它類(lèi)：安非他酮、曲唑酮、萘法唑酮。106中樞神經(jīng)藥物107中樞神經(jīng)藥物鹽酸丙咪嗪

ImipramineHydrochloride化學(xué)名：N,N-二甲基·10,11-二氫-5H-二苯并[b,f]氮雜卓-5-丙胺鹽酸鹽108中樞神經(jīng)藥物鹽酸丙咪嗪結(jié)構(gòu)特點(diǎn)鹽酸丙咪嗪Imipramine開(kāi)始作為抗組胺藥進(jìn)行合成研究。Kuhn在臨床觀(guān)察中發(fā)現(xiàn)了其抗抑郁性質(zhì)，而成為最早用于治療抑郁癥的三環(huán)類(lèi)藥物，從此開(kāi)始了三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥物的研究。本品適用于治療遲緩性的內(nèi)因性抑郁癥。亦可用于兒童遺尿癥。109中樞神經(jīng)藥物鹽酸氟西汀

FluoxetineHydrochloride化學(xué)名稱(chēng)：N-甲基-3-苯基-3-（4-三氟甲基苯氧基）丙胺鹽酸鹽通俗名：百憂(yōu)解110中樞神經(jīng)藥物氟西汀的藥理機(jī)理為選擇性的5-羥色胺的重?cái)z取抑制劑（SSRI），可提高5-羥色胺在突觸間隙中的濃度，從而改善病人的情緒。用于抗憂(yōu)郁選擇性強(qiáng)，與三環(huán)類(lèi)比較，療效相當(dāng)，但較少心臟毒性。111中樞神經(jīng)藥物其它5-羥色胺再攝取抑制劑類(lèi)抗憂(yōu)郁藥帕羅西汀

paroxetine氟伏沙明

Fluvoxamine舍曲林Sertraline西酞普蘭

citalopram文拉法辛venlafaxine112中樞神經(jīng)藥物2008年3月4日

FDA批準(zhǔn)惠式公司新藥PristiqWyethWinsU.S.OKtoSellPristiqforDepressionaserotonin-norepinephrinereuptakeinhibitor.SNRIs為5-羥色胺和去甲腎素再攝取抑制劑商品名：Pristiq通用名：EffexorP40文拉法辛venlafaxine113中樞神經(jīng)藥物階段思考題寫(xiě)出巴比妥類(lèi)藥物的基本結(jié)構(gòu)。為什么苯巴比妥顯弱酸性，可與堿成鹽。抗癲癇藥與那一神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)。寫(xiě)出抗精神病藥物主要結(jié)構(gòu)類(lèi)型，各舉出一例藥物。抗抑郁藥主要分為那幾類(lèi)？各舉出一例藥物。與中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物有關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)主要有哪些？與神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)有哪些？114中樞神經(jīng)藥物第五節(jié)鎮(zhèn)痛藥Analgesics115中樞神經(jīng)藥物疼痛的概念疼痛是許多疾病的一種常見(jiàn)癥狀，是直接作用于身體的傷害性刺激在腦內(nèi)的反映，也是一種保護(hù)性警覺(jué)功能。劇烈疼痛不僅使病人感覺(jué)痛苦，還會(huì)引起血壓降低，呼吸衰竭，甚至導(dǎo)致休克而危及生命。116中樞神經(jīng)藥物鎮(zhèn)痛藥的作用鎮(zhèn)痛藥是一類(lèi)對(duì)痛覺(jué)中樞有選擇性抑制作用，使疼痛減輕或消除的藥物，但并不影響意識(shí)，也不干擾神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)，對(duì)觸覺(jué)及聽(tīng)覺(jué)等也不影響。本章討論的鎮(zhèn)痛藥，主要指作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)不同型阿片受體的阿片樣鎮(zhèn)痛藥。由于存在麻醉作用及成癮性，因此稱(chēng)為麻醉性鎮(zhèn)痛藥（NarcoticAnalgesics）。聯(lián)合國(guó)國(guó)際麻醉藥品管理局將本類(lèi)藥物列為管制藥物。

117中樞神經(jīng)藥物阿片使用的歷史據(jù)文獻(xiàn)記載，古埃及人，古希臘人和古羅馬人都使用鴉片，至今有6000多年的歷史。阿片約公元前800年鴉片傳入中國(guó)。阿片是通過(guò)種植罌粟而獲得。紅色區(qū)域?yàn)槭澜缋浰谥鳟a(chǎn)地118中樞神經(jīng)藥物阿片的來(lái)源阿片（opium）是罌粟的未成熟的蒴果被劃破后流出的白色漿汁，干燥后呈棕黑色膏狀物。阿片中含生物堿，三萜類(lèi)和甾類(lèi)等多種復(fù)雜成分。罌粟花與果實(shí)罌粟果阿片119中樞神經(jīng)藥物阿片的生產(chǎn)過(guò)程120中樞神經(jīng)藥物阿片及嗎啡的現(xiàn)代研究歷史1804年從阿片中提取分離得到純品Morphine1847年確定其分子式為C17H19N031927年闡明其化學(xué)結(jié)構(gòu)1952年全合成成功1968年證明其絕對(duì)構(gòu)型1970年代后逐漸揭示其作用機(jī)制121中樞神經(jīng)藥物嗎啡Morphine阿片中至少含有25種生物堿，而Morphine含量最高，可達(dá)20％左右，是主要鎮(zhèn)痛成分。122中樞神經(jīng)藥物阿片中的其它一些生物堿嗎啡morphine可待因Codeine蒂巴因,二甲基嗎啡Thebaine

罌粟酸123中樞神經(jīng)藥物嗎啡早期的結(jié)構(gòu)改造藥物嗎啡morphine可待因Codeine海洛因Heroin狄?jiàn)W寧Dionine124中樞神經(jīng)藥物海洛因的合成1898年第一個(gè)合成的嗎啡衍生物嗎啡海洛因二乙酰嗎啡125中樞神經(jīng)藥物嗎啡結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及性質(zhì)Morphine為一含有部分氫化菲核的由五個(gè)環(huán)組成的剛性分子。含五個(gè)手性碳原子(5R，6S，9R，13S和14R)，有16個(gè)光學(xué)異構(gòu)體。天然存在的Morphine為左旋體。整個(gè)分子呈T型。126中樞神經(jīng)藥物嗎啡的化學(xué)性質(zhì)－酸堿性分子中含酚羥基和叔氮原子，Morphine為兩性化合物。Kb＝7.5X10-7，Ka=1.4X10-10酸性堿性127中樞神經(jīng)藥物嗎啡的化學(xué)性質(zhì)-顯色反應(yīng)嗎啡與三氯化鐵反應(yīng)顯藍(lán)色。嗎啡和甲醛硫酸試液反應(yīng)顯藍(lán)紫色。（Marqus反應(yīng)）嗎啡與鉬酸銨硫酸試液反應(yīng)顯紫色,繼續(xù)變藍(lán)色,最后顯棕色。（Frohde反應(yīng)－生物堿性質(zhì)）128中樞神經(jīng)藥物嗎啡的化學(xué)性質(zhì)-穩(wěn)定性嗎啡易氧化變色，生成毒性較大的偽嗎啡（雙嗎啡）（Dimorphine）和N-氧化嗎啡，日光，重金屬催化此反應(yīng)偽嗎啡Pseudomorphine

N-氧化嗎啡MorphineN-oxide129中樞神經(jīng)藥物嗎啡的現(xiàn)代藥理研究嗎啡的現(xiàn)代藥理研究表明，嗎啡作用于阿片受體，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳和鎮(zhèn)靜作用。臨床上用于抑制激烈疼痛，也可以用于麻醉前給藥。嗎啡受體分為μ、κ、δ和σ。嗎啡是μ、κ、δ三種受體的激動(dòng)劑。130中樞神經(jīng)藥物不同分型阿片受體興奮效應(yīng)受體分型效應(yīng)鎮(zhèn)痛呼吸抑制瞳孔胃腸運(yùn)動(dòng)平滑肌痙攣鎮(zhèn)靜欣快μ脊髓以上水平＋＋縮小減少＋＋＋＋＋＋δ脊髓水平＋＋縮小減少＋＋＋＋＋＋κ脊髓水平＋－－－＋煩躁不安＋σ－－散大－－致幻煩躁不安＋＋131中樞神經(jīng)藥物內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)1974年發(fā)現(xiàn)兩個(gè)腦啡肽（Enkephalins）亮氨酸腦啡肽（L－enkephalin）和甲硫氨酸腦啡肽（M－enkephalin)亮氨酸腦啡肽組成

H－Tyr－Gly－Gly－Phe－Leu－OH甲硫氨酸腦啡肽

H－Tyr－Gly－Gly－Phe－Met－OH腦啡肽被認(rèn)為是針刺麻醉有關(guān)的鎮(zhèn)痛物質(zhì)。132中樞神經(jīng)藥物現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的與Morphine作用相似的肽類(lèi)物質(zhì)有20多種，統(tǒng)稱(chēng)為內(nèi)啡肽。結(jié)構(gòu)比較都可以看出腦啡肽有類(lèi)似Morphine的部分結(jié)構(gòu)。亮氨酸腦啡肽了L-enkephlin嗎啡Morphine133中樞神經(jīng)藥物阿片受體拮抗劑納諾酮納諾酮Naloxone嗎啡結(jié)構(gòu)上6位換成酮基，14位接上羥基，17位氮原子換上烯丙基得到納諾酮，是嗎啡受體的純拮抗劑。納諾酮研究阿片受體的工具藥，嗎啡中毒的解毒劑。134中樞神經(jīng)藥物嗎啡結(jié)構(gòu)改造后的衍生出一些新的鎮(zhèn)痛藥嗎啡噴他佐辛哌替啶芬太尼美沙酮135中樞神經(jīng)藥物根據(jù)已有的藥物資料推出阿片受體結(jié)構(gòu)模式三點(diǎn)結(jié)合的受體模型a.陰離子受點(diǎn)b.適合芳環(huán)的平坦區(qū)c.凹槽從受體模型和鎮(zhèn)痛藥分子的構(gòu)效關(guān)系可知至少有以下幾個(gè)藥效基團(tuán)－136中樞神經(jīng)藥物埃托啡的發(fā)現(xiàn)埃托啡的發(fā)現(xiàn)，比嗎啡鎮(zhèn)痛活性高上萬(wàn)倍，所以，又提出了阿片受體的四點(diǎn)模式137中樞神經(jīng)藥物－ABCD埃托啡PEO阿片受體四點(diǎn)結(jié)合模型A親脂部位

B負(fù)離子部位C凹槽D親脂部位（適合芳環(huán)的平坦區(qū)）138中樞神經(jīng)藥物國(guó)內(nèi)研究了二氫埃托啡一個(gè)典型的MeToo藥物139中樞神經(jīng)藥物

鹽酸哌替啶

PethidineHydrochloride化學(xué)名：1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽又名：度冷丁（Dolantin）140中樞神經(jīng)藥物哌替啶藥理特點(diǎn)本品為μ阿片受體激動(dòng)劑，鎮(zhèn)痛活性?xún)H為Morphine的1／10，但成癮性亦弱，不良反應(yīng)少，常用于分娩疼痛，對(duì)新生兒呼吸抑制作用影響較小。本品是在研究可卡因類(lèi)似物解痙作用時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)的，結(jié)構(gòu)分析可找出它與Morphine結(jié)構(gòu)有相似之處，相當(dāng)于MorphineA、E環(huán)類(lèi)似物。哌替啶不僅具有鎮(zhèn)痛作用，而且具有解痙作用，口服效果較Morphine好，結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，便于合成。Pethidine的發(fā)現(xiàn)推動(dòng)了合成鎮(zhèn)痛藥的發(fā)展。141中樞神經(jīng)藥物由哌替啶結(jié)構(gòu)改造得到的藥物阿法羅定Alphaprodine阿尼利定

Anileridine嗎哌利定Morpheridine匹米諾定Piminodine去痛定

倍他羅定Betaprodine哌替啶Pethidine142中樞神經(jīng)藥物鹽酸美沙酮

MethadoneHydrochloride化學(xué)名:4,4-二苯基-6-二甲氨基-3-庚酮鹽酸鹽143中樞神經(jīng)藥物鹽酸美沙酮藥理及特點(diǎn)阿片受體激動(dòng)劑，鎮(zhèn)痛效果比Morphine、度冷丁強(qiáng)，其左旋體鎮(zhèn)痛作用20倍于右旋體。適用于各種劇烈疼痛，并有顯著鎮(zhèn)咳作用，毒性較大，有效劑量與中毒劑量比較接近，安全度小，但成癮性較小。臨床上主要用于海洛因成癮的戒除治療。(脫癮療法)144中樞神經(jīng)藥物噴他佐辛Pentazocine化學(xué)名為：(±)-1,2,3,4,5,6-六氫-6,11-二甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2,6-甲撐-3-苯并吖辛因-8-醇別名：鎮(zhèn)痛新145中樞神經(jīng)藥物噴他佐辛結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及藥理本品屬苯嗎喃類(lèi)三環(huán)化合物，是第一個(gè)用于臨床的非成癮性阿片類(lèi)合成鎮(zhèn)痛藥。結(jié)構(gòu)中有三個(gè)手性碳，具有旋光性，左旋體的鎮(zhèn)痛活性比右旋體強(qiáng)20倍，臨床上用其消旋體。本品為阿片受體部分激動(dòng)劑，作用于κ型受體，大劑量時(shí)有輕度拮抗Morphine的作用。臨床上主要用于鎮(zhèn)痛，鎮(zhèn)痛效力為Morphine的三分之一，為Pethidine的三倍。本品優(yōu)點(diǎn)是副作用小，成癮性小。146中樞神經(jīng)藥物由噴他佐辛衍生的藥物鎮(zhèn)痛新屬苯嗎喃類(lèi)化合物，系將嗎啡烴C環(huán)開(kāi)裂而發(fā)現(xiàn)的一種新的具有鎮(zhèn)痛活性的結(jié)構(gòu)類(lèi)型。由噴他佐辛衍生的藥物還有：非那佐辛Phenazocine氟鎮(zhèn)痛新fluopentazocine147中樞神經(jīng)藥物嗎啡類(lèi)鎮(zhèn)痛藥的研究目標(biāo)主要目標(biāo)：尋找高效、低毒、非成癮性的鎮(zhèn)痛藥。至今未能解決成癮性的問(wèn)題，否則就沒(méi)有毒品的戒毒問(wèn)題。148中樞神經(jīng)藥物第六節(jié)中樞興奮藥CentralStimulants149中樞神經(jīng)藥物中樞興奮藥概念中樞興奮藥是能提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能活動(dòng)的藥物，主要作用于大腦、延髓和脊髓，對(duì)中樞神經(jīng)的不同部位有一定程度的選擇性。中樞興奮藥根據(jù)興奮作用的選擇性不同將藥物分為三類(lèi)：1、大腦皮質(zhì)興奮藥：咖啡因、哌醋甲酯。2、脊髓呼吸中樞興奮藥：尼可剎米、洛貝林。3、促大腦功能恢復(fù)藥：茴拉西坦、甲氯酚酯。150中樞