第十九章細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制TheMolecularMechanismofCellularSignalTransduction

為什么能感受到春天紫丁香的香氣？并在任何時(shí)候都能提取出這種嗅覺上的記憶？人能夠分辨和記憶約1萬種不同的氣味，但人具有這種能力的基本原理是什么？？香氣---受體結(jié)合--G蛋白---纖毛膜上的離子通道----產(chǎn)生電信號---沿著神經(jīng)細(xì)胞的軸突傳送---嗅球

紫丁香單細(xì)胞生物——直接作出反應(yīng)多細(xì)胞生物——通過細(xì)胞間復(fù)雜的信號傳遞系統(tǒng)來傳遞信息，從而調(diào)控機(jī)體活動(dòng)。外界環(huán)境變化時(shí)一些細(xì)胞發(fā)出信號，而另一些細(xì)胞則接收信號并將其轉(zhuǎn)變?yōu)樽陨砉δ茏兓?，這一過程稱為細(xì)胞通訊（cellcommunication）。

細(xì)胞針對外源信息所發(fā)生的細(xì)胞內(nèi)生物化學(xué)變化及效應(yīng)的全過程稱為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。

信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（signaltransduction）。細(xì)胞信息轉(zhuǎn)導(dǎo)方式①通過相鄰細(xì)胞的直接接觸②通過細(xì)胞分泌各種化學(xué)物質(zhì)來調(diào)節(jié)其他細(xì)胞的代謝和功能細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)細(xì)胞外信號受體細(xì)胞內(nèi)多種分子的濃度、活性、位置變化細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本路線第一節(jié)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)概述TheGeneralInformationofSignalTransduction一、細(xì)胞外化學(xué)信號有可溶型和膜結(jié)合型兩種形式生物體可感受任何物理、化學(xué)和生物學(xué)刺激信號，但最終通過換能途徑將各類信號轉(zhuǎn)換為細(xì)胞可直接感受的化學(xué)信號（chemicalsignaling）。化學(xué)信號可以是可溶性的，也可以是膜結(jié)合形式的。

（一）可溶型信號可溶型信號分子可根據(jù)其溶解特性分為

脂溶性化學(xué)信號水溶性化學(xué)信號根據(jù)體內(nèi)化學(xué)信號分子作用距離，可以將其分為三類：①內(nèi)分泌（endocrine）化學(xué)信號,稱為激素,作用距離最遠(yuǎn)；②旁分泌（paracrine）化學(xué)信號,細(xì)胞因子，主要作用于周圍細(xì)胞；有些作用于自身，稱為自分泌（autocrine）。③神經(jīng)遞質(zhì)（neurotransmitter）作用距離最短。（二）膜結(jié)合型信號分子需要細(xì)胞間接觸才能傳遞信號相鄰細(xì)胞可通過膜表面分子的特異性識(shí)別和相互作用而傳遞信號。這種細(xì)胞通訊方式稱為膜表面分子接觸通訊。

二、細(xì)胞經(jīng)由特異性受體接收細(xì)胞外信號受體（receptor）:細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)能識(shí)別外源化學(xué)信號并與之結(jié)合的蛋白質(zhì)分子，個(gè)別糖脂也具有受體作用。配體（ligand）:能夠與受體特異性結(jié)合的分子。可溶性和膜結(jié)合型信號分子都是常見的配體。（一）受體有細(xì)胞內(nèi)受體和細(xì)胞膜受體受體按照其在細(xì)胞內(nèi)的位置分為：細(xì)胞內(nèi)受體(直接傳遞信號或通過特定的通路傳遞信號)包括位于細(xì)胞質(zhì)或胞核內(nèi)的受體，其相應(yīng)配體是脂溶性信號分子，多為DNA結(jié)合蛋白。如類固醇激素、甲狀腺素、維甲酸等。細(xì)胞表面受體(識(shí)別細(xì)胞外信號分子并轉(zhuǎn)換信號)水溶性信號分子和膜結(jié)合型信號分子（如生長因子、細(xì)胞因子、水溶性激素分子、粘附分子等）不能進(jìn)入靶細(xì)胞，其受體位于靶細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)膜表面。多為鑲嵌糖蛋白。圖19-1水溶性和脂溶性化學(xué)信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)（二）受體結(jié)合配體并轉(zhuǎn)換信號受體識(shí)別并與配體結(jié)合，是細(xì)胞接收外源信號的第一步反應(yīng)。受體有兩個(gè)方面的作用：

一是識(shí)別外源信號分子并與之結(jié)合；

二是轉(zhuǎn)換配體信號，使之成為細(xì)胞內(nèi)分子可識(shí)別的信號，并傳遞至其他分子引起細(xì)胞應(yīng)答。

（三）受體與配體的相互作用具有共同的特點(diǎn)配體-受體結(jié)合曲線高度專一性高度親和力可飽和性特定的作用模式可逆性第一信使firstmessenger;primarymessenger由細(xì)胞產(chǎn)生的、能與細(xì)胞表面受體結(jié)合并將受體激活和引起細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)反應(yīng)的信號分子。實(shí)際上就是配體。在細(xì)胞中，各種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子相互識(shí)別、相互作用將信號進(jìn)行轉(zhuǎn)換和傳遞，構(gòu)成信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路（signaltransductionpathway）。不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之間發(fā)生交叉調(diào)控（crosstalking），形成復(fù)雜的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)（signaltransductionnetwork）系統(tǒng)。三、細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)具有多條信號通路并形成網(wǎng)絡(luò)調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子染色質(zhì)相關(guān)蛋白R(shí)NA加工蛋白R(shí)NA轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白細(xì)胞周期蛋白細(xì)胞骨架NH2AAAAAm7GTranslation信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)信號接收信號轉(zhuǎn)導(dǎo)應(yīng)答反應(yīng)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本方式示意圖細(xì)胞在轉(zhuǎn)導(dǎo)信號過程中所采用的基本方式包括：①改變信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的構(gòu)象②改變信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的細(xì)胞內(nèi)定位③促進(jìn)各種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子復(fù)合物的形成或解聚④改變小分子信使的細(xì)胞內(nèi)濃度或分布第二節(jié)細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子IntracellularSignalMolecules細(xì)胞外的信號經(jīng)過受體轉(zhuǎn)換進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，通過細(xì)胞內(nèi)一些蛋白質(zhì)分子和小分子活性物質(zhì)進(jìn)行傳遞，這些能夠傳遞信號的分子稱為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子（signaltransducer）。依據(jù)作用特點(diǎn)，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子主要有三大類：

酶小分子第二信使調(diào)節(jié)蛋白第二信使secondmessenger能將從細(xì)胞表面受體接受的細(xì)胞外信號轉(zhuǎn)換為細(xì)胞內(nèi)信號的物質(zhì)稱為第二信使。第二信使將獲得的信息增強(qiáng)，分化，整合并傳遞給效應(yīng)器才能發(fā)揮特定的生理功能或藥理效應(yīng)。一、第二信使第二信使包括：環(huán)腺苷酸（cAMP）、環(huán)鳥苷酸（cGMP）、甘油二酯（DAG）、三磷酸肌醇（IP3）、磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3）、Ca2+等。cAMP由ATP在腺苷酸環(huán)化酶（AC）的作用下生成。cGMP由GTP在鳥苷酸環(huán)化酶（GC）的作用下生成。

1、cAMP和cGMP磷酸二酯酶(PDE)催化cAMP和cGMP水解26

調(diào)節(jié)蛋白激酶活性cAMP可作用于蛋白激酶A(proteinkinaseA，PKA)cGMP可作用于蛋白激酶G(proteinkinaseG，PKG)

調(diào)節(jié)非蛋白激酶分子cAMP和cGMP的作用視桿細(xì)胞膜上富含cGMP-門控陽離子通道嗅覺細(xì)胞核苷酸-門控鈣通道蛋白激酶A（PKA）和蛋白激酶G（PKG）PKA活化后，可使多種蛋白質(zhì)底物的絲氨酸或蘇氨酸殘基發(fā)生磷酸化，改變其活性狀態(tài)，底物分子包括一些糖、脂代謝相關(guān)的酶類、離子通道和某些轉(zhuǎn)錄因子。PKG是由相同亞基構(gòu)成的二聚體。與PKA不同，PKG的調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域和催化結(jié)構(gòu)域存在于同一個(gè)亞基內(nèi)。PKG在心肌及平滑肌收縮調(diào)節(jié)方面具有重要作用。cAMP激活PKA影響糖代謝示意圖cGMP激活PKG示意圖2、DAG和IP3具有第二信使特征的脂類衍生物:二脂酰甘油（diacylglycerol，DAG）花生四烯酸（arachidonicacid，AA）磷脂酸（phosphatidicacid，PA）溶血磷脂酸（lysophosphatidicacid，LPA）4-磷酸磷脂酰肌醇（PI-4-phosphate，PIP）磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(phosphatidylinositol-4,5-diphosphate，PIP2)肌醇-1,4,5-三磷酸（Inositol-1,4,5-triphosphate，IP3）

這些脂類衍生物都是由體內(nèi)磷脂代謝產(chǎn)生的。磷脂酰肌醇激酶和磷脂酶催化生成31

作用機(jī)制DAG：生成后留在質(zhì)膜中，在磷脂酰絲氨酸和Ca2+協(xié)同下激活蛋白激酶C（PKC）IP3：可擴(kuò)散至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和肌質(zhì)網(wǎng)膜，與其上的受體結(jié)合，促使細(xì)胞內(nèi)Ca2+釋放。（水溶）（脂溶）IP3的靶分子是鈣離子通道DAG和鈣離子的靶分子是蛋白激酶C323、Ca2+Ca2+濃度的變化是信號！鈣通道的開放導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)內(nèi)Ca2+濃度升高；鈣泵可降低細(xì)胞質(zhì)內(nèi)Ca2+濃度。Ca2+通過鈣調(diào)蛋白實(shí)現(xiàn)信號傳遞！4、NO、CO、H2S均為第二信使分子CaMCaMCa2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+除了CaM外，還結(jié)合PKC、AC和cAMP-PDE等多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，通過別構(gòu)效應(yīng)激活這些分子。鈣調(diào)蛋白激酶激活二、酶也可以作為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子1、催化小分子信使生成和轉(zhuǎn)化的酶，如腺苷酸環(huán)化酶（AC）、鳥苷酸環(huán)化酶(GC)、磷脂酶C（PLC）、磷脂酶D（PLD）等；2、蛋白激酶（PK）和蛋白磷酸酶（PP），作為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的蛋白激酶主要是蛋白酪氨酸激酶和蛋白絲/蘇氨酸激酶。（共價(jià)修飾調(diào)節(jié)，改變蛋白活性）

酶的磷酸化與脫磷酸化-OHThrSerTyr酶蛋白H2OPi磷蛋白磷酸酶ATPADP蛋白激酶ThrSerTyr-O-PO32-磷酸化的酶蛋白細(xì)胞內(nèi)重要的蛋白絲/蘇氨酸激酶包括受環(huán)核苷酸調(diào)控的PKA和PKG受DAG/Ca2+調(diào)控的PKC受Ca2+/CaM調(diào)控的Ca2+/CaM-PK受PIP3調(diào)控的PKB受絲裂原激活的蛋白激酶（mitogenactivatedproteinkinase,MAPK）。蛋白質(zhì)酪氨酸激酶（ProteinTyrosinekinase，PTK）催化蛋白質(zhì)分子中的酪氨酸殘基磷酸化。受體型PTK、非受體型PTKMAPK的級聯(lián)激活MAPKKKMAPKKMAPKThrTyrThrTyrPPphosphataseoffonMAPK37

含PTK結(jié)構(gòu)域的受體EGF:表皮生長因子IGF-1:胰島素樣生長因子PDGF:血小板衍生生長因子FGF:成纖維細(xì)胞生長因子三、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子——調(diào)節(jié)蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中有許多信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子是沒有酶活性的蛋白質(zhì)，它們通過分子間的相互作用被激活、或激活下游分子。這些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子主要包括

G蛋白

銜接蛋白：是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中不同信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的接頭

支架蛋白

：一般是分子量較大的蛋白質(zhì)，可同時(shí)結(jié)合同一信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的多個(gè)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。39G蛋白G蛋白(鳥苷酸結(jié)合蛋白)是一類和GTP或GDP相結(jié)合、位于細(xì)胞膜胞漿面的外周蛋白，具有兩種構(gòu)象：G蛋白-GTP活化型；G蛋白-GDP非活化型。G蛋白主要有兩大類：三聚體G蛋白：與7次跨膜受體結(jié)合，以α亞基（Gα）和β、γ亞基(Gβγ)三聚體的形式存在于細(xì)胞質(zhì)膜內(nèi)側(cè)。亞基為活性形式，而三聚體為非活性形式。低分子量G蛋白（21kD）：如Ras超家族，成員已超過50種三聚體G蛋白介導(dǎo)G蛋白偶聯(lián)受體傳遞的信號α亞基（Gα）β、γ亞基(Gβγ)具有多個(gè)功能位點(diǎn)α亞基具有GTP酶活性與受體結(jié)合并受其活化調(diào)節(jié)的部位βγ亞基結(jié)合部位GDP/GTP結(jié)合部位與下游效應(yīng)分子相互作用部位主要作用是與α亞基形成復(fù)合體并定位于質(zhì)膜內(nèi)側(cè)；在哺乳細(xì)胞，βγ亞基也可直接調(diào)節(jié)某些效應(yīng)蛋白。G種類效應(yīng)分子細(xì)胞內(nèi)信使靶分子αsAC活化↑c(diǎn)AMP↑PKA活性↑αiAC活化↓cAMP↓PKA活性↓αqPLC活化↑Ca2+、IP3、DAG↑PKC活化↑αtcGMP-PDE活性↑c(diǎn)GMP↓Na+通道關(guān)閉哺乳動(dòng)物細(xì)胞中的G亞基種類及效應(yīng)G蛋白通過G蛋白偶聯(lián)受體（Gprotein-coupledreceptors，GPCRs）與各種下游效應(yīng)分子，如離子通道、腺苷酸環(huán)化酶、PLC等聯(lián)系，調(diào)節(jié)各種細(xì)胞功能。第三節(jié)細(xì)胞受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

SignalPathwaysMediatedbyDifferentReceptors離子通道受體G-蛋白偶聯(lián)受體單跨膜受體細(xì)胞內(nèi)受體細(xì)胞膜受體受體特性離子通道受體

G-蛋白偶聯(lián)受體

單次跨膜受體配體神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)、激素、趨化因子、外源刺激（味，光）生長因子細(xì)胞因子結(jié)構(gòu)寡聚體形成的孔道單體具有或不具有催化活性的單體跨膜區(qū)段數(shù)目4個(gè)7個(gè)1個(gè)功能離子通道激活G蛋白激活蛋白酪氨酸激酶細(xì)胞應(yīng)答去極化與超極化去極化與超極化調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)功能和表達(dá)水平調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的功能和表達(dá)水平，調(diào)節(jié)細(xì)胞分化和增殖三類膜受體的結(jié)構(gòu)和功能特點(diǎn)一、細(xì)胞內(nèi)受體多通過分子遷移傳遞信號位于細(xì)胞內(nèi)的受體多為轉(zhuǎn)錄因子，與相應(yīng)配體結(jié)合后，能與DNA的順式作用元件結(jié)合，在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)基因表達(dá)。能與該型受體結(jié)合的信號分子有類固醇激素、甲狀腺素、維甲酸和維生素D等。核受體結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制示意圖二、離子通道受體將化學(xué)信號轉(zhuǎn)變?yōu)殡娦盘栯x子通道型受體是一類自身為離子通道的受體，它們的開放或關(guān)閉直接受化學(xué)配體的控制，被稱為配體-門控受體通道（ligand-gatedreceptorchannel）。配體主要為神經(jīng)遞質(zhì)。離子通道受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的最終作用是導(dǎo)致了細(xì)胞膜電位改變，即通過將化學(xué)信號轉(zhuǎn)變成為電信號而影響細(xì)胞功能的。離子通道型受體可以是陽離子通道，如乙酰膽堿、谷氨酸和五羥色胺的受體；也可以是陰離子通道，如甘氨酸和γ-氨基丁酸的受體。乙酰膽堿受體的結(jié)構(gòu)與其功能三、G蛋白偶聯(lián)受體通過G蛋白和小分子信使介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）得名于這類受體的細(xì)胞內(nèi)部分總是與三聚體G蛋白結(jié)合，受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的第一步反應(yīng)都是活化G蛋白。G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）在結(jié)構(gòu)上為單體蛋白，氨基端位于細(xì)胞膜外表面，羧基端在胞膜內(nèi)側(cè)，其肽鏈反復(fù)跨膜七次，因此又稱為七次跨膜受體。

GPCR是七次跨膜受體（serpentinereceptor）G蛋白偶聯(lián)受體的分子結(jié)構(gòu)接受信號1345672和G蛋白結(jié)合圖17-5（一）G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路具有相同的基本模式

信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的基本模式：配體+受體＋G蛋白效應(yīng)分子第二信使靶分子生物學(xué)效應(yīng)G蛋白循環(huán)（二）不同G蛋白偶聯(lián)受體可通過不同通路傳遞信號1.cAMP-PKA通路cAMP信號途徑又稱PKA系統(tǒng)，是蛋白激酶A系統(tǒng)的簡稱(proteinkinaseAsystem,PKA)；概念：細(xì)胞外信號和G蛋白偶聯(lián)的受體結(jié)合，導(dǎo)致胞內(nèi)第二信使cAMP的水平變化而引起細(xì)胞反應(yīng)的信號通路。胞外信息分子（第一信使，配體）膜受體（G蛋白偶聯(lián)受體）G蛋白腺苷酸環(huán)化酶

(AC)第二信使——cAMP蛋白激酶A(PKA)cAMP-蛋白激酶A通路組成要素

cAMP-蛋白激酶A途徑涉及的反應(yīng)鏈

配體→G蛋白偶聯(lián)受體→G蛋白→腺苷酸環(huán)化酶→cAMP→依賴cAMP的蛋白激酶A→基因調(diào)控蛋白→基因轉(zhuǎn)錄1.胞外信息分子

通過這一途徑傳遞信號的第一信使主要有兒茶酚胺類激素、胰高血糖素等（含氮激素）。

2.膜受體

胞外信息分子結(jié)合的受體為G蛋白偶聯(lián)型膜受體、形成激素-受體的復(fù)合物、使受體變構(gòu)激活。3.G蛋白

激活的受體催化Gs的GDP與GTP交換，α亞基與βγ二聚體解離、形成αs-GTP。GTP水解構(gòu)成G蛋白循環(huán)。4.cAMP

αs-GTP激活腺苷酸環(huán)化酶（AC），催化ATP轉(zhuǎn)化成cAMP。反應(yīng)鏈：激素→G-蛋白偶聯(lián)受體→G-蛋白→腺苷酸環(huán)化酶→cAMPRＲHACγαβGDPαGTPβγ腺苷酸環(huán)化酶ACATPcAMP腺苷酸環(huán)化酶(AC)的生成真核細(xì)胞、cAMP通過激活cAMP依賴性蛋白激酶系統(tǒng)（PKA）實(shí)現(xiàn)調(diào)節(jié)作用。PKA是一種由四個(gè)亞基構(gòu)成的寡聚體。其中有兩個(gè)亞基為催化亞基，另兩個(gè)亞基為調(diào)節(jié)亞基。當(dāng)調(diào)節(jié)亞基與cAMP結(jié)合后發(fā)生變構(gòu)（每一調(diào)節(jié)亞基可結(jié)合兩分子cAMP），與催化亞基解聚，從而激活催化亞基。cAMP的作用機(jī)制①對糖代謝的調(diào)節(jié)作用PKA可促使多種酶或蛋白質(zhì)絲氨酸或蘇氨酸殘基的磷酸化，從而調(diào)節(jié)酶的催化活性或蛋白質(zhì)的生理功能。例如腎上腺素調(diào)節(jié)糖原分解的級聯(lián)反應(yīng)。5.PKA的作用②對基因表達(dá)的調(diào)節(jié)作用在基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)有一共同的DNA序列(TGACGTCA)，稱為cAMP應(yīng)答元件(cAMPresponseelement,CRE)、可與cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白

(cAMPresponseelementboundprotein,CREB)相互作用而調(diào)節(jié)此基因的轉(zhuǎn)錄。ＣＣＣＲＥＢＣＲＥＢ細(xì)胞核PiPiＣＲＥＢPiＣＲＥＢPi結(jié)構(gòu)基因ＣＲＥDNA蛋白質(zhì)PKA對基因表達(dá)的調(diào)節(jié)作用（演示）調(diào)節(jié)細(xì)胞極性

PKA亦可通過磷酸化作用激活離子通道，調(diào)節(jié)細(xì)胞膜電位。信號通路是以三磷酸肌醇(IP3)及二脂酰甘油(DAG)為第二信使的雙信號途徑。2.IP3/DAG-PKC通路胞外信息分子及其受體G蛋白及磷脂酶(PLC)甘油二酯(DAG)和蛋白激酶C(PKC)三磷酸肌醇(IP3)和IP3受體、Ca2+鈣調(diào)蛋白(calmodulin,CaM）依賴CaM的蛋白激酶(CaMPK)一、磷脂與Ca2+蛋白激酶通路的基本要素信息分子

通過此途徑傳遞信號的第一信使主要有兒茶酚胺、生長因子、抗利尿激素、乙酰膽堿、神經(jīng)遞質(zhì)等。G蛋白

也是由、、三種亞基構(gòu)成的三聚體，為Gq型，其激活機(jī)制與前述G蛋白相似。（一）磷脂酶激活磷脂酶C(PLC)

Gq蛋白介導(dǎo)激活PLC；DAG和IP3

PLC激活后，可特異性催化質(zhì)膜上的磷脂酰肌醇-4,5-雙磷酸（PIP2）水解產(chǎn)生兩種第二信使，即甘油二酯（DAG）和1,4,5-三磷酸肌醇（IP3）。xDAG在磷脂酰絲氨酸（PS）和Ca2+協(xié)同下激活PKC。PKC由一條多肽鏈組成、含一個(gè)催化結(jié)構(gòu)域和一個(gè)調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域、兩者活性中心部分貼近或嵌和、PKC的調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域與DAG結(jié)合、其構(gòu)象改變、暴露活性中心而被激活。（二）DAG和PKC途徑82磷脂酰肌醇介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑酶蛋白磷酸化→物質(zhì)代謝改變離子通道蛋白磷酸化→膜通透性改變信息轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白磷酸化→信息傳遞改變轉(zhuǎn)錄因子磷酸化→基因表達(dá)改變H+RGqPLC↑PIP2DAG↑IP3↑PKC↑內(nèi)質(zhì)網(wǎng)IP3受體胞液[Ca2+]↑CaM↑CaM-PK↑靶酶/蛋白質(zhì)磷酸化生理效應(yīng)PSIP3與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和肌漿網(wǎng)上的IP3受體結(jié)合，IP3受體是Ca2+的通道、使進(jìn)細(xì)胞內(nèi)鈣庫中Ca2+釋放。使Ca2+的濃度升高。IP3受體為四聚體。每個(gè)亞基含有三個(gè)結(jié)構(gòu)域（三）IP3和Ca2+途徑配體結(jié)合域調(diào)節(jié)/轉(zhuǎn)導(dǎo)域通道域NC84PLC-IP3-Ca2+/CaM激酶介導(dǎo)的信號通路85Ca2+

-CaM作用:CaM由一條多肽鏈組成有4個(gè)Ca2+結(jié)合位點(diǎn)激活CaM激酶激活腺苷酸環(huán)化酶磷酸化多種功能蛋白質(zhì)→蛋白質(zhì)激活或失活激活磷酸二酯酶等激活胰島素受體的酪氨酸激酶活性

靶蛋白

磷酸化靶基因

轉(zhuǎn)錄α1受體

AngII受體PIP2PKCCa2＋

GqIP3DAGPLCPhospholipaseCsignaltransductionpathway激素3.Ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴的蛋白激酶通路G蛋白偶聯(lián)受體至少可通過三種方式引起細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高：某些G蛋白可以直接激活細(xì)胞質(zhì)膜上的鈣通道，通過PKA激活細(xì)胞質(zhì)膜的鈣通道，促進(jìn)Ca2+流入細(xì)胞質(zhì)；通過IP3促使細(xì)胞質(zhì)鈣庫釋放Ca2+。激素91第五節(jié)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病Signaltransductionandmedicine92信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的異?？梢园l(fā)生在編碼基因，也可以發(fā)生蛋白質(zhì)合成直至其細(xì)胞內(nèi)降解的全部過程的各個(gè)層次和各個(gè)階段。從受體接受信號直至最后細(xì)胞功能的讀出信號發(fā)生的異常都可以導(dǎo)致疾病的發(fā)生。對發(fā)病機(jī)制的深入認(rèn)識(shí)為新的診斷和治療技術(shù)提供靶位信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制研究在醫(yī)學(xué)發(fā)展中的意義93家族性高膽固醇血癥------LDL受體缺陷非胰島素依賴型糖尿病---胰島素受體減少或功能障礙重癥肌無力-----------乙酰膽堿受體缺陷Laron型侏儒癥--------促生長素受體障礙霍亂和百日咳的發(fā)病與G蛋白的異常有關(guān)94霍亂毒素是由霍亂菌產(chǎn)生的肽，引起嚴(yán)重腹瀉，脫水死亡。95G蛋白與霍亂四、酶偶聯(lián)受體主要通過蛋白質(zhì)修飾或相互作用傳遞信號酶偶聯(lián)受體指那些自身具有酶活性，或者自身沒有酶活性，但與酶分子結(jié)合存在的一類受體。這些受體大多為只有1個(gè)跨膜區(qū)段的糖蛋白，亦稱為單跨膜受體。酶偶聯(lián)受體主要是生長因子和細(xì)胞因子的受體。此類受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)主要是調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的功能和表達(dá)水平、調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和分化。英文名中文名舉例receptorstyrosinekinase(RTKs)受體型蛋白酪氨酸激酶表皮生長因子受體、胰島素受體等tyrosinekinase-coupledreceptors(TKCRs)蛋白酪氨酸激酶偶聯(lián)受體干擾素受體、白細(xì)胞介素受體、T細(xì)胞抗原受體等receptorstyrosinephosphatase(RTPs)受體型蛋白酪氨酸磷酸酶CD45receptorsserine/threoninekinase(RSTK)受體型蛋白絲/蘇氨酸激酶轉(zhuǎn)化生長因子受體、骨形成蛋白受體等receptorsguanylatecyclase(RGCs)受體型鳥苷酸環(huán)化酶心鈉素受體等具有各種催化活性的受體①胞外信號分子與受體結(jié)合，導(dǎo)致第一個(gè)蛋白激酶被激活。這一步反應(yīng)是“蛋白激酶偶聯(lián)受體”名稱的由來?！芭悸?lián)”有兩種形式。有的受體自身具有蛋白激酶活性，此步驟是激活受體胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的蛋白激酶活性。有些受體自身沒有蛋白激酶活性，此步驟是受體通過蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用激活某種蛋白激酶；②通過蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用或蛋白激酶的磷酸化修飾作用激活下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，從而傳遞信號，最終仍是激活一些特定的蛋白激酶；③蛋白激酶通過磷酸化修飾激活代謝途徑中的關(guān)鍵酶、轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子等，影響代謝通路、基因表達(dá)、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、細(xì)胞增殖等。（一）蛋白激酶偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路也具有相同的基本模式MAPK通路JAK-STAT通路Smad通路PI3K通路NF-κB通路（二）幾種常見的蛋白激酶偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

1.MAPK通路以絲裂原激活的蛋白激酶（MAPK）為代表的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路稱為MAPK通路，其主要特點(diǎn)是具有MAPK級聯(lián)反應(yīng)。MAPK至少有12種，分屬于ERK家族、p38MAPK家族、JNK家族。Ras/MAPK通路表皮生長因子受體（epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR）是一個(gè)典型的受體型PTK。Ras/MAPK通路是EGFR的主要信號通路之一。表皮生長因子受體作用機(jī)制：EGFR介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程2.JAK-STAT通路許多細(xì)胞因子受體自身沒有激酶結(jié)構(gòu)域，與細(xì)胞因子結(jié)合后，受體通過蛋白酪氨酸激酶JAK（Januskinase）的作用使受體自身和胞內(nèi)底物磷酸化。JAK的底物是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄活化子（signaltransducerandactivatoroftranscription，STAT），二者所構(gòu)成的JAK-STAT通路是細(xì)胞因子信息內(nèi)傳最重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。JAK為非受體型蛋白酪氨酸激酶，與細(xì)胞因子受體結(jié)合存在。細(xì)胞因子通過受體將JAK激活，活化后的JAK使STAT磷酸化。STAT既是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，又是轉(zhuǎn)錄因子。磷酸化的STAT分子形成二聚體，遷移進(jìn)入胞核，調(diào)控相關(guān)基因的表達(dá)，改變靶細(xì)胞的增殖與分化。細(xì)胞內(nèi)有數(shù)種JAK和數(shù)種STAT的亞型存在，不同的受體可與不同的JAK和STAT組成信號通路，分別轉(zhuǎn)導(dǎo)不同細(xì)胞因子的信號。γ干擾素（IFN-γ）是通過JAK1/JAK2-STAT1通路傳遞信號：①IFN-γ結(jié)合受體并誘導(dǎo)受體聚合和激活；②受體將JAK1/JAK2激活，JAK1和JAK2為相鄰蛋白，從而相互磷酸化，并將受體磷酸化；③JAK將STAT1磷酸化，使其產(chǎn)生SH2結(jié)合位點(diǎn)，磷酸化的STAT分子彼此間通過SH2結(jié)合位點(diǎn)和SH2結(jié)構(gòu)域結(jié)合而二聚化，并從受體復(fù)合物中解離；④磷酸化的STAT同源二聚體轉(zhuǎn)移到核內(nèi)，調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄。JAK-STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路3.Smad通路轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）受體可激活多條信號通路，其中以Smad為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的通路稱為Smad通路。與STAT分子一樣，Smad分子既是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，又是轉(zhuǎn)錄因子。TGF-β受體主要有Ⅰ型和Ⅱ型，激活后都具有絲/蘇氨酸蛋白激酶活性。TGF-β同時(shí)結(jié)合2個(gè)Ⅰ型受體和2個(gè)Ⅱ型受體，形成異四聚體，Ⅱ型受體被激活，其激酶活性將Ⅰ型受體磷酸化并活化；Ⅰ型受體將Smad2和Smad3磷酸化；磷酸化的Smad2和Smad3與Smad4形成三聚體轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi)，結(jié)合于Smad結(jié)合元件，調(diào)節(jié)基因表達(dá)。TGF

受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路4.PI3K通路磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K或PI-3K）是一種重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。配體與受體結(jié)合后，PI3K通過其p85亞單位與活化的受體結(jié)合，使其p110亞單位被受體磷酸化而活化。PI3K可催化PIP3的產(chǎn)生。PIP3產(chǎn)生后，通過結(jié)合蛋白激酶B（PKB）的PH結(jié)構(gòu)域，將其錨定于質(zhì)膜而活化。PKB是原癌基因c-akt的產(chǎn)物，故又稱為Akt。PKB可磷酸化多種蛋白，介導(dǎo)代謝調(diào)節(jié)、細(xì)胞存活等效應(yīng)。PI3K介導(dǎo)的許多效應(yīng)都與PKB/Akt有關(guān)，因此，這條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路又常稱為PI3K-Akt通路或PI3K-PKB通路。5.NF-B通路NF-B是一種幾乎存在于所有細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄因子，廣泛參與機(jī)體防御反應(yīng)、組織損傷和應(yīng)激、細(xì)胞分化和凋亡以及腫瘤生長抑制等過程。腫瘤壞死因子受體（TNF-R）、白介素1受體等重要的促炎細(xì)胞因子受體家族所介導(dǎo)的主要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之一是NF-B（nuclearfactor-B，NF-B）通路。NF-B信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本規(guī)律和復(fù)雜性

Thebasicruleandcomplexityofsignaltransductionand第四節(jié)一、各種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制具有共同的基本規(guī)律（一）信號的傳遞和終止涉及許多雙向反應(yīng)（二）細(xì)胞信號在轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中被逐級放大（三）細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路既有通用性又有專一性二、細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)雜且具有多樣性

（一）一種細(xì)胞外信號分子可通過不同信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路影響不同的細(xì)胞（二