藥效學研究安全有效質(zhì)量可控基本要求有效性首要條件，評價新藥的基礎(chǔ)一、藥效學研究的意義

有效性評價動物實驗(初評)

臨床研究

新藥評價不可分割

西安交大醫(yī)學院藥理學系曹永孝yxy@/p>

①是臨床的基礎(chǔ):藥物在無動物試驗資料的情況下用于臨床，可能會對人造成危害。

②補充臨床不足：臨床研究干擾多，難準確。動物研究，可控制條件，進行單因素分析，獲準確結(jié)果。

③可行傷害性試驗，獲得在人體無法獲得的信息。１.動物藥效學試驗的必要性

其結(jié)果只能供臨床參考

①與動物的種屬差異；

②臨床疾病與動物模型的差異；

③人體表現(xiàn)與動物反應(yīng)的差異：有的藥對動物有效(無毒)，對人無效(有毒)；

２.動物藥效學試驗的局限性二、試驗設(shè)計的基本原則對照隨機重復(fù)科學合理

西安交大醫(yī)學院藥理學系曹永孝yxy@;029-826551401.對照

陰性對照：正常對照、模型對照、溶媒對照賦形劑對照、安慰劑對照疾病的自愈（感冒、腹瀉、藥物依賴）。疾病與季節(jié)氣候有關(guān)（支氣管炎、哮喘）。有些疾病與精神因素影響大：如鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜藥的安慰劑療效可達30～40%，甚至60%。西安交大醫(yī)學院藥理學系曹永孝yxy@/p>

陽性對照：驗證方法的可靠性作為受試藥的參比選正式批準生產(chǎn)的藥品最好選有國家標準（藥典、國標）

選用的藥物應(yīng)力求與新藥的主治相同，功能相似。劑型，途徑一致1.對照

西安交大醫(yī)學院藥理學系曹永孝yxy@4.梧桐籽沖劑對大鼠血小板聚集的影響

圖6.某膠囊的抗炎作用(X±SE)毛細血管通透性34圖6.痛經(jīng)寧膠囊的鎮(zhèn)痛作用（扭體法）(X±SE)(次/30分)扭體次數(shù)

生物反應(yīng)個體差別大實驗必須分組當事人，總有下意識行為，必然使分組有偏差隨機過程是無人為干擾的過程。能去除人意志的作用，可避免主、客觀影響隨意像隨機，但有個人的意志參與。隨機：西安交大醫(yī)學院藥理學系曹永孝yxy@/p>

2.隨機

為什么要隨機化：

①統(tǒng)計原理要求符合隨機規(guī)律的資料，顯著性檢驗結(jié)果才有效。

②經(jīng)濟要求純種動物反應(yīng)一致，但價高。隨機化方法避免分組過程產(chǎn)生的偏差。使各組的標本均衡。易出現(xiàn)顯著性，事半功倍。西安交大醫(yī)學院藥理學系曹永孝yxy@機數(shù)字表

776803652043787237325439447249370542586239747190341294595206646800293616338369267377448797774215037875962577662778795524064535649564656339107440880411892452928367494649814847565474023406272226926853936134061876340203448345782094348265924204912819535013057155806930

方法：可用隨機數(shù)字表或計算機（器）分組區(qū)組隨機數(shù)字表區(qū)組隨機數(shù)111191559061372161121841710831421412011987171118215594161061333517241619101114712151186903138481331210517219716190141114151865116801101318121417745391916215617183691514541921208111371016171419131619180515412101123867178032137819125916641715141111810911192612151701034147516131891810131896517190810157113124161214隨機分組在樣本量大時組間是均衡的但在樣本例數(shù)少時，有時組間不均衡，是不合理的。序號 A醫(yī)院 序號 B醫(yī)院序號 C醫(yī)院1 T 81 T 141 T

2 T 82 T 142 C 3 C 83 C 143 C 4 T 84 T 144 T

5 C 85 C 145 C 6 T 86 T 146 T

7 C 87 T 147 C 8 C 88 C 148 C 9 T 89 T 149 T

10 C 90 C 150 C : ::80140200

以上排列重復(fù)８次以上排列重復(fù)６次以上排列重復(fù)６次感冒靈膠囊II期臨床試驗隨機投盲表(樣表)西安交大醫(yī)學院藥理學系曹永孝而推薦采用分層隨機分組的辦法

是先將總體樣本按大小分段（分層），分成若干層(子總體),然后再一層層分別隨機分組。抽樣在各層中獨立進行。各層樣本合在一起即為總樣本。

優(yōu)點：提高總體參數(shù)估計的精度，其結(jié)果組間、組內(nèi)均是均衡的。

西安交大醫(yī)學院藥理學系曹永孝yxy@全隨機分組與隨機分層分組的比較鼠號 12345678910 血壓 158180183174145165168160169148 鼠號 11121314151617181920 血壓 144148188209140180190180193142 鼠號21222324252627282930 血壓 161183158150140200166141140180 鼠號31323334353637383940 血壓 146152175147150148197172168166 鼠號41424344454647484950 血壓 194171171191156146159174153156

50只SHR大鼠藥前收縮壓(mmHg)西安交大醫(yī)學院藥理學系曹永孝yxy@全隨機分組如下

對照組 硝苯地平 BC（g/kg） 0.60.3 0.15 鼠號血壓鼠號血壓鼠號血壓鼠號血壓鼠號血壓 61653183115841742180 13188816011144514510148 151401719014209916920142 2218319193181801214830180 2415021161251402914039168 3215233175262003114640166 4119437197351503414749153 4419142171361484317123158 271664614638172471597168 2814148174451565015616180 x±s167±21 175±16166±24156±12 164±14

西安交大醫(yī)學院藥理學系曹永孝yxy@±s165±17 166±19165±18166±21 166±19

對照組硝苯地平 BC（g/kg） 0.60.3 0.15 鼠號血壓鼠號血壓鼠號血壓鼠號血壓鼠號血壓 2014225140151402814129140 341474614651451114431146 2415036148121481014835150 491535015645156321521158 47159616821161816023158 91694016671682716639168 421713817241744317148174 161801818021803317530180 318344191221831719013188 4119419193371971420926200

隨機分層分組如下因而推薦分層隨機分組法西安交大醫(yī)學院藥理學系曹永孝yxy@;029-826551403.重復(fù)：即可靠性，防止偶然性，樣本需一定數(shù)量例數(shù)過小，標準差大，不易出現(xiàn)顯著性；例數(shù)太大增加費用。藥效實驗至少重復(fù)6次，一般10例左右。長毒20～40例一期臨床20～30例二期≥100例三期≥300例四期≥2000例生物利用度18～24例西安交大醫(yī)學院藥理學系曹永孝yxy@、各類新藥藥理毒理研究資料的要求

中藥材和中藥制劑申報項目與編號見表1；化學藥品申報項目與資料編號見表2；生物制品申報項目與資料編號見表3；中藥、天然藥物注冊分類1從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成分及其制劑。2新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑。3新的中藥材代用品。4藥材新的藥用部位及其制劑。5從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑。6中藥、天然藥物復(fù)方制劑

。未在國內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥物注冊分類及說明7、改變中藥、天然藥物給藥途徑的制劑。8、改變中藥、天然藥物劑型的制劑。9、仿制藥。

分類1～8為新藥，9為已有國家標準的藥品。

國內(nèi)上市藥物

1、“有效成分”是指國家藥品標準中未收載的單一成份，其含量應(yīng)當占總提取物的90%以上。

2、“新發(fā)現(xiàn)的藥材”是指未被國家藥品標準或省、自治區(qū)、直轄市地方藥材規(guī)范（統(tǒng)稱“法定標準”）收載的藥材。

3、“新的中藥材代用品”是指替代已有國家藥品標準的毒性藥材或瀕危狀態(tài)藥材的未被法定標準收載的藥用物質(zhì)。

4、“藥材新的藥用部位”是指具有法定標準藥材的原動、植物新的藥用部位。

5、“有效部位”是指國家藥品標準中未收載的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的一類或數(shù)類成份組成的有效部位，其含量應(yīng)占提取物的50％以上。

6.傳統(tǒng)中藥復(fù)方制劑應(yīng)在傳統(tǒng)醫(yī)藥理論指導(dǎo)下組方，以傳統(tǒng)工藝制成，處方中藥材必須具有法定標準。

現(xiàn)代中藥復(fù)方制劑應(yīng)在傳統(tǒng)醫(yī)藥理論指導(dǎo)下組方，可以采用非傳統(tǒng)工藝制成。

天然藥物復(fù)方制劑應(yīng)在現(xiàn)代醫(yī)藥理論指導(dǎo)下組方，其適應(yīng)癥用現(xiàn)代醫(yī)學術(shù)語表述。

中藥、天然藥物和化學藥品組成的復(fù)方制劑包括三者組成的或其中二者組成的復(fù)方制劑。

7、“改變給藥途徑的制劑”包括：指不同給藥途徑或吸收部位之間相互改變的制劑。

8、“改變劑型的制劑”是指在給藥途徑不變的情況下改變劑型的制劑。

9、“仿制藥”是指我國已批準上市銷售的藥物。藥理毒理研究資料

19、藥理毒理研究資料綜述。

20、主要藥效學試驗資料及文獻資料。

21、一般藥理研究的試驗資料及文獻資料。

22、急性毒性試驗資料及文獻資料。

23、長期毒性試驗資料及文獻資料。

24、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性、依賴性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗資料和文獻資料。

25、致突變試驗資料及文獻資料。

26、生殖毒性試驗資料及文獻資料。

27、致癌試驗資料及文獻資料。

28、動物藥代動力學試驗資料及文獻資料。中藥、天然藥物申報資料目錄“＋”指必須報送的資料；

“－”指可以免報的資料；

“±”指可以用文獻綜述代替試驗研究的資料；

“▲”具有法定標準的中藥材、天然藥物可以不提供，否則必須提供資料；

“*”按照申報資料項目說明和申報資料具體要求。注冊分類1～5的品種為新藥，注冊分類6的品種為已有國家標準的藥品：

1、未在國內(nèi)外上市銷售的藥品：

（1）通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑；

（2）天然物質(zhì)中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及制劑

（3）用拆分或合成等方法制得的已知藥物中的光學異構(gòu)體及制劑（4）由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物；

（5）新的復(fù)方制劑；（6）已在國內(nèi)上市的制劑增加國內(nèi)外未批準的新適應(yīng)癥。

化學藥品注冊分類

2、改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑。

3、已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品：

（1）國外上市的制劑及原料藥，和/或改變該其劑型，但不改變給藥途徑；

（2）國外上市的復(fù)方制劑，和/或改變其劑型，但不改變給藥途徑；

（3）改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑；

（4）國內(nèi)上市銷售的制劑增加已在國外批準的新適應(yīng)癥。

4、改變已上市鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。

5、改變國內(nèi)已上市藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。

6、已有國家藥品標準的原料藥或者制劑?；瘜W藥品注冊分類化學藥品申報資料目錄1、未在國內(nèi)外上市銷售的生物制品。

2、單克隆抗體。

3、基因治療、體細胞治療及其制品。

4、變態(tài)反應(yīng)原制品。

5、由人的、動物的組織或者體液提取的，或者通過發(fā)酵制備的具有生物活性的多組份制品。

6、由已上市銷售生物制品組成新的復(fù)方制品。

7、已在國外上市但尚未在國內(nèi)上市銷售的生物制品。

8、含未經(jīng)批準菌種制備的微生態(tài)制品。

生物制品注冊分類9、與已上市銷售制品結(jié)構(gòu)不完全相同且國內(nèi)外均未上市銷售的制品（包括氨基酸位點突變、缺失，因表達系統(tǒng)不同而產(chǎn)生、消除或者改變翻譯后修飾，對產(chǎn)物進行化學修飾等）。

10、與已上市銷售制品制備方法不同的制品（例如采用不同表達體系、宿主細胞等）。

11、首次采用DNA重組技術(shù)制備的制品（例如以重組技術(shù)替代合成技術(shù)、生物組織提取或者發(fā)酵技術(shù)等）。

12、國內(nèi)外尚未上市銷售的由非注射途徑改為注射途徑給藥，或者由局部用藥改為全身給藥的制品。

13、改變已上市銷售制品的劑型但不改變給藥途徑的生物制品。

14、改變給藥途徑的生物制品（不包括上述12項）。

15、已有國家藥品標準的生物制品。生物制品注冊分類四、實驗方案(計劃)

專題負責人制定書面實驗方案簽名蓋章后交質(zhì)量保證部門審查報機構(gòu)負責人批準后執(zhí)行接受他人委托的研究,實驗方案應(yīng)經(jīng)委托單位審查認可。西安交大醫(yī)學院藥理學系曹永孝yxy@;029-826551401.研究專題的名稱或代號及研究目的；2.研究機構(gòu)和委托單位的名稱及地址；3.專題負責人和參加實驗的工作人員姓名4.供試品和對照品的名稱、縮寫、代號、批號、理化性質(zhì)及生物特性；5.實驗系統(tǒng)及選擇理由；1.實驗方案的主要內(nèi)容

西安交大醫(yī)學院藥理學系曹永孝yxy@;029-826551406.實驗動物的種、系、數(shù)量、年齡、性別、體重范圍、來源和等級；

7.實驗動物的識別方法；8.實驗動物飼養(yǎng)管理的環(huán)境條件；9.飼料名稱或代號；10.實驗用的溶媒、乳化劑及其它介質(zhì)；1.實驗方案的主要內(nèi)容

西安交大醫(yī)學院藥理學系曹永孝yxy@;029-8265514011.供試品和對照品的給藥途徑、方法、劑量、頻率和用藥期限及選擇理由；12.所用研究指導(dǎo)原則的文件名稱；13.各種指標的檢測頻率和方法；14.數(shù)據(jù)統(tǒng)計處理方法。

1.實驗方案的主要內(nèi)容

西安交大醫(yī)學院藥理學系曹永孝yxy@中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)根據(jù)功能主治運用現(xiàn)代方法

五、中藥新藥主要藥效研究的技術(shù)要求

為評價提供依據(jù)西安交大醫(yī)學院藥理學系曹永孝yxy@是多成分集合體，有效成分或分子群不明確，各成分之間的相互作用不明了。②在治療學上遵循中醫(yī)藥理論，辨證施治。有臨床應(yīng)用基礎(chǔ)，在研制程序上中藥和西藥有差異。③藥理作用方面，中藥是多種成分在多靶點(器官)綜合起作用；作用緩和，服用量大；能雙向調(diào)節(jié)；毒副作用較低。１.中藥的特點

①試驗主要負責人應(yīng)具有藥理毒理專業(yè)高級技術(shù)職稱和有較高的理論水平、工作經(jīng)驗與資歷。

②受試藥物應(yīng)處方固定、制備工藝及質(zhì)量基本穩(wěn)定。③從事新藥研究的實驗室可參照(GLP)的要求進行實驗。２.主要藥效學研究的基本要求

①試驗設(shè)計應(yīng)考慮中醫(yī)藥特點，根據(jù)主治，參照功能，進行主要藥效研究。②中藥是多成分在多靶點、多器官綜合起作用，具有多方面的藥效或通過多種途徑發(fā)揮作用，應(yīng)以整體實驗為主，必要時，配合體外實驗，從不同層次證實其藥效。③動物模型應(yīng)首選中醫(yī)病或證的模型，有困難的，可選用與其相近似的動物模型和方法。3.試驗方法的選擇

④對于新藥應(yīng)能充分證實其主要治療作用，以及較重要的其他作用。有效成份鼓勵進行機理研究，并要求進行藥動學研究、生物利用度或溶出度試驗。改變劑型可選兩項(多項)主要藥效試驗或提供文獻資料增加適應(yīng)癥的新藥做新增病癥的主要藥效試驗。中藥材的人工制成品、新的藥用部位、以及人工方法在體內(nèi)的制取物及引種藥材的藥效應(yīng)與原藥材對比。

3.試驗方法的選擇

西安交大醫(yī)學院藥理學系曹永孝yxy@/p>

①特異性選用專屬性好、特異性強的指標，才能正確反映藥物治療疾病的本質(zhì)。②敏感性選擇的觀測指標應(yīng)敏感性高，可操作性強，才能保證實驗結(jié)果的可靠性。③重現(xiàn)性觀測指標穩(wěn)定、重現(xiàn)性好，結(jié)果才可靠、可信。在實驗過程中，影響重現(xiàn)性的因素較多，應(yīng)嚴格控制。增加實驗例數(shù)也可提高重現(xiàn)性。4.觀測指標AcutearthritisChronicarthritis西安交大醫(yī)學院藥理學系曹永孝yxy@鼠痛經(jīng)模型的特異性和重復(fù)性實驗組別性別第一次實驗第二次實驗N藥物扭體次數(shù)N藥物扭體次數(shù)110PGF2α

0±010OT0±0220OT30.7±14.520PGF2α

22.6±13.3320PGF2α

21.3±10.120OT29.5±13.2♂♀♀西安交大醫(yī)學院藥理學系曹永孝yxy@/p>

根據(jù)各種試驗的具體要求，合理選擇動物，對其種屬、品系、性別、年齡、體重、健康狀態(tài)、飼養(yǎng)條件、動物來源及合格證號等應(yīng)有詳細記錄。

5.實驗動物

藥效劑量不應(yīng)高于長期毒性劑量6.給藥劑量及途徑

至少設(shè)3個劑量組，劑量選擇應(yīng)合理，盡量反映量效和／或時效關(guān)系。一個劑量應(yīng)相當于臨床劑量的2～5倍(小鼠10～15倍)，大動物或在特殊情況下，可適當減少劑量組。西安交大醫(yī)學院藥理學系曹永孝yxy@解性好的藥物可注射給藥。粗制劑或溶解性差的藥物，可僅用一種給藥途徑6給藥途徑應(yīng)與臨床相同如確有困難，可選用其他給藥途徑，但應(yīng)說明原因。西安交大醫(yī)學院藥理學系曹永孝yxy@;029-826551401．題目不恰當2.摘要概括不全，或超出了正文內(nèi)容3.未根據(jù)功能主治進行主要試驗

4．指標不周全治療感冒藥，僅做體外抑菌實驗5．未注意動物狀態(tài)提高免疫功能的藥；治療貧血藥物七、藥效學研究中常見的問題

西安交大醫(yī)學院藥理學系曹永孝yxy@目不恰當西安交大醫(yī)學院藥理學系曹永孝yxy@題應(yīng)恰當、簡明反映文章的主題，一般不超過25個字，盡量不用外文縮略語，避免用“……的研究”、“……的觀察”等非特定詞英文題名應(yīng)與中文題名含義一致Effectofatropineonrelaxationofvascularsmoothmuscleanditspossiblemechanisms

AtropineinducesvasodilatationofratmesentericarteryinvitromainlybyinhibitingCa2+-influxandCa2+-release.忌一稿兩投摘要概括不全或超出了正文內(nèi)容

血藥濃度-時間曲線的意義濃度為縱，時間為橫-時量曲線。潛伏期反應(yīng)吸收和分布過程藥峰濃度(Cmax)—藥后達到的最高濃度，與劑量成正比達峰時間(Tmax)—用藥后達到最高濃度的時間持續(xù)期—持續(xù)有效的時間。與吸收和消除速率有關(guān)殘留期—藥物降到有效濃度以下至完全消除。F=『AUCt÷AUCr』×100%實驗誤差要符合實際單位要恰當