第二十三章腎素—血管緊張素系統(tǒng)藥理46沈圓晨www.NordriD第一節(jié)腎素—血管緊張素系統(tǒng)（RAS）2023/1/142腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensinsystem，簡(jiǎn)稱為RAS）或腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosteronesystem,RAAS）是一個(gè)由激素和受體組成的體液系統(tǒng)。當(dāng)大量失血或血壓下降時(shí)，這個(gè)系統(tǒng)會(huì)被啟動(dòng)，用以協(xié)助調(diào)節(jié)體內(nèi)的長(zhǎng)期血壓與細(xì)胞外液量（體液平衡）。2023/1/143一、腎素—血管緊張素系統(tǒng)（RAS）的構(gòu)成RAS是由腎素、血管緊張素及其受體組成的體液調(diào)節(jié)系統(tǒng)，在調(diào)節(jié)心血管正常生理功能及高血壓、心肌肥厚、充血性心衰等病理方面起重要作用。1、腎素（renin）

為一種酸性蛋白水解酶，由腎小球旁細(xì)胞合成和分泌，只作用于血管緊張素原（Ang-0）。2023/1/144腎素分泌的調(diào)節(jié)

⑴

交感神經(jīng)張力：交感興奮球旁細(xì)胞β1受體，腎素釋放↑，β受體阻斷劑抑制腎素釋放。

⑵腎內(nèi)壓力感受器：腎動(dòng)脈灌注壓↓（<85mmHg），激活球旁細(xì)胞壓力感受器，腎素釋放↑。

2023/1/145⑶致密斑：位于遠(yuǎn)曲小管起始部，C（Na+）↓（如應(yīng)用利尿藥）可激活致密斑，腎素釋放↑。⑷活性物質(zhì)與藥物：

AngⅡ負(fù)反饋調(diào)節(jié)腎素分泌（AngⅡ↑，腎素分泌↓）

AngⅡ受體拮抗藥、ACEI均促進(jìn)腎素釋放；擴(kuò)血管作用的NO、緩激肽、低血鉀促腎素釋放。2023/1/1462.血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）含鋅蛋白水解酶，存在于各種組織，血管內(nèi)皮細(xì)胞上最多，使AngⅠ→AngⅡ。也降解緩激肽等。細(xì)胞型：在細(xì)胞膜表面，對(duì)血壓調(diào)節(jié)產(chǎn)生重要作用。血漿型：為可溶型，存在于體液中。2023/1/1473.血管緊張素及其受體

血管緊張素原為α2球蛋白，主要經(jīng)肝臟合成釋放入血。經(jīng)催化生成多種Ang，后者作用于相應(yīng)的受體產(chǎn)生作用，現(xiàn)已鑒定出數(shù)種Ang（如AngⅠ,AngⅡ,AngⅢ,AngⅣ）及其受體。2023/1/148二、腎素—血管緊張素系統(tǒng)（RAS）的功能

AngⅡ作用于AT1受體（主要）1.升高血壓:血管收縮、促進(jìn)醛固酮釋放。2.心血管重構(gòu)：促進(jìn)心肌細(xì)胞增生肥大，心肌肥厚;促進(jìn)血管平滑肌增殖肥大，血管增生，血管壁增厚。

參與高血壓、充血性心力衰竭、動(dòng)脈粥樣硬化等的病理過程。2023/1/149當(dāng)血壓降低時(shí)，腎臟分泌腎素。腎素催化血管緊張素原水解產(chǎn)生血管緊張素I。血管緊張素I基本沒有生物學(xué)活性，而是經(jīng)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（AngiotensinConvertingEmzyme,ACE）剪切C-末端兩個(gè)氨基酸殘基而形成血管緊張素II。血管緊張素II具有高效的收縮血管作用，從而使血壓升高；血管緊張素II也能刺激腎上腺皮質(zhì)分泌醛固酮。醛固酮能促進(jìn)腎臟對(duì)水和鈉離子的重吸收，繼而增加體液容量，升高血壓。2023/1/1410第二節(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥（ACEI）1965年，由塞爾吉奧·恩里克·費(fèi)費(fèi)拉領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)巴西研究小組在南美蝮蛇毒液中發(fā)現(xiàn)了一種肽，可以令血管擴(kuò)張，從而降低血壓。這種肽后被統(tǒng)稱為緩激肽增強(qiáng)因子，可抑制激肽酶II，后來利用它研制出ACEI。2023/1/1411一、ACEI研究發(fā)展史1973年人工合成第一個(gè)ACEI---替普羅肽；1977年OndettiACE活性部位模型1981年第二個(gè)ACEI卡托普利合成，并且第一個(gè)上市至今上市>16種在研>80種2023/1/1412二、化學(xué)結(jié)構(gòu)常用藥：卡托普利（captopril）；依那普利；賴諾普利；苯那普利；福辛普利等2023/1/1413ACEI中可與ACE活性中心Zn2+結(jié)合的基團(tuán)：1.含巰基（-SH）卡托普利2.含羧基（-COOH）賴諾普利3.含磷酸基（-POO-）福辛普利活性藥：不需轉(zhuǎn)化，如卡托普利、賴諾普利前體藥：需轉(zhuǎn)化，如福辛普利-POOR→-POOH

依那普利-COOC2H5→-COOH2023/1/1414三、基本藥理作用2023/1/1415抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）1.阻止AngⅡ的生成：抑制心血管細(xì)胞增生肥大、抗心血管重構(gòu)。2.保存緩激肽活性：

ACEI同時(shí)抑制了緩激肽的降解→激活緩激肽B2受體→NO↑和PGI2↑→舒張血管、降低血壓；抑制血小板聚集，抗心肌肥大。2023/1/1416RAS及其抑制藥作用圖解2023/1/1417四、臨床應(yīng)用治療高血壓：加利尿藥效更佳。對(duì)伴有心衰或糖尿病、腎病的高血壓患者，ACE抑制藥為首選藥治療充血性心力衰竭與心肌梗死：ACE抑制藥能降低心衰患者的死亡率，改善充血性心力衰竭預(yù)后，延長(zhǎng)壽命，其效果比其他血管舒張藥和強(qiáng)心藥好，為近代心衰治療的一大進(jìn)步。治療糖尿病性腎病和其他腎病：ACE抑制藥對(duì)1型和2型糖尿病，無論有無高血壓均能改善或阻止腎功能的惡化。但對(duì)腎動(dòng)脈阻塞或腎動(dòng)脈硬化造成的雙側(cè)腎血管病，ACE抑制藥能加重腎功能損傷。2023/1/1418五、不良反應(yīng)1.首劑低血壓又稱首劑現(xiàn)象屬于藥物副作用。2.咳嗽：無痰干咳原因：緩激肽降解↓，使肺部緩激肽增多。誘生前列腺素增多，在肺部濃度增加。

ACEI導(dǎo)致的干咳有時(shí)在服藥數(shù)月后才出現(xiàn)。臨床曾出現(xiàn)過服洛汀新的患者，5月后出現(xiàn)干咳，一開始并未想到ACEI，但對(duì)癥治療無效，最后停藥后咳嗽迅速消失，證實(shí)其為ACEI所致。

2023/1/14193.高血鉀：AngII減少導(dǎo)致醛固酮減少，從而引起血鉀升高。4.其他：低血糖、胎兒畸形、腎功能損傷、血管神經(jīng)性水腫。5.含有-SH化學(xué)結(jié)構(gòu)的ACEI的不良反應(yīng)。2023/1/1420七、常用ACEI

卡托普利(captopril)

第一個(gè)用于臨床

【藥理作用】

直接抑制ACE的作用；

降壓作用起效快，降壓持續(xù)時(shí)間約8～12h。使胰島素敏感性增高；

含－SH有自由基清除作用同時(shí)能夠防治心肌缺血在灌注損傷2023/1/1421【體內(nèi)過程】

口服吸收快,生物利用度為75%,宜在進(jìn)餐前1h服用（食物影響吸收過程）。T1/2為2h,在體內(nèi)消除較快

。

2023/1/1422【臨床應(yīng)用】高血壓（急性）：首選

充血性心力衰竭 心肌梗死糖尿病性腎?。篎DA唯一批準(zhǔn)應(yīng)用的ACEI?！静涣挤磻?yīng)】

咳嗽。因含－SH，有青霉胺樣反應(yīng)（味覺障礙、皮疹、中性粒細(xì)胞減少）。2023/1/1423依那普利

特點(diǎn)：

作用比卡托普利強(qiáng)約

10倍。作用出現(xiàn)較緩慢,維持時(shí)間較長(zhǎng)，達(dá)24h以上

,每日給藥1次對(duì)（血糖和脂質(zhì)）代謝影響很小.常見不良反應(yīng)為干咳、低血壓、血管神經(jīng)性水腫、高血鉀、急性腎功能衰竭等。

2023/1/14242023/1/14252023/1/1426福辛普利(蒙諾)

特點(diǎn)：是前藥，含有磷酸基。對(duì)心腦ACE抑制作用強(qiáng)而持久,心腦分布多，對(duì)腎臟ACE抑制作用弱而短暫。

肝腎雙通道排泄,在輕、中度腎功能不全者,連用10天不引起蓄積,故在肝或腎功能減退患者,一般不需要減量。

在乳汁中有分泌,哺乳婦女忌用。

2023/1/14272023/1/1428第三節(jié)血管緊張素Ⅱ受體（AT1受體）拮抗藥一、特點(diǎn)：1、受體水平阻斷RAS，作用專一。2、非肽類的AT1受體拮抗藥可口服。早期為肽類，靜脈注射用，難推廣。3、對(duì)AT1受體高度選擇性，親和力強(qiáng)作用持久。常用藥：氯沙坦、纈沙坦、坎替沙坦、依普沙坦等。2023/1/1429二、AT1受體拮抗藥與ACEI比較2023/1/1430三、常用AT1

受體拮抗藥

氯沙坦(losartan/科素亞)【藥理作用】

對(duì)AT1

受體有選擇性拮抗作用,其活性代謝物作用比氯沙坦強(qiáng)10-40倍。能拮抗AngII對(duì)腎臟入球小動(dòng)脈與出球小動(dòng)脈的收縮作用。2023/1/14312023/1/1432長(zhǎng)期應(yīng)用能抑制左心肌肥厚和血管壁增厚。對(duì)高血壓、糖尿病合并腎功能不全患者也有腎臟保護(hù)作用。促進(jìn)尿酸的排泄作用——獨(dú)有的。

長(zhǎng)期用藥還能抑制左心室肥厚和血管壁增厚?！倔w內(nèi)過程】口服吸收快，生物利用度為33%。t1/2為2小時(shí),其代謝產(chǎn)物EXP-3174作用較母體強(qiáng)10～40倍,且t1/2長(zhǎng)為6～9小時(shí)每天服用1次即可（24h平穩(wěn)降壓）。

2023/1/1433【臨床應(yīng)用】

可用于高血壓的治療

25章詳解2023/1/1434【不良反應(yīng)】氯沙坦的不良反應(yīng)較少。

氯沙坦對(duì)血中脂質(zhì)及葡萄糖含量均無影響,不引起直立性低血壓。禁用于孕婦、哺乳婦女及腎動(dòng)脈狹窄者。。

低血壓及嚴(yán)重腎功能不全、肝病患者慎用。仍引起