乙肝徹底治愈CTL病毒分離技術(shù)怎么樣第一頁，共七十五頁，2022年，8月28日西安華西肝病研究院始終走在新技術(shù)治肝的前列。醫(yī)院全程參與了“CTL病毒分離技術(shù)”的研發(fā)和臨床推廣，并在2013年成為該技術(shù)全國唯一指定臨床應(yīng)用和推廣機(jī)構(gòu)。自臨床應(yīng)用該技術(shù)2年以來，不斷堅(jiān)持對該療法的臨床推廣和創(chuàng)新應(yīng)用，醫(yī)院已完成CTL病毒分離技術(shù)治療實(shí)驗(yàn)室建設(shè)，并組建了以王軍梅為首的CTL病毒分離技術(shù)臨床專家組，并依據(jù)我國乙肝患者的特點(diǎn)推進(jìn)新技術(shù)成果的臨床轉(zhuǎn)化。第二頁，共七十五頁，2022年，8月28日而前沿治肝成果CTL病毒分離技術(shù)能夠深入肝臟細(xì)胞內(nèi)部，精準(zhǔn)的將患者肝臟核心內(nèi)的病毒分離出來，全方位無死角治療，不存在耐藥性和病毒轉(zhuǎn)化的產(chǎn)生，快速有效，清除肝炎病毒，打破傳統(tǒng)治療方式無法有效清除肝臟核心內(nèi)的病毒，從源頭解除肝炎病毒的生產(chǎn)復(fù)制，解決長期用藥帶來的不良癥狀和副作用產(chǎn)生的痛苦，適應(yīng)人群更廣泛，療效更確切。第三頁，共七十五頁，2022年，8月28日CTL病毒分離技術(shù)在歷經(jīng)8年成功應(yīng)用于臨床，并取得了重大突破，先后成功幫助上萬例大三陽、小三陽、丙肝等肝病患者走向新生，其臨床診治效果獲得眾多國內(nèi)外權(quán)威醫(yī)學(xué)專家的一致肯定。CTL病毒分離技術(shù)幫助眾多肝病患者走向新生。第四頁，共七十五頁，2022年，8月28日慢乙肝抗病毒治療藥物不斷問世1992IFN被批準(zhǔn)CHB治療11998LVD2REVEAL揭示病毒載量與肝硬化/肝細(xì)胞性肝癌的關(guān)系7,8*核準(zhǔn)上市的首年

1.ZoulimF,etal.JHepatol2008;48(Suppl.1):S2–S19.2.GSK.Zeffix?(lamivudine)EUSPC.Feb2007.3.Gilead.Hepsera?(adefovir)EUSPC.2008.4.LiawYF,etal.NEnglJMed2004;351:1521–1531.5Roche.Pegasys?(pegylatedinterferonalfa-2a)EUSPC.Jun2007.6.BMS.Baraclude?(entecavir)SPC.Jan2008.7.ChenCJ,etal.JAMA2006;295:65–73.8.IloejeU,etal.Gastroenterology2006;130:678–686.9.Novartis.Sebivo?(telbivudine)EUSPC.Feb2007.10.Gilead.Viread?(tenofovir)EUSPC.Feb2007.2003200520072008PegIFN5ADV3ETV6LdT9TDF1020042006Liaw,etal.:抗病毒療法能減緩慢性乙型肝炎的病情進(jìn)展4第五頁，共七十五頁，2022年，8月28日慢乙肝防治指南不斷更新2001200520072004200620082003APASL7AASLD9KeeffeAlgorithm10APASL11KeeffeAlgorithm8KeeffeAlgorithm5AASLD6EASL4APASL3AASLD22000APASL1中國指南?2009EASL121.APASLworkingparty.JGastroenterolHepatol2000;15:825–841.2.LokAS&McMahonBJ.Hepatology2001;34:1225-1241.

3.LiawYF,etal.

LiverInt.2005;25:472-489.4.TheEASLJury.JHepatol2003;39:S3–S25.5.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2004;2:87–106.6.LokAS&McMahonBJ.Hepatology2004;39:857–861.7.LiawYF,etal.

LiverInt2005;25:472–489;

8.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2006;4:936–962.9.LokAS&McMahonBJ.Hepatology2007;45:507–539.

10.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2008;6:1315-1341.11.LiawYF,etal.

HepatolInt.2008;2:263–283.12.EASL.

JHepatol2009;50:227–242.13.慢性乙型肝炎防治指南ChineseHepatology,Dec2005,10(4)：348～357中國指南13第六頁，共七十五頁，2022年，8月28日各指南推薦內(nèi)容的差異和共同點(diǎn)

共同點(diǎn)采用血清HBVDNA和ALT水平來推動治療決策推薦按患者的具體情況來采取不同的治療方法處理耐藥問題

推薦HBeAg(+)患者在HBeAg血清轉(zhuǎn)換之后接受鞏固治療推薦HBeAg(-)患者接受不定期的NA治療差異血清HBVDNA和ALT的相對重要性和閾值水平推薦的針對性治療活檢在治療決策中的作用

第七頁，共七十五頁，2022年，8月28日相似相異:地區(qū)、國家指南推薦的比較相同源于病因一致疾病自然史相同能夠獲得的治療手段相似預(yù)防、干預(yù)的臨床結(jié)局相似差異源于疾病人群特征不同治療、檢測手段受限經(jīng)濟(jì)發(fā)展不均衡第八頁，共七十五頁，2022年，8月28日CHB臨床治療中的里程碑事件及最終治療目標(biāo)HBeAg(+)CHB開始治療PCR陰性HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換HBeAg轉(zhuǎn)陰維持PCR陰性HBsAg轉(zhuǎn)陰HBeAg(-)CHB開始治療ALT復(fù)常PCR陰性維持PCR陰性HBsAg轉(zhuǎn)陰肝臟炎癥和纖維化最終治療目標(biāo)預(yù)防-肝硬化-肝功能衰竭-HCC延長生存期1.LiawY-F,etal.HepatolInt(2008)2;2.LokASF&McMahonB.Hepatology2007;45:507–539.3.KeeffeEM,etal.ClinGastroenterolHepatol2006;4:936–962;第九頁，共七十五頁，2022年，8月28日CHB治療目標(biāo)：08-09年最新指南AASLDPRACTICEGUIDELINESHEPATOLOGY,September2009E.B.Keeffe,etalClinicalGastroenterologyandHepatology23Aug2008availableonline2009年最新AASLD共識聲明1

因此，慢性HBV感染的首要治療目標(biāo)是持久抑制HBV復(fù)制延緩疾病進(jìn)展….

最終長期治療目標(biāo)是預(yù)防肝硬化、肝衰竭和/或HCC并延長生存期2008年最新CHB治療規(guī)范2 CHB的治療目標(biāo)是清除或明顯抑制HBV復(fù)制，預(yù)防肝病進(jìn)展到肝硬化...因此，治療的首要目的應(yīng)為降低并維持血清HBVDNA在盡可低的水平

(即，達(dá)到持久的HBVDNA抑制)2009年最新EASL實(shí)踐指南3

乙肝的治療目標(biāo)是預(yù)防肝病進(jìn)展到肝硬化、失代償性肝硬化、終末期肝病、HCC和死亡，從而改善生活質(zhì)量，延長生存期。若能夠持久抑制HBV復(fù)制，則可以實(shí)現(xiàn)該治療目標(biāo)……第十頁，共七十五頁，2022年，8月28日核苷初治患者治療指征建議AASLD2009Keeffe2008EASL2009HBeAg(+)患者HBVDNA>20,000IU/mLHBVDNA>20,000IU/mLHBVDNA>2,000IU/mLHBeAg(-)患者HBVDNA>2,000IU/mLHBVDNA>2,000IU/mLHBVDNA>2,000IU/mLALT>2ULN或ALT<2ULN肝活檢顯示中重度炎癥或顯著纖維化*ALT>ULN，或ALT正常但年齡>35-40歲，證實(shí)有組織學(xué)病變和/或血清ALT>ULN且肝組織活檢或有效的非創(chuàng)傷性指標(biāo)≥MetavirA2F2第十一頁，共七十五頁，2022年，8月28日核苷初治HBeAg(+)患者:治療推薦建議AASLD2009Keeffe2008EASL2009治療IFN/Peg-IFN,LVD,ADV,ETV,LdT或TDF可作為治療選擇推薦Peg-IFN,ETV和TDF為首選LVD和LdT因耐藥高不被列為首選ADV因抑制病毒強(qiáng)度較低且1年后耐藥增加而不被推薦IFN無應(yīng)答或禁忌癥可使用核苷類藥物ETV,TDF和Peg-IFN是一線藥物L(fēng)VD因療效不如ETV和LdT且耐藥率很高而不被推薦LdT治療24周HBVDNA仍可測的患者有中等耐藥率TDF在隨機(jī)對照研究中顯示比ADV療效更佳,可取代ADVETV和TDF在HBVDNA高載量和ALT正常（30、19IU/L）的患者中療效優(yōu)于干擾素Peg-INF臨床開始取代普通干擾素ETV&TDF:(最強(qiáng)效最高耐藥屏障)確定作為一線單藥治療ADV:費(fèi)用高于TDF(和ETV),l療效更弱，耐藥更高LdT:抑制病毒作用尚可，但耐藥基因屏障較低24周HBVDNA可測情況下耐藥率較高(只應(yīng)用于HBVDNA<2x106IU/ml)LVD:價(jià)格不貴，但單藥使用耐藥率非常高。Peg-INF:無潛在耐藥，停藥后有可能獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答和s抗原消失副作用較多，且需注射使用治療期限IFN:16-24周Peg-IFN:48周NUCs:HBeAg血清轉(zhuǎn)換6個(gè)月后,至少維持1年NUCs:HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換且PCR法檢測HBVDNA不可測后12個(gè)月Peg-INF:48周NUCs:HBVDNA不可測&HBe血清轉(zhuǎn)換后再治療6-12個(gè)月(最好12個(gè)月)第十二頁，共七十五頁，2022年，8月28日核苷初治HBeAg(-)患者:治療推薦建議AASLD2009Keeffe2008EASL2009治療IFN/Peg-IFN,LVD,ADV,ETV,LdT或TDF可作為治療選擇推薦Peg-IFN,ETV和TDF為首選LVD和LdT因耐藥高不被列為首選ADV因抑制病毒強(qiáng)度較低且1年后耐藥增加而不被推薦IFN無應(yīng)答或禁忌癥可使用核苷類藥物ETV,TDF和Peg-IFN是一線藥物L(fēng)VD因療效不如ETV和LdT且耐藥率很高而不被推薦LdT治療24周HBVDNA仍可測的患者有中等耐藥率TDF在隨機(jī)對照研究中顯示比ADV療效更佳,可取代ADVETV和TDF在HBVDNA高載量和ALT正常（30、19IU/L）的患者中療效優(yōu)于干擾素Peg-INF臨床開始取代普通干擾素ETV&TDF:(最強(qiáng)效最高耐藥屏障)確定作為一線單藥治療PegINF:只建議在停藥后預(yù)后較好的患者中使用(基線ALT>3xULN,HBVDNA<2x106IU/ml).LVD+Peg-INF并沒有顯示出更佳的持續(xù)應(yīng)答初始聯(lián)合:無數(shù)據(jù)顯示優(yōu)于一線單藥治療.正在研究中;ETV+TDF的安全性未明確及費(fèi)用較高-如果為了預(yù)防耐藥必須選擇聯(lián)合治療可考慮Truvada(一片)或TDF+LVD治療期限IFN/Peg-IFN:1年NUCS:>1年治療終點(diǎn)不明確治療直到HBsAg消失IFN/Peg-IFN:不明確，但1年優(yōu)于4-6月NUCS：長期治療PEG-INF:48周NUCS:長期治療第十三頁，共七十五頁，2022年，8月28日大多數(shù)HBeAg(+)患者經(jīng)過短期治療后

無法達(dá)到HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換CHB治療HBeAg轉(zhuǎn)陰HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后應(yīng)答的持久性IFN(安慰劑)*12–24周33%(12%)18%4到8年后80–90%Peg-IFNα-2a(LVD)*48周第48周時(shí)30%(22%)

第72周時(shí)34%(21%)

第48周時(shí)30%(22%)第72周時(shí)32%(19%)

未獲得數(shù)據(jù)LVD(安慰劑)*52周32%(11%)16–18%(4–6%)第5年時(shí)50%第37個(gè)月時(shí)77%ADV(安慰劑)*48周24%(11%)第96周時(shí)46%第144周時(shí)53%12%(6%)第96周時(shí)33%第144周時(shí)46%第55周時(shí)91%ETV(LVD)*48周22%(20%)21%(18%)第24周時(shí)82%*對照組HBeAg(+)患者1年數(shù)據(jù)，除非另行說明只有少數(shù)患者治療可達(dá)到HBeAg轉(zhuǎn)陰和血清學(xué)轉(zhuǎn)換KeefeE..ClinGastroandHep2008.doi:10.1016/j.cg第十四頁，共七十五頁，2022年，8月28日強(qiáng)效且高基因屏障核苷類似物時(shí)代的

慢乙肝治療策略第十五頁，共七十五頁，2022年，8月28日慢乙肝治療的首要目標(biāo):

持久HBV抑制2-4強(qiáng)效

長期抑制病毒高基因屏障避免耐藥“雙重保護(hù)”的概念1JacobsonI.JHepatology2008;48:pp687LiawY-F,etal.HepatolInt(2008)2:pp266KeeffeE.B,etalClinicalGastroenterologyandHepatology23Aug2008availableonline第十六頁，共七十五頁，2022年，8月28日在初治患者中使用正確的藥物開始抗病毒治療

1.JFungetal.

JournalofGastroenterologyandHepatology23(2008)1182–11922.EASLClinicalPracticeGuideline:ManagementofCHB,JHepatol50(2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001pp7初治患者中，抗病毒藥物的最佳選擇應(yīng)該是抗病毒效力強(qiáng)且基因屏障高、可降低耐藥風(fēng)險(xiǎn)的藥物1恩替卡韋和替諾福韋是強(qiáng)效HBV抑制劑，且耐藥屏障高。因此，可作為可靠的一線單藥治療藥物2第十七頁，共七十五頁，2022年，8月28日小結(jié)慢乙肝的最終治療目標(biāo)是預(yù)防或延緩肝病進(jìn)展1-3指南推薦強(qiáng)效低耐藥的藥物作為慢乙肝治療的首選多數(shù)患者可能需要長期抗病毒治療1，特別是肝硬化患者E.B.Keeffe,etalClinicalGastroenterologyandHepatology23Aug2008availableonlinepp15LiawY-F,etal.HepatolInt(2008)2;pp278EASLClinicalPracticeGuideline:ManagementofCHB,JHepatol50(2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001pp4第十八頁，共七十五頁，2022年，8月28日慢乙肝治療目標(biāo)慢乙肝是病原性疾?。璈BV在目前的治療條件下，HBV不能完全被清除或“治愈”慢乙肝治療的臨床目標(biāo)：

預(yù)防或逆轉(zhuǎn)并發(fā)癥，減少由于嚴(yán)重肝病引起的死亡率第十九頁，共七十五頁，2022年，8月28日臨床上達(dá)到治療目標(biāo)面臨的問題和挑戰(zhàn)指南定義的治療終點(diǎn)明確，但治療療程不確定大部分患者難以在短期治療下達(dá)到治療目標(biāo)長期治療中面臨的主要問題－耐藥問題長期不規(guī)范治療產(chǎn)生的臨床耐藥人群逐漸增多的多藥耐藥患者－難治人群第二十頁，共七十五頁，2022年，8月28日一旦耐藥出現(xiàn)……耐藥的病毒可以”保存”在cccDNA中甚至持續(xù)到抗病毒藥物停藥這些cccDNA在正常的HBV復(fù)制過程中不斷的傳播機(jī)體肝臟肝細(xì)胞細(xì)胞核cccDNALocarniniS,MasonWS.JHepatol2006;44:422-431第二十一頁，共七十五頁，2022年，8月28日拉米夫定恩曲它濱替比夫定克拉夫定阿德福韋替諾福韋恩替卡韋

L-核苷無環(huán)磷酸鹽化合物環(huán)戊烷/烯從藥物分子結(jié)構(gòu)看耐藥通路Locarninietal.JournalofHepatology44(2006)593-606第二十二頁，共七十五頁，2022年，8月28日由于HBV耐藥通路的存在

限制了后續(xù)藥物的選擇S.Locarninielat.JournalofHepatology2007,S1,V46,S192;Abstract505BrunelleMNelat.Hepatology2005;41:1391-1398阿德福韋、拉米夫定L180M+M204V+N236T多藥耐藥阿德福韋、拉米夫定rtA181T/V共享耐藥無環(huán)磷酸鹽化合物(阿德福韋,替諾福韋)rtN236T236L-核苷

(拉米夫定、替比夫定)環(huán)戊烷/烯（恩替卡韋）rtM204V/I204引起耐藥突變位點(diǎn)途徑第二十三頁，共七十五頁，2022年，8月28日核苷類似物在核苷初治患者中

的累積耐藥發(fā)生率非頭對頭研究;不同的患者人群和試驗(yàn)設(shè)計(jì)EASLHBVGuidelines.JHepatol.2009;50:227-242.TennyDJ,etal.EASL2009.Abstract20.LAMADVETVLdTTDF年0244967703812345患者比例(%)80406020100031118290.21.21.2400171.261.20.5第二十四頁，共七十五頁，2022年，8月28日降低耐藥的策略挽救預(yù)測預(yù)防第二十五頁，共七十五頁，2022年，8月28日藥物耐藥挽救治療方案拉米夫定耐藥加阿德福韋換恩替卡韋(有恩替卡韋耐藥風(fēng)險(xiǎn))加替諾福韋或換Truvada(TDF+FTC)阿德福韋耐藥加拉米夫定(比換用優(yōu)先推薦)換/加用恩替卡韋(如果事先沒有拉米夫定耐藥)潛在的未來治療:換用FTC/TDF替比夫定耐藥加阿德福韋或者替諾福韋換用恩替卡韋(有恩替卡韋耐藥風(fēng)險(xiǎn))恩替卡韋耐藥加/換用阿德福韋或替諾福韋換用TruvadaLokASF&McMahonBJ.AASLDPracticeGuideline2007Hepatology2007;45:507–539.預(yù)防耐藥策略第二十六頁，共七十五頁，2022年，8月28日拉米夫定耐藥導(dǎo)致臨床難治群體恩替卡韋單藥治療HBeAg(+)初治患者(n=354)和拉米夫定失效患者(n=141)

48周的應(yīng)答情況*所有HBVDNA值通過RocheCOBASAmplicor?PCR檢測。未完成者=失效分析.初治患者恩替卡韋0.5mg

LVD耐藥患者恩替卡韋1.0mgHBVDNA自基線的平均改變(log10拷貝/ml)恩替卡韋4年基因型耐藥累計(jì)發(fā)生率ETV耐藥突變的患者比例*(%)TTChangelat.TheNewEnglandJournalofMedicineV354No.10:1001-1010MorrisShermanelat.Gastroenterology2006;130:2039-2049ColonnoRJ,etal.JHepatol.2007;46(suppl1):s294第二十七頁，共七十五頁，2022年，8月28日10.1核苷初治患者LVD耐藥患者10HBVDNA自基線的平均改變(log10拷貝/ml)ADV耐藥突變的患者比例*(%)阿德福韋單藥治療初治患者(n=38)和拉米夫定耐藥患者(n=57)

48周的應(yīng)答情況p=0.01-4.04-2.39拉米夫定耐藥導(dǎo)致臨床難治群體LeeY-Setal.Hepatology2006;43:1385-91020406080100核苷初治患者LVD耐藥患者18%10/570/38*N236T或A181T/V第二十八頁，共七十五頁，2022年，8月28日預(yù)測耐藥需要準(zhǔn)確的HBVDNA監(jiān)測和及時(shí)修正治療方案臨床實(shí)際：仍在采用晚期挽救治療預(yù)測耐藥的策略難以將耐藥降到最低預(yù)防耐藥策略第二十九頁，共七十五頁，2022年，8月28日Roadmap預(yù)測的概念KeeffeEB,etal.

ClinicalGastroenterolHepatol2007;5:890–897.12周檢測:原發(fā)應(yīng)答判斷病毒學(xué)應(yīng)答早期治療失敗依從性良好依從性不好24周檢測:早期應(yīng)答PCR檢測陰性完全病毒學(xué)應(yīng)答介于≥300和<104copies/ml部分病毒學(xué)應(yīng)答≥104copies/ml病毒學(xué)應(yīng)答不好開始治療加用第二種藥物繼續(xù)原方案治療每6個(gè)月監(jiān)測一次初始選擇低耐藥基因屏障藥物：加用不同變異位點(diǎn)的藥物初始選擇高耐藥基因屏障藥物：每3個(gè)月監(jiān)測一次，持續(xù)超過48周初始選擇抗病毒療效弱藥物：每3個(gè)月監(jiān)測一次，持續(xù)至48周48周時(shí)完全應(yīng)答，繼續(xù)治療48周時(shí)不完全應(yīng)答，加用療效更強(qiáng)并且不交叉耐藥的藥物第三十頁，共七十五頁，2022年，8月28日1log10病毒學(xué)突破耐藥發(fā)生的動態(tài)表現(xiàn)

基因型耐藥發(fā)生于病毒學(xué)突破之前最低點(diǎn)時(shí)間抗病毒藥物HBVDNA(log10IU/mL)ALT(IU/L)檢測到基因型耐藥LokASF&McMahonBJ.Hepatology2007;45:507–539.465321xULN生化學(xué)突破第三十一頁，共七十五頁，2022年，8月28日目前耐藥監(jiān)測的現(xiàn)狀HBVDNA檢測下限不是指南所用的300拷貝/ml,而是500或1000拷貝/mlHBVDNA檢測范圍不廣，3log10到7log10

拷貝/mlHBVDNA檢測敏感度不高，一般有1對數(shù)值的偏差尚未廣泛使用國際單位耐藥變異位點(diǎn)的監(jiān)測臨床應(yīng)用很少預(yù)測策略的局限第三十二頁，共七十五頁，2022年，8月28日預(yù)防耐藥策略最大限度抑制病毒復(fù)制提高耐藥基因屏障防止耐藥病毒“逃逸”避免序貫治療避免中斷治療選擇需要多個(gè)位點(diǎn)置換才耐藥的藥物使用最強(qiáng)抗病毒療效的藥物L(fēng)ocarniniS,etal.

AntivirTher2004;9(5):679–693.提高藥動學(xué)屏障提高藥物的暴露劑量提高病人的依從性第三十三頁，共七十五頁，2022年，8月28日耐藥基因屏障--

核苷類藥物發(fā)生耐藥所需置換位點(diǎn)數(shù)目HBV主要RT區(qū)耐藥置換L180MA181VT184S202M204I/VN236TM250V發(fā)生耐藥需要置換的數(shù)目LVDXX1ADVXX1ETVXXXXX3LdTX1注:LdT說明書報(bào)告細(xì)胞培養(yǎng)中L180M/M204V二個(gè)位點(diǎn)置換和A181V位點(diǎn)置換分別顯示≥1000-和

3-到5-倍敏感度的下降LocarniniS,etal.

AntivirTher2004;9(5):679–693.第三十四頁，共七十五頁，2022年，8月28日耐藥管理－預(yù)防策略強(qiáng)效的

病毒抑制避免耐藥

+預(yù)防病情進(jìn)展

降低病毒載量至

不可測水平維持對病毒復(fù)制的

抑制雙重保護(hù)長期持久的

病毒抑制CHB最終治療目標(biāo)1–31.LiawYF,etal.HepatolInt2008;2:263–283.

2.LokASF&McMahonB.Hepatology2007;45:507–539.3.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterologyHepatol2008;6:268–274.第三十五頁，共七十五頁，2022年，8月28日小結(jié)挽救策略-臨床應(yīng)用最多，但后續(xù)治療效果不佳，費(fèi)用增加預(yù)測策略-可減少部分耐藥，但無法從根本上避免耐藥。且受檢測技術(shù)準(zhǔn)確性的局限，影響后續(xù)治療方案預(yù)防策略-各指南推薦的最佳方案，初始選擇強(qiáng)效高耐藥屏障的藥物，防微杜漸第三十六頁，共七十五頁，2022年，8月28日總結(jié)2009最新指南均推薦強(qiáng)效高耐藥屏障藥物作為慢乙肝治療首選在核苷患者中開始抗病毒治療是保證持久抑制病毒復(fù)制的最佳治療策略，并帶來組織學(xué)的改善最佳耐藥管理策略是選用強(qiáng)效且高基因屏障的抗病毒藥物3E.B.Keeffe,etalClinicalGastroenterologyandHepatology23Aug2008availableonlinepp15LiawY-F,etal.HepatolInt(2008)2;pp278EASLClinicalPracticeGuideline:ManagementofCHB,JHepatol50(2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001pp4第三十七頁，共七十五頁，2022年，8月28日HBV攜帶者的肝病病程進(jìn)展死亡2-6%HBeAg(+)慢乙肝8-10%forHBeAg(-)慢乙肝20-50%慢性HBV感染慢乙肝代償性肝硬化失代償性肝硬化肝細(xì)胞肝癌非活動性<1.0%2-3%7-8%20-50%<0.2%3-5%60-70%30-40%ModifiedfromFattovichetal,Gastroenterology2004;127(5Suppl1):S35第三十八頁，共七十五頁，2022年，8月28日生存率%13245020406010080

慢性活動性肝炎伴肝硬化失代償肝硬化214%55%年數(shù)01、

Weissbergetal,AnnInternMed.1984Nov;101(5):613-62、DeJonghetal,Gastroenterology.1992Nov;103(5):1630-5肝硬化的結(jié)局

(慢性乙肝肝硬化的五年生存率)第三十九頁，共七十五頁，2022年，8月28日研究:慢性乙肝肝硬化發(fā)生

與血清HBVDNA水平密切相關(guān)隨訪年數(shù)肝硬化累積發(fā)生率(%受試者)BaselineHBVDNAlevel,copies/mlLogranktestoftrendp<0.001≥106(n=602)105–<106(n=333)104–<105(n=628)300–<104(n=1,150)<300(n=869)2010012345678910111213040304.5%5.9%9.8%23.5%36.2%所有受試者肝硬化的累積發(fā)生率(N=3,582)IloejeUH,etal.Gastroenterology.2006;130;678-86.相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)(95%CI)9.8(6.7-14.4)5.9(3.9-9.0)2.5(1.6-3.8)1.4(0.9-2.2)1.0(reference)第四十頁，共七十五頁，2022年，8月28日影響肝硬化惡化的因素HBVDNA載量年齡肝功能：白蛋白、膽紅素、ALT反復(fù)增高門靜脈高壓：血小板、脾腫大RealdiG,etal.JHepatol,1994,21:656-66第四十一頁，共七十五頁，2022年，8月28日基線HBV病毒載量與慢性肝病死亡高度相關(guān)

(無HCC)1.000.960.920.880.840.800123456789101112生存分布函數(shù)生存時(shí)間（年）低HBVDNA(+)1.6x103–<105copies/mLRR=1.5(0.2–12.1)HBVDNA(-)<1.6x103c/mL高HBVDNA(+)≥105copies/mLRR=15.2*(2.1–109.8)ChenG,etal.J.ofAmericanGastroenterology2006;101:1797-1803*p

trend<0.001第四十二頁，共七十五頁，2022年，8月28日乙肝失代償肝硬化的治療是否還有必要治療？是否還有必要抗病毒？應(yīng)選擇何種抗病毒藥物？第四十三頁，共七十五頁，2022年，8月28日長期抑制病毒復(fù)制是乙肝治療的重要目標(biāo)2005年中國慢乙肝防治指南1慢性乙肝的治療目標(biāo)是最大限度的長期抑制或消除HBV，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進(jìn)展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生,從而改善生活質(zhì)量和延長存活時(shí)間2007年AASLD指南2乙肝治療的目標(biāo)是防止肝硬化、肝衰竭和肝細(xì)胞癌的發(fā)生….實(shí)踐中，達(dá)到這些目標(biāo)需長期抑制病毒復(fù)制2009年EASL指南3

慢乙肝的治療目標(biāo)是預(yù)防肝病進(jìn)展到肝硬化、失代償肝硬化、終末期肝病、HCC和死亡，從而改善生活質(zhì)量，延長生存期。若能夠持久抑制HBV復(fù)制，則可以實(shí)現(xiàn)該治療目標(biāo)……1.慢性乙型肝炎防治指南ChineseHepatology,Dec2005,10(4)：348～3572.LokA.Gastroenterolog2007;132:1586-1594第四十四頁，共七十五頁，2022年，8月28日代償期肝硬化:

核苷類藥物長期治療，干擾素慎用；失代償期肝硬化：核苷類藥物，不可輕易停藥，干擾素禁用；肝硬化抗病毒藥物治療慢性乙型肝炎防治指南ChineseHepatology,Dec2005,10(4)：348～357第四十五頁，共七十五頁，2022年，8月28日CHB失代償性肝硬化的管理第四十六頁，共七十五頁，2022年，8月28日199619981998/121999/9200020012003在中國批準(zhǔn)長期生產(chǎn)IV期臨床研究結(jié)果發(fā)表IV期臨床研究開始賀普丁在中國上市在中國被批準(zhǔn)為治療慢乙肝一類新藥FDA批準(zhǔn)注冊上市II/III期臨床試驗(yàn)開始2004NUCB4006研究證實(shí)賀普丁能降低肝硬化及肝癌發(fā)生率2009上市十年，已有超過二百萬的患者從賀普丁的治療中獲益1990I期臨床試驗(yàn)開始8項(xiàng)I期臨床，210位患者32項(xiàng)臨床，4288位患者2200例中國患者賀普丁

開創(chuàng)了核苷類似物治療慢性乙肝的新紀(jì)元第四十七頁，共七十五頁，2022年，8月28日血清轉(zhuǎn)換中止治療后隨訪復(fù)發(fā)臨床終點(diǎn)終止中止治療后隨訪6個(gè)月分析主要終點(diǎn)數(shù)據(jù);研究對象平均

29歲(±9.5,SD);研究中位時(shí)間

32(0-42)個(gè)月雙盲治療拉米夫定一年開放試驗(yàn)隨訪6個(gè)月脫落n:651NUCB4006研究設(shè)計(jì)Liawetal,NEJM2004第四十八頁，共七十五頁，2022年，8月28日賀普丁顯著延緩疾病進(jìn)展3年內(nèi)賀普丁組僅7.8%(34/436)出現(xiàn)疾病進(jìn)展*，安慰劑組則17.7%(38/215)(P=0.001)出現(xiàn)疾病進(jìn)展*，賀普丁治療使出現(xiàn)疾病進(jìn)展*的風(fēng)險(xiǎn)概率降低了55％(HazardRatio為0.45)LiawY-F,LeungN,GuanRetal..LiverInt2005:25;472-489.LiawYF,SungJJY,ChowWC,etal.NEnglJMed2004;351:1521-31.17.7%7.8%*疾病進(jìn)展的定義為首次出現(xiàn)下列任何一種情況：Child-Pugh評分增加≥2分，證實(shí)伴有敗血癥的自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎，腎功能不全，胃或食管靜脈曲張破裂出血，發(fā)生肝細(xì)胞癌或與肝病相關(guān)的死亡。第四十九頁，共七十五頁，2022年，8月28日賀普丁降低慢性乙肝肝硬化患者的疾病進(jìn)展(p=0.001)賀普丁降低了HCC的發(fā)生率(p=0.047)HBeAg(+)與

HBeAg(-)患者均受益賀普丁治療（>3年）的安全性與耐受性良好治療愈早獲益愈多，在失代償前開始治療(CPscore6)NUCB4006研究結(jié)論第五十頁，共七十五頁，2022年，8月28日拉米夫定和阿德福韋長期治療

導(dǎo)致基因型耐藥增加阿德福韋1,3(N236T/A181V)拉米夫定2*(M204V/I)0%3%11%18%24%42%53%70%020406080100Year1Year2Year3Year4出現(xiàn)耐藥患者比例%28%Year5*Year5datanotavailablefromthisstudyLaietal.ClinInfectDis.2003;36:687.Hadziyannisetal.AASLD2005.Abstract72492第五十一頁，共七十五頁，2022年，8月28日博路定治療核苷初治患者達(dá)到<300拷貝/mL博路定治療2-3年:

核苷初治患者達(dá)到HBVDNA不可測CumulativeevaluationofETV-treatedpatientsw/PCRmeasurementsontreatment

%Patientsw/HBVDNA<300Copies/mL1020304050706080901000050100150Treatment(Weeks)N=319N=345Na?veHBeAgnegNa?veHBeAgpos>90%2年91%3年94%第五十二頁，共七十五頁，2022年，8月28日

拉米夫定、阿德福韋酯或恩替卡韋治療核苷初治患者的基因型耐藥發(fā)生率1年2年3年4年5年拉米夫定阿德福韋酯(HBeAg-)恩替卡韋(初治患者)24%0%<1%42%3%<1%53%11%<1%70%18%1%65%29%－Laietal.ClinInfectDis.2003;36:687.Hadziyannisetal.Hepatology2005;42:754A.Colonnoetal.Hepatology2005;42:573A–574A.第五十三頁，共七十五頁，2022年，8月28日核苷初治患者1年(n=679)2年(n=310)3年(n=152)因耐藥引起的反彈<1%LVDr耐藥置換是發(fā)生

ETVr

病毒學(xué)反彈的必要條件ETVr主要置換在RT位點(diǎn)T184,S202和M250，僅出現(xiàn)在有LVDr置換的病毒中ETVr主要置換可以被LVD治療選擇出來，并證實(shí)基線時(shí)LVD失效患者中有6%出現(xiàn)博路定:目前治療初治患者

耐藥發(fā)生最低的核苷類藥物第五十四頁，共七十五頁，2022年，8月28日博路定III期臨床研究肝硬化患者*亞組分析ChangTT，APASL2006*肝硬化定義為基線Knodell纖維化評分=4核苷初治HBeAg(+)核苷初治HBeAg(-)LVD失效HBeAg(+)基線(肝活檢)48周(肝活檢)LVD100mg(N=9)ETV1.0mg(N=14)LVD100mg(N=28)ETV0.5mg(N=19)ETV0.5mg(N=25)LVD100mg(N=27)第五十五頁，共七十五頁，2022年，8月28日博路定治療肝硬化患者48周HBVDNA<300拷貝/毫升的患者比例高于拉米夫定ChangTT,APASL2006第五十六頁，共七十五頁，2022年，8月28日博路定治療肝硬化患者48周獲得組織學(xué)改善的患者比例高于拉米夫定ChangTT,APASL2006第五十七頁，共七十五頁，2022年，8月28日博路定治療肝硬化患者48周ALT復(fù)常的患者比例高于拉米夫定ChangTT,APASL2006第五十八頁，共七十五頁，2022年，8月28日聯(lián)合抗病毒治療肝硬化策略演變第一階段：單藥治療+耐藥后換藥第二階段：單藥治療+耐藥后聯(lián)合第三階段：優(yōu)化治療或者初始聯(lián)合治療第五十九頁，共七十五頁，2022年，8月28日耐藥后的挽救聯(lián)合治療HBVDNA(logcp/ml)ADV10mg/dailyMonthsALTlevels 150 40 25 27 25 22 23 25 20 26LLQLAM100mg/dailyLamperticoPetal.Hepatology2005;42:1414–9;andGastroenterology2007;133:1445–51.第六十頁，共七十五頁，2022年，8月28日聯(lián)合治療節(jié)點(diǎn)前移可提高乙肝肝硬化患者的病毒學(xué)應(yīng)答率（HBeAg陰性乙肝肝硬化患者5年病毒學(xué)應(yīng)答率）020406080100LAM±ADVforLAM-Rcli(2001–2003)LAM±ADVforLAM-Rvbk(2003–2005)35%LAMmono(1996–2001)ResponderstoLAM+ADVResponderstoLAMmono100%%patientswithHBVDNA

<3.3logcp/mlTreatmentfailure83%LamperticoPetal.(EASL2006).JHepatol2006;44(2Suppl):S186.Abstract499.N=124第六十一頁，共七十五頁，2022年，8月28日MonthsPatientswithdecompensation(%)Patientsstillatrisk124123121119115112109989178654731 No. FUP Decomp.LAMresponders 43 56 0LAM-Rcli+ADV 42 66 8(19%)LAM-Rvbk+ADV 39 63 08%LamperticoPetal.(EASL2006).JHepatol2006;44(2Suppl):S186.Abstract499.聯(lián)合治療節(jié)點(diǎn)前移可降低乙肝肝硬化患者失代償發(fā)生率（HBeAg陰性乙肝肝硬化患者6年累計(jì)失代償發(fā)生率）第六十二頁，共七十五頁，2022年，8月28日MonthsPatientsdevelopingHCC(%)Patientsstillatrisk124117112108104103103948374614530

No. FUP HCCLAMresponders 43 56 11(26%)LAM-Rcli+ADV 42 66 14(33%)LAM-Rvbk+ADV 39 63 6(15%)31%LamperticoPetal.(EASL2006).JHepatol2006;44(2Suppl):S186.Abstract499.聯(lián)合治療節(jié)點(diǎn)前移可降低乙肝肝硬化患者HCC

（HBeAg陰性乙肝肝硬化患者6年累計(jì)失代償發(fā)生率）第六十三頁，共七十五頁，2022年，8月28日初始聯(lián)合治療:提高代償性肝硬化患者

HBVDNA陰轉(zhuǎn)率H.Pan,AASLD,2008,AbstractN=288第六十四頁，共七十五頁，2022年，8月28日H.Pan,AASLD,2008,AbstractN=288一項(xiàng)隨機(jī)對照研究，比較了LAM+ADV初始聯(lián)合與各單藥治療288例肝硬化患者隨訪4年結(jié)果表明，聯(lián)合用藥組（n=96）的病毒學(xué)突破發(fā)生率僅有6％病毒學(xué)突破發(fā)生率：對抗病毒治療依從，且達(dá)到最初應(yīng)答的患者維持治療，但經(jīng)2次間隔1個(gè)月檢測，血清HBVDNA由最低點(diǎn)上升1log10IU/ml初始聯(lián)合治療:降低代償性肝硬化患者

病毒學(xué)突破發(fā)生率第六十五頁，共七十五頁，2022年，8月28日初始聯(lián)合治療失代償肝硬化：

抑制病毒復(fù)制作用更強(qiáng)*聯(lián)合治療組與LAM組比，P<0.05；與ADV組比，P<0.0l**p均>0.05n=30n=30n=28n=28n=34n=34霍麗亞,實(shí)用肝臟病雜志,2008,11(6):378-379***第六十六頁，共七十五頁，2022年，8月28日聯(lián)合治療：乙肝肝硬化抗病毒治療的趨勢EASL，2009對于肝硬化患者，使用拉米夫定治療時(shí)，需考慮聯(lián)合阿德福韋酯或替諾福韋。AASLD,2009失代償肝硬化患者，初始治療時(shí)可選用拉米夫定或阿德福韋酯,但推薦兩者聯(lián)合應(yīng)用以減少耐藥風(fēng)險(xiǎn)和快速抑制病毒。EASL，2009第六十七頁，共七十五頁，2022年，8月28日

慢乙肝防治指南薈萃慢乙肝治療原則及抗病毒藥物選擇第六十八頁，共七十五頁，2022年，8月28日各指南抗病毒治療適應(yīng)癥對照2005中國指南2007AASLD2008APASL2008Keeffe2009EASLHBeAg(+)CHB患者HBVDNA≥105cp/mLHBVDNA>20,000IU/mLHBVDNA>20,000IU/mLHBVDNA>20,000IU/mLHBVDNA>2,000IU/mLHBeAg(-)CHB患者HBVDNA≥104cp/mLHBVDNA>2,000IU/mLHBVDNA>2,000IU/mLHBVDNA>2,000IU/mLALT≥2ULN或ALT<2ULN，但肝組織學(xué)顯示KnodellHAI≥4或≥G2炎癥壞死ALT>2ULN或ALT<2ULN肝活檢顯示中重度炎癥或顯著纖維化ALT>2ULN，或年齡>40歲且ALT接近ULN的患者，建議進(jìn)行肝活檢*ALT>ULN，或ALT正常但年齡>35-40歲，證實(shí)有組織學(xué)病變和/或血清ALT>ULN且肝組織活檢或有效的非創(chuàng)傷性指標(biāo)≥MetavirA2F2

1.慢性乙型肝炎防治指南ChineseHepatology,Dec2005,10(4)：348～*ALT的正常上限值設(shè)為男性30IU/L，女性19IU/L第六十九頁，共七十五頁，2022年，8月28日肝硬化患者抗病毒治療指征及療程對照2005中國指南2007AASLD2008APASL2008Keeffe2009EASL代償期肝硬化患者HBeAg(+)HBVDNA≥105cp/mLHBeAg(-)HBVDNA≥104cp/mLALT正常/升高需長期治療ALT>2ULN和ALT正?；蛐》咔襀BVDNA>2,000IU/mL治療終點(diǎn)HBsAg轉(zhuǎn)陰HBVDNA>2,000IU/mLHBVDNA>2,000IU/mL需要長期治療HBVDNA<2,000IU/mL可治療也可觀察HBVDNA(+)不管ALT是否正常，需抗病毒且長期治療失代償期肝硬化患者HBVDNA(+)ALT正常/升高不可隨意停藥不管HBVDNA水平需終身治療，等待肝移植盡早抗病毒治療，同時(shí)等待肝移植HBVDNA(+)需長程治療即使HBVDNA水平不高，也要抗病毒1.慢性乙型肝炎防治指南ChineseHepatology,Dec2005,10(4)：348～3572.LokA.Gastroenterolog2007;132:1586-15943.LiawY-F,etal.HepatolIn