厄貝沙坦在2型糖尿病合并微量白蛋白尿患者中的研究（IRMA-2）解讀安博維?大型研究回顧解讀系列之一TheIRbesartanMicroAlbuminuriatype2diabetesmellitusinhypertensivepatientsIRMA-2我們知道——2型糖尿病患者中會有40%發(fā)展為糖尿病腎病糖尿病腎病已經(jīng)成為歐洲、美國和日本終末期腎病的首要病因糖尿病腎病No.NEnglJMed2001;345:870-8.我們都在想——如何延緩糖尿病腎病的發(fā)生？控制血糖控制血壓控制蛋白攝入*我們還能做什么？DiabetesCare2013;36(supl1):S11-66*:針對已發(fā)生糖尿病腎病的患者M(jìn)AU是顯性糖尿病腎病發(fā)生的重要因素MAU是糖尿病腎病發(fā)生的第一信號12型糖尿病合并MAU的顯性糖尿病腎病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是正常蛋白尿人群的10-20倍2合并MAU的2型糖尿病患者每年有5-10%發(fā)展為顯性糖尿病腎病2MAU：微量白蛋白尿DiabetesCare2002;25:1909-132.NEnglJMed2001;345:870-8.RAAS抑制劑可延緩1型糖尿病合并MAU者發(fā)生糖尿病腎病的進(jìn)程；在IRMA-2研究前，有研究表明——那針對2型糖尿病合并MAU者，是否也具有相似的腎臟保護(hù)作用呢？NEnglJMed2001;345:870-8.研究目的IRMA-2RAAS抑制劑（厄貝沙坦）能否延緩2型糖尿病合并MAU的高血壓患者發(fā)生顯性糖尿病腎病的進(jìn)程？亞組分析厄貝沙坦的腎臟保護(hù)作用是否獨(dú)立于降壓作用以外？（以ABPM評價(jià)）短期研究若能，對于合并高血壓或正常血壓的患者，厄貝沙坦是否都有這樣的腎臟保護(hù)作用？后續(xù)研究若能，厄貝沙坦這種腎臟保護(hù)作用是持久的，還是會反彈？事后分析哪些因子可以輔助早期發(fā)現(xiàn)高危的合并MAU的2型糖尿病患者（發(fā)展為顯性糖尿病腎?。?？事后分析MAU是否應(yīng)作為2型糖尿病患者腎臟保護(hù)的獨(dú)立治療靶點(diǎn)？研究目的IRMA-2RAAS抑制劑（厄貝沙坦）能否延緩2型糖尿病合并MAU的高血壓患者發(fā)生顯性糖尿病腎病的進(jìn)程？亞組分析厄貝沙坦的腎臟保護(hù)作用是否獨(dú)立于降壓作用以外？（以ABPM評價(jià)）短期研究若能，對于合并高血壓或正常血壓的患者，厄貝沙坦是否都有這樣的腎臟保護(hù)作用？后續(xù)研究若能，厄貝沙坦這種腎臟保護(hù)作用是持久的，還是會反彈？事后分析哪些因子可以輔助早期發(fā)現(xiàn)高危的合并MAU的2型糖尿病患者（發(fā)展為顯性糖尿病腎?。?？事后分析MAU是否應(yīng)作為2型糖尿病患者腎臟保護(hù)的獨(dú)立治療靶點(diǎn)？IRMA-2研究設(shè)計(jì)合并高血壓，持續(xù)性MAU的2型糖尿病患者96個中心，N=590國際性，隨機(jī)，雙盲，對照組對照對照組*ITTN=201厄貝沙坦Irb

150mg/d*ITTN=195厄貝沙坦Irb300mg/d*ITTN=194主要終點(diǎn)：發(fā)生顯性糖尿病腎?。ㄖ辽龠B續(xù)兩次檢測尿白蛋白排泄率超過200μg/min，并且比基線值高出至少30%）的時(shí)間次要終點(diǎn)：最后一次隨訪，蛋白尿和肌酐清除率較基線的改變以及正常蛋白尿（尿白蛋白排泄率<20μg/min）的恢復(fù)比例完成研究N=171完成研究N=168完成研究N=174入組、入組后2周、4周、3月，6月，12月，18個月，22-24月進(jìn)行隨訪，測量血壓，MAU，血肌酐，HbA1c；目標(biāo)血壓為<135/85mmHg，為達(dá)到目標(biāo)血壓，可增加使用利尿劑，β-阻滯劑，非二氫吡啶類CCB，α-阻滯劑NEnglJMed2001;345:870-8.*：可選擇使用利尿劑、β-阻滯劑、非二氫吡啶類CCB，α-阻滯劑進(jìn)行降壓以達(dá)到相同的目標(biāo)血壓ITT：意向治療組病例納入和排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：

年齡30-70歲2型糖尿病合并持續(xù)性MAU（在間隔3天，連續(xù)2晚過夜尿的MAU達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)20-200μg/min）血肌酐濃度：男性不超過1.5mg/dl（133μmol/l）女性不超過1.1mg/dl（97μmol/l）高血壓定義為在一周內(nèi)連續(xù)3次測血壓至少有2次高于135/85mmHg排除標(biāo)準(zhǔn)：

非糖尿病所致的腎病

癌癥

在兩年內(nèi)可能會發(fā)生有死亡危險(xiǎn)的疾病

不能使用ARB或ACEINEnglJMed2001;345:870-8.三組基線人群特征無顯著性差異對照組（N=201）Irb150mg（N=195）Irb300mg(N=194)年齡（歲）58.3±8.758.4±857.3±7.9男性（%）138（68.7）129（66.2）137（70.6）白種人（%）197（98.0）190（97.4）187（96.4）BMI30.3±4.429.9±3.830.0±4.3糖尿病病史（年）10.4±8.69.5±6.99.2±6.9視網(wǎng)膜病變（%）無110（55.3）105（55.0）122（64.2）單一50（25.1）59（30.9）37（19.5）黃斑病變4（2.0）8（4.2）5（2.6）增生7（3.5）7（3.7）9（4.7）吸煙（%）從不吸煙96（47.8）81（41.5）80（41.2）曾經(jīng)吸煙69（34.3）72（36.9）82（42.3）最近吸煙36（17.9）42（21.5）32（16.5）甘油三酯（mg/dl）168.5±105.6184.1±110.2187.3±117.7膽固醇（mg/dl）223.2±42.1227.4±54.2222.2±46.9LDL（mg/L）143.0±36.9142.2±40.4134.6±36,6HDL（mg/L）44.9±11.943.0±10.642.8±12.1NEnglJMed2001;345:870-8.三組基線血壓、腎功能及血糖控制情況相當(dāng)對照組（N=201）Irb150mg（N=195）Irb300mg(N=194)已知心血管疾?。?)47(23.4)59(30.3)51（20.3）心梗3（1.5）9（4.6）6（3.1）冠脈疾病6（3.0）10（5.1）11（5.7）外周血管疾病8（4.0）13（6.7）10（5.2）靜脈功能不全5（2.5）6（3.1）4（2.1）卒中或TIA7（3.5）6（3.1）5（2.6）HbA1c(%)7.1±1.67.3±1.77.1±1.7血壓（mmHg）SBP153±15153±14153±14DBP90±990±991±10尿白蛋白排泄率（μg/min）54.8±2.558.3±2.753.4±2.2血肌酐（mg/dl）男性1.1±0.11.1±0.21.1±0.2女性0.9±0.10.9±0.11.0±0.2肌酐清除率（ml/min/1.73m2）109±2110±2108±2NEnglJMed2001;345:870-8.厄貝沙坦組血壓控制情況略優(yōu)于對照組對照組Irb150mgIrb300mgP值(Irbvs.對照組)平均槽式血壓（mmHg）141/83144/83143/830.004平均動脈壓(mmHg)1021031030.005服用研究藥物以外降壓藥的比例56.2%45.1%43.3%<0.05槽式血壓：服藥前測的血壓平均動脈壓：舒張壓+1/3脈壓對照組Irb150mgIrb300mg平均動脈壓(mmHg)隨訪時(shí)間（月）NEnglJMed2001;345:870-8.厄貝沙坦300mg顯著降低

顯性糖尿病腎病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)達(dá)70%顯性糖尿病腎病發(fā)生率（%）隨訪時(shí)間（月）未調(diào)整的HR（95%CI）P值按基線MAU和治療后血壓調(diào)整的HR（95%CI）P值Irb150vs.對照組0.61（0.34-1.08）0.080.56（0.31-0.99）0.05Irb300vs.對照組0.30（0.14-0.61）<0.0010.32（0.15-0.65）<0.001對照組Irb150mgIrb300mg70%NEnglJMed2001;345:870-8.研究各組血壓控制水平接近一致，且按基線MAU和治療后血壓調(diào)整后，厄貝沙坦300mg組仍顯著降低顯性糖尿病腎病風(fēng)險(xiǎn)68%，提示厄貝沙坦的腎臟保護(hù)作用是獨(dú)立于降壓作用以外的。HR：風(fēng)險(xiǎn)比厄貝沙坦300mg顯著降低MAU達(dá)38%厄貝沙坦150mg厄貝沙坦300mg對照組尿白蛋白排泄率改變百分比P<0.001P<0.001NEnglJMed2001;345:870-8.注：尿白蛋白排泄率是對MAU的一種檢測方法*：與基線相比，P<0.05厄貝沙坦300mg組的正常蛋白尿*恢復(fù)率高達(dá)34%，

顯著優(yōu)于對照組正常蛋白尿恢復(fù)率厄貝沙坦300mg厄貝沙坦150mg對照組P=0.006NEnglJMed2001;345:870-8.*正常蛋白尿：尿白蛋白排泄率<20ug/min厄貝沙坦vs.對照組，

對肌酐清除率影響無顯著性差異肌酐清除率下降（ml/min/1.73m2）對照組Irb150mgIrb300mgP值(Irbvs.對照組)0-3月0.91.01.9NS3-24月0.10.20.2NS對照組Irb150mgIrb300mg隨訪時(shí)間（月）NEnglJMed2001;345:870-8.肌酐清除率下降（ml/min/1.73m2）厄貝沙坦組嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率顯著更低P=0.02P=0.21P=0.11嚴(yán)重不良反應(yīng)停止用藥非致死性心血管事件發(fā)生率NEnglJMed2001;345:870-8.無論高低劑量厄貝沙坦組，

患者服藥依從性均超過80%厄貝沙坦150mg組0-24月81%厄貝沙坦300mg組0-24月89%NEnglJMed2001;345:870-8.IRMA2-小結(jié)2型糖尿病合并MAU的高血壓患者，服用厄貝沙坦較對照組（非RASS抑制劑降壓藥組）顯著降低MAU，延緩了顯性糖尿病腎病的發(fā)生厄貝沙坦300mg組恢復(fù)正常蛋白尿的比率顯著更高，達(dá)34%厄貝沙坦的腎臟保護(hù)作用是獨(dú)立于降壓作用以外的與厄貝沙坦150mg組相比，厄貝沙坦300mg組較對照組的MAU降低程度更低，正常蛋白尿恢復(fù)率更高，顯性糖尿病腎病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更低，提示高劑量厄貝沙坦（300mg）的腎臟保護(hù)作用更佳厄貝沙坦嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率低，服藥依從性高研究目的IRMA-2RAAS抑制劑（厄貝沙坦）能否延緩2型糖尿病合并MAU的高血壓患者發(fā)生顯性糖尿病腎病的進(jìn)程？亞組分析厄貝沙坦的腎臟保護(hù)作用是否獨(dú)立于降壓作用以外？（以ABPM評價(jià)）短期研究若能，對于合并高血壓或正常血壓的患者，厄貝沙坦是否都有這樣的腎臟保護(hù)作用？后續(xù)研究若能，厄貝沙坦這種腎臟保護(hù)作用是持久的，還是會反彈？事后分析哪些因子可以輔助早期發(fā)現(xiàn)高危的合并MAU的2型糖尿病患者（發(fā)展為顯性糖尿病腎?。?？事后分析MAU是否應(yīng)作為2型糖尿病患者腎臟保護(hù)的獨(dú)立治療靶點(diǎn)？ABPM結(jié)果，三組血壓下降程度無顯著性差異共納入43例2型糖尿病合并持續(xù)性MAU的高血壓患者，這些患者均為StenoDiabetesCenter納入的IRMA2研究參與者。在研究分組前和2年研究結(jié)束后分別進(jìn)行24小時(shí)動態(tài)血壓監(jiān)測（ABPM）?；€(mmHg)第2年血壓降低值（mmHg）對照組Irb150Irb300P值對照組Irb150Irb300P值n151315----151315----槽式SBP157±15156±15159±16NS11(1-21)13(3-22)13(5-21)NS槽式DBP89±791±1190±9NS7(1-13)8(1-14)8(4-13)NS24-hSBP148±13148±16147±16NS11(0.1-22)5(-9-20)7（0-15）NS24-hDBP83±1182±781±10NS10(3-16)7(1-13)8(4-12)NSDaySBP152±18151±18150±16NS11(0.3-25)7(-7-21)8(-0.4-17)NSDayDBP84±1184±882±11NS9(2-15)7(0.1-13)9(4-13)NSNightSBP134±14136±15132±16NS4(-10-18)7(-3-18)3(-9-15)NSNightDBP76±1377±1069±70.0411(2-19)7(1-14)3(-4-9)NSDiabetesCare2003;26:569–574厄貝沙坦組顯著降低MAU兩年后vs.基線UAE下降百分比對照組厄貝沙坦150mg厄貝沙坦300mg三組間P<0.01DiabetesCare2003;26:569–574亞組分析-小結(jié)該亞組分析，對照組與厄貝沙坦150mg、厄貝沙坦300mg組無論槽式血壓或24h動態(tài)血壓水平控制均相當(dāng)相同的血壓控制水平，與對照組相比，厄貝沙坦組的MAU顯著降低厄貝沙坦的腎臟保護(hù)作用是獨(dú)立于24h血壓之外的DiabetesCare2003;26:569–574研究目的IRMA-2RAAS抑制劑（厄貝沙坦）能否延緩2型糖尿病合并MAU的高血壓患者發(fā)生顯性糖尿病腎病的進(jìn)程？亞組分析厄貝沙坦的腎臟保護(hù)作用是否獨(dú)立于降壓作用以外？（以ABPM評價(jià)）短期研究若能，對于合并高血壓或正常血壓的患者，厄貝沙坦是否都有這樣的腎臟保護(hù)作用？后續(xù)研究若能，厄貝沙坦這種腎臟保護(hù)作用是持久的，還是會反彈？事后分析哪些因子可以輔助早期發(fā)現(xiàn)高危的合并MAU的2型糖尿病患者（發(fā)展為顯性糖尿病腎?。?？事后分析MAU是否應(yīng)作為2型糖尿病患者腎臟保護(hù)的獨(dú)立治療靶點(diǎn)？2型糖尿病男性患者，合并MAU（20-200μg/min）Group1N=64高血壓組新診斷輕中度高血壓Group2N=60正常血壓組血壓<140/90mmHg亞組1N=32亞組2N=32亞組1N=30亞組2N=30厄貝沙坦150mgbid安慰劑組厄貝沙坦150mgbid安慰劑組60天60天安慰劑組安慰劑組厄貝沙坦150mgbid厄貝沙坦150mgbid60天60天納入洗脫期15天洗脫期15天Time0Time1TimeWTime2第1階段第2階段在Time0，Time1，TimeW，Time2檢測AER，HbA1c，血鉀，24hABPM在每個時(shí)間點(diǎn)之前的最后3天收集MAU樣本，取平均值每2周檢測一次ABPM飲食習(xí)慣和降糖藥研究過程不改變?nèi)舫霈F(xiàn)巨蛋白尿，血鉀>5.0mmol/L，血壓<100/60mmHg，則終止該患者繼續(xù)研究隨機(jī)、雙盲、對照組交叉對照研究短期研究-研究設(shè)計(jì)DiabetesCare2002;25:1909-13AER：尿蛋白排泄率ABPM：動態(tài)血壓監(jiān)測病例納入和排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：2型糖尿病男性患者，合并MAU無增殖性視網(wǎng)膜病變口服降糖藥控制血糖，且控制良好正常血壓組，血壓低于<140/90mmHg；高血壓組，為新診斷高血壓，140≦SBP<180mmHg，90≦DBP<110mmHg排除標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病腎病病史腎衰（肌酐清除率<80ml/min和/或血肌酐≧106mmol/l）泌尿系感染血鉀>5.0mmol/LECG有異常急性或嚴(yán)重的慢性肝病自主神經(jīng)病變DiabetesCare2002;25:1909-13高血壓組、正常血壓組內(nèi)兩亞組間基線水平相當(dāng)高血壓組正常血壓組亞組1亞組2亞組1亞組2數(shù)量32323030年齡（年）49.2±4.348.6±2.549.0±4.147.6±4.4BMI（kg/m2）26.7±1.426.1±0.625.7±1.725.7±1.2HbA1c(%)7.4±0.67.6±0.67.5±0.47.5±0.3血鉀（mmol/l）4.5±0.44.2±0.34.4±0.34.3±0.3糖尿病病史4.4±1.85.2±2.84.9±1.85.3±1.424h平均SBP（mmHg）161±12159±10128±8125±724h平均DBP（mmHg）96±696±581±582±4AER(μg/min)120±35123±28101±30112±32DiabetesCare2002;25:1909-13AER：尿白蛋白排泄率對于2型糖尿病合并MAU患者，

厄貝沙坦顯著降低高血壓組的患者血壓收縮壓收縮壓舒張壓舒張壓亞組1亞組2血壓（mmHg）高血壓組的2型糖尿病合并MAU患者血壓的變化DiabetesCare2002;25:1909-13P<0.01P<0.01P<0.01P<0.01對于2型糖尿病合并MAU患者，

厄貝沙坦顯著降低高血壓組患者的MAUAER（μg/min）亞組1亞組2高血壓組的2型糖尿病合并MAU患者的尿白蛋白排泄率（AER）變化DiabetesCare2002;25:1909-13注：尿白蛋白排泄率是對MAU的一種檢測方法P<0.01P<0.01對于2型糖尿病合并MAU患者，

厄貝沙坦對正常血壓組的患者血壓無顯著影響收縮壓收縮壓舒張壓舒張壓亞組1亞組2血壓（mmHg）正常血壓組的2型糖尿病合并MAU患者血壓的變化DiabetesCare2002;25:1909-13對于2型糖尿病合并MAU患者，

厄貝沙坦顯著降低正常血壓組患者的MAUAER（μg/min）亞組1亞組2DiabetesCare2002;25:1909-13正常血壓組的2型糖尿病合并MAU患者的尿白蛋白排泄率（AER）變化P<0.01P<0.01對于2型糖尿病合并MAU患者，

使用厄貝沙坦，可迅速起到腎臟保護(hù)作用DiabetesCare2002;25:1909-13IRMA2短期研究在使用厄貝沙坦3個月后，MAU下降約為30%在使用厄貝沙坦2個月后，MAU下降也約為30%迅速保護(hù)厄貝沙坦不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑組相當(dāng)厄貝沙坦和安慰劑組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為14.5%和11%最常見的不良反應(yīng)是呼吸系統(tǒng)感染、頭痛；其次是低血糖和惡心所有患者均完成研究，無1例中途退出DiabetesCare2002;25:1909-13短期研究-小結(jié)對于正常血壓的2型糖尿病合并MAU的患者，厄貝沙坦可顯著降低MAU，但對患者血壓無顯著影響對于高血壓的2型糖尿病合并MAU的患者，厄貝沙坦可顯著降低血壓的同時(shí)，顯著降低MAU厄貝沙坦對2型糖尿病合并MAU患者的腎臟保護(hù)作用是獨(dú)立于降壓作用以外的DiabetesCare2002;25:1909-13后記：有微量白蛋白尿而血壓正常的2型糖尿病人群也推薦使用ARB或ACEI澳大利亞-2型糖尿病患者慢性腎臟疾病診斷、預(yù)防和管理指南2型糖尿病伴微量或大量白蛋白尿人群，應(yīng)使用ARB或ACEI類抗高血壓藥物以延緩腎臟疾病進(jìn)展（A級）2型糖尿病患者的血壓應(yīng)當(dāng)維持在目標(biāo)值范圍內(nèi)。ARB或ACEI類藥物應(yīng)作為首選抗高血壓藥物。如有必要，應(yīng)多藥聯(lián)合應(yīng)用以維持目標(biāo)血壓（A級）還特別強(qiáng)調(diào)——由于潛在腎臟保護(hù)作用，ACEI或ARB類藥物應(yīng)考慮用于有微量白蛋白尿而血壓正常的2型糖尿病人群。NHMRC.NationalEvidenceBasedGuidelineforDiagnosis,PreventionandManagementofChronicKidneyDiseaseinType2Diabetes2009KDOQI糖尿病合并腎臟病臨床指南2012年更新6.1不推薦正常血壓，正常白蛋白尿的糖尿病患者使用ACEI或ARB（1A）6.2對于血壓正常的糖尿病合并白蛋白尿（ACR>30mg/g）患者（高危糖尿病腎病或進(jìn)展），推薦使用ACEI或ARB（2C)AmJKidneyDis2012;60(5):850-860研究目的IRMA-2RAAS抑制劑（厄貝沙坦）能否延緩2型糖尿病合并MAU的高血壓患者發(fā)生顯性糖尿病腎病的進(jìn)程？亞組分析厄貝沙坦的腎臟保護(hù)作用是否獨(dú)立于降壓作用以外？（以ABPM評價(jià)）短期研究若能，對于合并高血壓或正常血壓的患者，厄貝沙坦是否都有這樣的腎臟保護(hù)作用？后續(xù)研究若能，厄貝沙坦這種腎臟保護(hù)作用是持久的，還是會反彈？事后分析哪些因子可以輔助早期發(fā)現(xiàn)高危的合并MAU的2型糖尿病患者（發(fā)展為顯性糖尿病腎病）？事后分析MAU是否應(yīng)作為2型糖尿病患者腎臟保護(hù)的獨(dú)立治療靶點(diǎn)？IRAM-2亞組*N=133，隨機(jī)分為：對照組N=48厄貝沙坦150mgN=42厄貝沙坦300mgN=43115例患者完成IRAM-2研究（共24個月）91例患者同意停止所有降壓藥物治療，進(jìn)入后續(xù)退出期研究24+1個月，76例患者完成退出期研究15例患者因高血壓(>165/90mmHg)或水腫提前退出研究18例患者未能完成研究對照組N=8厄貝沙坦150mgN=5厄貝沙坦300mgN=5分別在基線，單盲3周導(dǎo)入期，3個月，24個月，退出期1個月進(jìn)行MABP，AER和GFR的測定后續(xù)研究-研究設(shè)計(jì)MABP：平均動脈壓AER：尿白蛋白排泄率GFR：腎小球?yàn)V過率DiabetesCare2003;26:3296–3302IRMA2后續(xù)研究*納入的亞組均能測GFR三組基線水平相當(dāng)對照組Irb150mgIrb300mg數(shù)量484243性別（男/女）35/1333/931/12年齡（歲）57±957±955±9BMI（kg/m2）31±530±430±5已知糖尿病病史（年）7±68±68±7SBP（mmHg）154±16153±14153±14DBP(mmHg)91±990±992±9AER(μg/min)46(21-159)60(19-243)51(21-174)GFR(ml/min/1.73m2)108±28117±20113±23HbA1c(%)7.1±1.77.2±1.77.1±1.7血清膽固醇（mmol.l）5.7±1.15.9±1.15.9±1.1血肌酐（μmol/l）97±1797±997±17DiabetesCare2003;26:3296–3302BMI：體重指數(shù)SBP：收縮壓DBP：舒張壓AER：尿白蛋白排泄率GFR：腎小球?yàn)V過率HbA1c：糖化血紅蛋白停藥1個月后，厄貝沙坦組血壓略有升高032424+1對照組厄貝沙坦150mg厄貝沙坦300mg血壓(mmHg)隨訪時(shí)間（月）對照組Irb

150mgIrb

300mg基線（mmHg）112±1111±1112±224個月（IRMA2結(jié)束時(shí)）105±2*103±2*102±2*24+1個月（停藥1個月）105±2109±2#108±2#*：P<0.05vs.基線#：P<0.05vs.24個月DiabetesCare2003;26:3296–3302停藥1個月后，

厄貝沙坦300mg組MAU仍較基線顯著降低達(dá)47%02424+1對照組厄貝沙坦150mg厄貝沙坦300mgUAER改變百分比隨訪時(shí)間（月）MAU改變百分比對照組Irb

150mgIrb

300mgIRMA2結(jié)束時(shí)24個月

vs.基線-8%-34%*-60%*停藥1個月24+1個月vs.基線14%11%-47%**

P<0.05

DiabetesCare2003;26:3296–3302UAER：尿白蛋白排泄率，MAU的測量方法之一仍顯著降低達(dá)47%僅有Irb300mg有持續(xù)的MAU降低作用，可能

與低劑量Irb對RAAS系統(tǒng)的阻斷作用不足夠有關(guān)血漿腎素水平血漿血管緊張素Ⅱ水平血漿腎素（mIU/L）血漿血管緊張素Ⅱ（pmol/L）基線基線24個月后24個月后DiabetesCare2003;26:3296–3302停藥1個月后，各組GFR均有所增加GFR(ml/min/1.73m2)對照組Irb

150mgIrb

300mg基線108±28117±20113±2324+1個月109±5107±6108±6對照組厄貝沙坦150mg厄貝沙坦300mgGFR(ml/min/1.73m2)032424+1隨訪時(shí)間（月）停用降壓藥后，GFR有所恢復(fù)，可能與降壓藥對血流動力學(xué)的影響有關(guān)DiabetesCare2003;26:3296–3302GFR：腎小球?yàn)V過率雖然高GFR者的下降速度在初期較快，

但尚無證據(jù)證明高GFR是糖尿病腎病的危險(xiǎn)因素GFR(ml/min/1.73m2)高腎小球?yàn)V過率患者正常腎小球?yàn)V過率患者P值基線139±3101±2<0.010-3月，變化值/月3.1±0.70.3±0.4<0.013-24月，變化值/月0.6±0.10.3±0.10.0524個月（IRMA2結(jié)束時(shí)）118±395±4—24+1個月（停藥1個月）125±398±4—發(fā)生顯性糖尿病腎病*19—*：4例發(fā)生在對照組組，6例發(fā)生在Irb150mg高GFR：比正常GFR+2SD（該研究中共有30%的患者為高GFR）DiabetesCare2003;26:3296–3302短期研究-小結(jié)厄貝沙坦300mg在停藥1個月后，MAU仍保持下降，說明厄貝沙坦300mg有著長期的腎臟保護(hù)作用，使腎臟結(jié)構(gòu)和生化異常的逆轉(zhuǎn)成為可能厄貝沙坦300mg比低劑量150mg有著更好的腎臟保護(hù)作用，可能與低劑量對RAAS系統(tǒng)阻斷的不完全相關(guān)DiabetesCare2003;26:3296–3302研究目的IRMA-2RAAS抑制劑（厄貝沙坦）能否延緩2型糖尿病合并MAU的高血壓患者發(fā)生顯性糖尿病腎病的進(jìn)程？亞組分析厄貝沙坦的腎臟保護(hù)作用是否獨(dú)立于降壓作用以外？（以ABPM評價(jià)）短期研究若能，對于合并高血壓或正常血壓的患者，厄貝沙坦是否都有這樣的腎臟保護(hù)作用？后期研究若能，厄貝沙坦這種腎臟保護(hù)作用是持久的，還是會反彈？事后分析哪些因子可以輔助早期發(fā)現(xiàn)高危的合并MAU的2型糖尿病患者（發(fā)展為顯性糖尿病腎?。渴潞蠓治鯩AU是否應(yīng)作為2型糖尿病患者腎臟保護(hù)的獨(dú)立治療靶點(diǎn)？我們知道，尿白蛋白排泄率的降低、HbA1c的升高、高血壓、吸煙、異常血脂、視網(wǎng)膜病變均是MAU進(jìn)展為巨蛋白尿的危險(xiǎn)因素然而，當(dāng)評估個體風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，這些因素并不足夠既往研究已經(jīng)證實(shí)，腎小球硬化與動脈粥樣硬化的病理學(xué)機(jī)制相似。

心血管危險(xiǎn)因素、尿微量白蛋白、內(nèi)皮功能障礙、輕度的炎癥、2型糖尿病死亡之間彼此相關(guān)。TheScandinavianJournalofClinical&LaboratoryInvestigation2008;68(8):731-738評估內(nèi)皮功能、輕度炎癥指標(biāo)，以及生長因子和糖化終末產(chǎn)物與糖尿病腎病進(jìn)展的關(guān)系。所以，此次研究的目的是——內(nèi)皮功能指標(biāo)：vWf，sVCAM-1，sICAM-1，sE-選擇素炎癥指標(biāo)：hs-CRP，IL-6，纖維蛋白原生長因子：TGF-β糖化終末產(chǎn)物：AGE肽共納入IRMA2研究病例N=269（對照組N=126，厄貝沙坦300mg組N=143）注：對照組中有13例，厄貝沙坦300mg組有5例發(fā)展為顯性糖尿病腎病厄貝沙坦150mg組是因?yàn)椴僮魇д`，所以未能被納入研究TheScandinavianJournalofClinical&LaboratoryInvestigation2008;68(8):731-738IL-6,vWf,sVCAM-1,sICAM-1和內(nèi)皮功能障礙Z評分的改變

均是發(fā)展為顯性糖尿病腎病的顯著預(yù)測因子每改變1SD的HR未調(diào)整按性別、年齡、UAER、MABP、HbA1c和治療調(diào)整后HR95%CIP值HR95%CIP值CRP1.230.78-1.940.3701.450.87-2.410.154IL-61.451.04-2.030.0311.721.12-2.660.014纖維蛋白原0.980.63-1.540.9400.760.46-1.230.270vWf1.431.02-2.000.0361.691.10-2.590.016sVCAM-11.841.20-2.800.0052.061.26-3.360.004sICAM-11.550.96-2.500.0741.991.04-3.820.038E-選擇素0.990.62-1.580.9711.130.65-1.960.673AGE肽1.150.76-1.740.5180.940.54-1.630.822TGF-β0.840.51-1.380.4860.640.35-1.180.155炎癥Z-評分1.430.84-2.450.1911.370.78-2.430.275內(nèi)皮功能障礙Z-評分2.281.24-4.210.0083.201.56-6.560.001影響因子的Cox分析TheScandinavianJournalofClinical&LaboratoryInvestigation2008;68(8):731-738CRP：C反應(yīng)蛋白，IL-6：白介素-6，vWf：血管假性血友病因子sVCAM：血漿血管細(xì)胞粘附分子sICAM：血漿中可溶性細(xì)胞間黏附分子AGE：糖化終產(chǎn)物TGF-β：轉(zhuǎn)移生長因子β基線內(nèi)皮功能障礙Z評分高于中位數(shù)者，

顯性糖尿病腎病發(fā)生率顯著增高時(shí)間（天）糖尿病腎病的累積發(fā)生率（%）基線內(nèi)皮功能障礙-Z評分與顯性糖尿病腎病發(fā)生率的關(guān)系內(nèi)皮功能障礙Z評分高于中位數(shù)者內(nèi)皮功能障礙Z評分低于中位數(shù)者N=269P=0.015注：基線AER水平與基線炎癥及內(nèi)皮功能障礙-Z評分均無顯著關(guān)系TheScandinavianJournalofClinical&LaboratoryInvestigation2008;68(8):731-738基線UAER與內(nèi)皮功能障礙Z評分聯(lián)合起來，

對顯性糖尿病腎病發(fā)生的預(yù)測更加準(zhǔn)確血藥濃度-時(shí)間曲線下面積AUCUAER0.70UAER+治療0.75UAER+治療+內(nèi)皮功能障礙Z評分0.80*Cox分析：UAER對顯性糖尿病腎病發(fā)生的預(yù)測價(jià)值*P=0.04UAER+治療+內(nèi)皮Z評分vs.UAER靈敏度特異度UAER>70μg/min67%58%UAER>70μg/min+內(nèi)皮功能障礙Z評分75%58%UAER<70μg/min+內(nèi)皮功能障礙Z評分——85%ROC曲線：UAER預(yù)測的結(jié)點(diǎn)TheScandinavianJournalofClinical&LaboratoryInvestigation2008;68(8):731-738UAER：尿白蛋白排泄率事后分析-小結(jié)內(nèi)皮功能障礙指標(biāo)（vWf，sVCAM-1，sICAM-1）和炎癥因子指標(biāo)（IL-6）是合并持續(xù)性MAU的2型糖尿病患者發(fā)生顯性糖尿病腎病的新型預(yù)測因子，且獨(dú)立于傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素以外1UAER與內(nèi)皮功能障礙Z評分聯(lián)合起來，能增加對顯性糖尿病腎病發(fā)生的預(yù)測價(jià)值1.TheScandinavianJournalofClinical&LaboratoryInvestigation2008;68(8):731-738研究目的IRMA-2RAAS抑制劑（厄貝沙坦）能否延緩2型糖尿病合并MAU的高血壓患者發(fā)生顯性糖尿病腎病的進(jìn)程？亞組分析厄貝沙坦的腎臟