常用免疫抑制治療方案第一節(jié)常用免疫抑制藥的臨床應(yīng)用A(CyclosporineA,CsA)臨床用法口服用藥臨床口服環(huán)孢素A一般分為膠囊和口服液兩種劑型，同等量服用后，兩者孢素A口服液為50ml100mg/m固定，以免影響藥物吸取的穩(wěn)定性。過(guò)去用的環(huán)孢素A是常用型環(huán)孢素，服用后吸取的穩(wěn)定性較差，生物利用度相對(duì)較差，國(guó)內(nèi)常用的有山地明〔Sandimmun,瑞士、賽斯平(Cyspin,杭州華東制藥)，近年來(lái)，依據(jù)微乳劑能降低藥代動(dòng)力學(xué)變異性的原理而設(shè)計(jì)的微乳化環(huán)孢素A漸漸在臨床廣泛應(yīng)用，主要有山地明(SandimmunNeoral,德國(guó)諾華公司)(Neocyspin,杭州華東制藥)，與常用型環(huán)孢素A相比，微乳化環(huán)孢素A20～30％，具有更好的環(huán)孢素藥物暴露(AUC0)和劑量的線性關(guān)系，吸取相對(duì)穩(wěn)定，受同時(shí)進(jìn)餐及晝夜節(jié)律的影響減小。兩種劑型的用法、用量是全都的，從常用型環(huán)孢素A轉(zhuǎn)換為微乳化環(huán)孢素A時(shí)，起始劑量不4~7天內(nèi)應(yīng)開(kāi)頭監(jiān)測(cè)環(huán)孢素的谷濃度，2個(gè)月內(nèi)還需對(duì)臨床安全性指標(biāo)如血清肌苷和血壓進(jìn)展監(jiān)測(cè)(每周一次)/或者臨床指標(biāo)發(fā)生變化如血清肌苷超過(guò)根底值的20～30％，則必需準(zhǔn)時(shí)調(diào)整劑量。同一廠家、同一劑型(如同為微乳化環(huán)孢素)的膠囊和口服液之間的轉(zhuǎn)換則不必增加監(jiān)測(cè)。CsA的口服用量在各個(gè)腎移植中心有差異，國(guó)外用量較大，開(kāi)頭劑量多為 10～12mg/kg/1個(gè)月后為810mg/kg/1年后56mg/kg/3年后維持劑量為～5mg/kg/；國(guó)內(nèi)用量較小開(kāi)頭劑量多為8～10mg/kg/d，1個(gè)月后6～8mg/kg/d，1年后3～4mg/kg/d，3年后維持劑量為2～3mg/kg/d。首次給藥一般在術(shù)前1天(免疫高危者)或當(dāng)日內(nèi)服用，術(shù)后胃腸道功能恢復(fù)后，連續(xù)開(kāi)頭劑量服用1～2周，以后依據(jù)血藥濃度的檢測(cè)結(jié)果，每2周遞減0.5~1.0mg/kg/d。靜脈給藥對(duì)于口服吸取極差或不能口服者，可承受靜脈給藥，靜脈用藥劑量一般為1/3~1/21天或當(dāng)天，4～5mg/kg/d一次給藥，術(shù)后連續(xù)給CsA5ml/瓶(50mg/ml)，按1:20~1:100的比例溶于生理鹽水或5%葡萄糖水中，靜脈緩慢滴注，2～6小時(shí)內(nèi)滴完。偶有靜脈用藥者發(fā)生過(guò)敏反響，用藥期長(zhǎng)期靜脈給藥，與口服給藥一樣，需監(jiān)測(cè)環(huán)孢素的血藥濃度。血藥濃度的監(jiān)測(cè)環(huán)孢素治療的安全血藥濃度(治療窗)者不同給藥時(shí)間對(duì)環(huán)孢素的吸取差異較大有效地應(yīng)用環(huán)孢素，用藥者應(yīng)常規(guī)定時(shí)進(jìn)展環(huán)孢素A血藥濃度的測(cè)定，準(zhǔn)時(shí)調(diào)整劑量。過(guò)去常承受測(cè)定全血環(huán)孢素的谷濃度(troughlevel,C)來(lái)指導(dǎo)臨床用藥，在患者服藥前抽血測(cè)0定，承受全血標(biāo)本測(cè)定的結(jié)果比血漿或血清測(cè)定的值更為牢靠。測(cè)定的試驗(yàn)室方法有多種，(HPLC)結(jié)果最為牢靠，(C)范圍一般為100～300ng/ml，0200ng/ml；特異性單克隆抗體放射免疫法(RIA/MAB-s)HPLC結(jié)果最接近，技術(shù)簡(jiǎn)潔，操作便利，臨床應(yīng)用較為廣泛，但單克隆抗體可與CsA的代謝產(chǎn)物發(fā)生交叉反響從而影響檢測(cè)的準(zhǔn)確度，全血標(biāo)本安全的C150～400ng/ml，血清/血漿050~125ng/m，不同時(shí)期全血C1350～400ng/ml，02-3250～350ng/ml，術(shù)后第3200～300ng/ml，第三個(gè)月以后為150～250ng/ml；熒光偏振放射免疫法(FPIA)特異性地測(cè)定CsA及其代謝產(chǎn)物，結(jié)果重復(fù)性好，方法簡(jiǎn)潔易行，臨床也較為常用，全血C1350～450ng/ml，術(shù)02-3250～350ng/ml3250～300ng/ml，4150～250ng/ml；多克隆抗體放射免疫法(RIA-PAb)現(xiàn)在已經(jīng)被非特異性單克隆抗體放射免疫法(RIA/MAb-N)所取代，兩者均未顯示優(yōu)于RIA/MAB-s。近年來(lái)，臨床上已開(kāi)頭用C2(2小時(shí)的環(huán)孢素濃度)監(jiān)測(cè)來(lái)指導(dǎo)環(huán)孢素A的應(yīng)用，試驗(yàn)和臨床爭(zhēng)論都已證明，C2是一個(gè)反映環(huán)孢素吸取及其免疫抑制效果的敏感指標(biāo)，也是預(yù)防急性排斥和慢性排斥的敏感指標(biāo)。與C0相比，臨床上C2的應(yīng)用在保證安全的前提下，度急性排斥的發(fā)生。與C0為環(huán)孢素谷濃度不同的是，C2是環(huán)孢素的峰值濃度，C2的濃度值要高于C05～10倍。目前國(guó)外山地明C2的目標(biāo)水平的推舉值如下表：腎移植后時(shí)間 目標(biāo)水平1月1.7μg/ml2月1.5μg/ml3月1.3μg/ml4～6月1.1μg/ml7～12月0.9μg/ml>12月0.8μg/ml推舉C的濃度范圍為上述表格中的數(shù)值±20％，上述推舉值是用單克隆放射免疫分析2法(mRIA)測(cè)定的，酶放大免疫分析法(EMIT)測(cè)定的濃度值與mRIA測(cè)定的結(jié)果是可比的，但假設(shè)要轉(zhuǎn)為單克隆熒光偏振放射免疫分析(mFPIA)的結(jié)果，則需除以0.8。由于常用環(huán)孢素的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)與山地明完全不同，故上述的C監(jiān)測(cè)只能在使用山地明的患者中2應(yīng)用。為了到達(dá)最大的免疫抑制效果，宜在手術(shù)后3～5天到達(dá)Neoral的目標(biāo)水平，表中推薦值是國(guó)外文獻(xiàn)的結(jié)果，使用在國(guó)內(nèi)時(shí)僅作為參考。臨床可依據(jù)C指標(biāo)調(diào)整山地明的劑2C2020％的山地明劑量，假設(shè)患者C指標(biāo)需2 2要降低40％，則降低40％的山地明劑量。調(diào)整山地明的公式：的Neoral劑量＝舊的Neoral劑量×(C的目標(biāo)水平/現(xiàn)在的C水平)2 2A血濃度的藥物腎移植術(shù)后常需要同時(shí)應(yīng)用多種藥物，如抗生素、降壓藥等，這些藥物中某些會(huì)影響環(huán)孢素的血藥濃度，上升環(huán)孢素A血濃度的藥物有：紅霉素、硝苯地平、妥布霉素、萬(wàn)古霉素、諾氟沙星、普那霉素、普尼拉明、甲硝唑、甲睪酮、乙炔睪酮、亞安培南、達(dá)那唑、乙酰唑胺、雌二醇、霉素B、阿米卡星、舒林酸等；降低環(huán)孢素A血濃度的藥物有：卡馬西平、苯巴比妥類、苯妥英鈉、利福平、肝素、美托洛爾、奧曲肽、撲癲酮、丙戊酸鈉、普羅布考、復(fù)方諾明、亞磺比拉宗、華法令等。在依據(jù)血藥濃影響藥物來(lái)提高血藥濃度而不肯定要轉(zhuǎn)變既定的給藥劑量。毒副作用腎毒性是使用CsA生率約為34％，臨床上大致上可分為四種類型：移植腎功能延遲恢復(fù)、急性可逆性移植腎與CsA導(dǎo)致的腎血管痙攣收縮、腎血流量削減、腎小球慮過(guò)率下降有關(guān)，發(fā)生氣制未明。典型的病理變化主要為血管硬化、管腔狹窄、間質(zhì)纖維化，腎小球、腎小管基底膜增厚。其區(qū)分在于：CsA125％，少尿少見(jiàn)，發(fā)熱更少見(jiàn)；而移植腎急性排斥時(shí)，血肌苷快速上升，每日上升大于30μmol/L，500ml以上，體重增加0.5公斤以上，體溫常超過(guò)37.5℃。環(huán)孢素的血藥濃度大于200ng/ml時(shí)，預(yù)示著腎中毒的可能性較大，低于150ng/ml時(shí)，則移植腎排斥的可能性較要時(shí)需借助于病理活檢，下表是鑒別的參考方法。診斷明確后，需要削減環(huán)孢素A的用量至3mg/kg/d維持治療，多數(shù)血肌苷能下降。鈣通道拮抗劑可避開(kāi)鈣在腎小管內(nèi)沉積，削減其時(shí)需將CsA削減1/4。一些藥物可通過(guò)干擾環(huán)孢素的代謝而增加CsA唑、紅霉素、氨基甙類抗生素、二性霉素B、磺胺藥、口服避孕藥，CsA腎中毒時(shí)要盡量避開(kāi)使用這些藥物。急性排斥反響與CsA腎毒性的鑒別診斷急性排斥反響 CsA毒性血清肌酐尿量發(fā)熱同位素腎掃描超聲波穿刺活檢CsA

↑↓+排斥間質(zhì)水腫細(xì)胞浸潤(rùn)纖維樣壞死間質(zhì)栓塞↓

↑↓±－急性腎小管壞死正常無(wú)間質(zhì)水腫少量細(xì)胞浸潤(rùn)腎小管內(nèi)皮細(xì)胞玻璃狀變性↑其它常見(jiàn)的毒副作用有：①肝功能損害，發(fā)生率約為49％，94％的肝中毒發(fā)生在使CsA3>200ng/ml表現(xiàn)為低蛋白血癥、血轉(zhuǎn)氨酶上升、血膽紅素上升，有時(shí)可同時(shí)有堿性磷酸酶、乳酸脫氫酶的上升。肝毒性在削減用量后多數(shù)能改善，但也有局部病人可消滅嚴(yán)峻的并發(fā)癥，尤其是原有慢性活動(dòng)型肝炎的病人。②高尿酸血癥，發(fā)生率約30％～84％，尿酸性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生率約4％～11％酸重吸取及排泄削減有關(guān)，對(duì)這類患者用別嘌呤醇治療時(shí)，要留意免疫抑制用藥的量，尤其是合并應(yīng)用硫唑嘌呤時(shí)；③高血壓、糖尿病、高膽固醇血癥、高鈣血癥、胃腸道反響等并發(fā)癥也較常見(jiàn)，可承受對(duì)癥治療；④多毛、痤瘡、齒齦增生等可不予處理。二FK506(tacrolimus)FK506是由日本藤澤(Fujisawa)制藥公司的爭(zhēng)論人員從土壤中一種稱為“筑波鏈霉菌”(streptomycestsukub-aensis)的酵解產(chǎn)物中提取的大環(huán)內(nèi)酯物，雖然化學(xué)構(gòu)造與環(huán)孢素完全不同，但其免疫抑制特性與環(huán)孢素相像，而且效應(yīng)更強(qiáng)，其免疫抑制作用是CsA的10～100CsA相像，但較小。FK506產(chǎn)生免疫抑制作用的細(xì)胞內(nèi)FK506(immunophilinsFK506(FKBPs)結(jié)合，F(xiàn)K506-FKBPs復(fù)合物可抑制鈣調(diào)素(calcinenurin)活性，與環(huán)孢素一樣，鈣調(diào)素的抑胞因子IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、INF-γ、TNF-α、GM-CSFIL-2、IL-7的受體都被FK506所抑制；FK506還有其它免疫抑制作用，在體外抑制T細(xì)胞增生、抑制原發(fā)性和繼發(fā)性細(xì)胞TBBB1989年，美國(guó)匹茲堡醫(yī)學(xué)中心的StarzlFK506于常規(guī)免疫抑制治療無(wú)有資料證明它能提高腎移植器官的長(zhǎng)期生存率(與環(huán)孢素相比)1995局(FDA)正式批準(zhǔn)其注冊(cè)進(jìn)入市場(chǎng)，其商品名為Prograf(普樂(lè)可復(fù))?，F(xiàn)在國(guó)內(nèi)已有很多器官移植病人在使用FK506植資料提示FK506的療效優(yōu)于成人，與環(huán)孢素不同的是，在承受FK506為根底的免疫抑制方案的兒童受者中，可停用糖皮質(zhì)激素而不增加急性排斥的發(fā)生率。臨床用藥：依據(jù)治療的目的和手段的不同，F(xiàn)K506治療可分為兩類，一類是將FK506CsA所致的毒性反響，稱之FK506FK506的應(yīng)用又分為三種：?jiǎn)斡肍K506、FK506加用小劑量激素的二聯(lián)用藥、FK506加用小劑量激素及硫唑嘌呤或酶酚酸酯的三聯(lián)用藥，一般很少單用FK506。用藥途徑可分為口服、靜脈用藥。靜脈用藥：靜脈用藥適用于不能口服者，首次用藥開(kāi)頭于術(shù)后6小時(shí)內(nèi)，初始量為0.05~0.1mg/kg/d，以0.004~0.1mg/ml的濃度稀釋于5％葡萄糖水或生理鹽水中，連續(xù)靜脈滴7天?？诜o藥假設(shè)開(kāi)頭予靜脈用藥，一旦胃腸道功能恢復(fù)，就可口服給藥，首次給藥在停頓靜脈用藥后的8～12小時(shí)，一般用藥劑量為0.15~0.3mg/kg/d，分兩次服用。然后依據(jù)FK506的全血血藥濃度調(diào)整用量，口服用藥一般需數(shù)天～3周才能到達(dá)穩(wěn)定的血藥濃度，所以早期不能僅依據(jù)11.5~2倍。FK50612～24小時(shí)才可應(yīng)用另外一種制劑。血藥濃度的監(jiān)測(cè)FK506口服后主要由小腸吸取，吸取狀況因人而異，進(jìn)食可顯著影響FK50627％±18.2％。服藥10～12小時(shí)測(cè)得的谷濃度范圍為10～60μg/L，此濃度與全血藥物濃度時(shí)間曲線(AUC)的相關(guān)性最好(0.94)FK506的全血谷濃度作為臨床指導(dǎo)用藥的參FK506的方法有5種：受體結(jié)合法、生物測(cè)定法、高壓液相法、微粒子酶免疫測(cè)定法(MEIA)、酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)，常用于臨床的方法是微粒子酶免疫測(cè)定法(MEIA)、酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)。監(jiān)測(cè)頻率為：1～22次，3～4月1次，5個(gè)月以上不定期測(cè)定。FK5066個(gè)級(jí)別：4～7μg/L8～10μg/L10～15μg/L15～20μg/L，Ⅴ級(jí)20～30μg/L30～40μg/L；1240～5μg/L，Ⅱ6～10μg/L10～15μg/L15～20μg/L21藥應(yīng)使血藥濃度維持在Ⅳ級(jí)，漸漸減量，至6060～90Ⅱ級(jí)，310～20μg/L，谷濃度<10μg/L25％；谷濃度>20μg/L25治療方案(FK506+MMF+Pred)的觀看結(jié)果多數(shù)認(rèn)為，F(xiàn)K506的抱負(fù)血藥濃度在術(shù)后1月內(nèi)為15～20μg/L210～15μg/L37～12μg/L45～10μg/L，第5～8μg/LFK506的臨床驗(yàn)證。FK506血濃度的藥物FK506主要經(jīng)肝臟P-450P-450FK506FK506血藥濃度的藥物有：FK506血濃度的藥物有：卡馬西平、苯巴比妥類、苯妥英鈉、利福平、利福布丁等。與調(diào)整環(huán)孢素一樣，在調(diào)整FK506劑量時(shí)，也要考慮到這些藥物對(duì)環(huán)孢素血藥濃度的影響。毒副作用FK506與環(huán)孢素的毒副作用相像，也有肯定的腎毒性，其發(fā)生率在17％～20％，低于環(huán)孢素A，環(huán)孢素和FK506的腎毒性可嚴(yán)峻影響腎移植受者的生活質(zhì)量和生存上不易與其它緣由所致的腎功能損害相鑒別，診斷較為困難，腎移植術(shù)后FK506腎毒性的早期診斷標(biāo)準(zhǔn)為：血肌苷明顯上升，但隨著FK506的減量，血肌苷也隨之下降，而移植腎的B超和活檢可能無(wú)特別覺(jué)察。有些學(xué)者認(rèn)為需把腎小管損傷的早期指標(biāo)包含其中，這方降和濾過(guò)鈉分?jǐn)?shù)增加等。早期尿酶如丙氨酸氨肽酶和N-乙酰氨基葡萄糖苷酶的上升，也有利于FK506的早期診斷，也有人認(rèn)為FK506的腎毒性的診斷仍依靠病理學(xué)檢查。腎毒性發(fā)FK50620μg/LFK50620μg/L使用如氨基糖甙類抗生素、兩性霉素BFK50629％～47%消滅血糖上升，其中局部患者甚至需胰島素治療；其它常見(jiàn)的副作用主要有震顫、頭痛、腹瀉、高血壓、高鉀血癥、低鎂血癥、高尿酸血癥，一般經(jīng)調(diào)整劑量和對(duì)癥處理后可緩解。三硫唑嘌呤(Azathioprine,Aza)硫唑嘌呤是6-巰基嘌呤(6-MP)(Imuran)Aza6-MP20多年的時(shí)間中，是器官移植后免疫抑制的主要藥物。抗代謝類藥物的化學(xué)構(gòu)造與核酸前身物相像，能干擾核酸尤其是DNA的合成，從而阻擋細(xì)胞分裂生殖，主要作用于S期，屬于周期性特異性藥物。由于選擇性6-MP為嘌呤拮抗劑，在體內(nèi)可轉(zhuǎn)變?yōu)閹€基嘌呤核苷酸，阻擋次黃嘌呤核苷酸變?yōu)橄汆堰屎塑账峒傍B(niǎo)嘌呤核苷酸，從而影響核酸的合成，作為免疫抑制劑，主要作用于效應(yīng)T、B淋巴細(xì)胞的增殖期，也可阻擋IL-2的產(chǎn)生。臨床應(yīng)用：Aza在各個(gè)移植中心的用法和用量并不統(tǒng)一，Aza一般的用藥方法為手術(shù)當(dāng)日3～5mg/kg2～3天開(kāi)頭給藥。此后通常承受維持劑量，依據(jù)臨床需要和血液系統(tǒng)的耐受狀況賜予1～4mg/kg/d，一次服藥后，藥效維持12～24小時(shí)，故每日只要一次給藥。只在不能口服時(shí)才靜脈維持，常用維持用量為1～1.25mg/kg/d。當(dāng)Aza與別嘌呤醇合用時(shí)，要留意：別嘌呤醇是治療痛風(fēng)的一種常用藥物，是一種強(qiáng)效的黃嘌呤氧化酶抑制劑，可削減6-MP的分解代謝。腎移植患者服用環(huán)孢素的一個(gè)常見(jiàn)并發(fā)癥就是高尿酸血癥，假設(shè)需要用別嘌呤醇治療，硫唑嘌呤的劑量應(yīng)減至原用劑量的1/4，以防止消滅嚴(yán)峻的骨髓抑制。或并發(fā)感染，臨床上常用血白細(xì)胞的變化作為調(diào)整用藥的參考標(biāo)準(zhǔn)，如白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降到5×109時(shí)，可將硫唑嘌呤減至半量，如連續(xù)下降至3×109時(shí)，則必需停藥，假設(shè)同時(shí)有血白細(xì)胞、血小板的急劇下降，則常預(yù)示著因Aza過(guò)度骨髓抑制引起的巨細(xì)胞病毒感染，就需要實(shí)行樂(lè)觀措施防治感染。Aza發(fā)生嚴(yán)峻的肝損害時(shí)需減量或者換用酶酚酸酯；另外，長(zhǎng)期應(yīng)用Aza的患者，腫瘤的發(fā)生率增高，尋常要留意監(jiān)測(cè)；Aza還有肯定的致畸、致突變作用。四酶酚酸酯(Mycophenolatemofetil,MMF)(CellCeptSyntexpenicillinglaucum酵解產(chǎn)物中分別的酶酚酸(Mycophenolateacid,MPA)的半合成衍生物，在體內(nèi)分解代謝為活性產(chǎn)物MPA，MPA是一種高選擇性、非競(jìng)爭(zhēng)性的次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶(IMPDHA)的可逆性抑制劑，IMPDHA是鳥(niǎo)嘌呤核苷酸經(jīng)典合成途徑中一種關(guān)鍵酶，抑制IMPDHA可導(dǎo)致鳥(niǎo)嘌呤核苷酸的耗竭，從而發(fā)揮其對(duì)淋巴細(xì)胞的免疫抑制效應(yīng)，T、B淋巴細(xì)胞均受顯著影響。早期MMF主要用于銀屑病的治療，80年月末開(kāi)頭用于動(dòng)物同種異體心臟移植的抗排1992FDA于1995年批準(zhǔn)其正式注冊(cè)。臨床應(yīng)用現(xiàn)在驍悉已成為臨床免疫抑制方案的常用藥物，與CsA/FK506及激素合用，具有協(xié)同的免疫抑制作用，而不增加毒副作用的發(fā)生，由于與Aza同為抗代謝藥物，一般不與Aza合用，其副作用小于Aza，常用作免疫抑制方案中后者的替代用藥?，F(xiàn)有的動(dòng)物試驗(yàn)和臨床存活率，且可逆轉(zhuǎn)已經(jīng)發(fā)生的排斥發(fā)應(yīng)，對(duì)于難治性排斥也有肯定的治療作用，由于MMF能抑制血管平滑肌細(xì)胞及移植物動(dòng)脈內(nèi)膜的增生療作用，另外，應(yīng)用硫唑嘌呤的患者需同時(shí)應(yīng)用別嘌呤醇時(shí)，可用MMF替代硫唑嘌呤，現(xiàn)在臨床有取代硫唑嘌呤的趨勢(shì)。驍悉為口服制劑，應(yīng)于術(shù)后72小時(shí)內(nèi)開(kāi)頭應(yīng)用，作為預(yù)防排斥的劑量一般為1～3g/d，分兩次口服，國(guó)外的常用劑量為2～3g/d，但國(guó)內(nèi)使用這一劑量并不再顯著增加療效而感染率上升，故不提倡劑量使用大于2g/d，國(guó)內(nèi)的一般的推舉劑量為1.0～2.0g/d，依據(jù)體重現(xiàn)0.75～1.5g/d(<60kg體重)、1.0～2.0g/d(≥60kg體重)。兒童患者使用察?？诜斚ず螅芸齑x為MPA，在血液中幾乎測(cè)不出MMF，所以臨床一般不用測(cè)定MMF的血藥濃度來(lái)指導(dǎo)用藥，國(guó)外有用測(cè)定外周血中MPA的血藥濃度、MPA的濃度時(shí)間曲線下面積(AUC)、IMPDHA活性、全血細(xì)胞WBC裂解物等作為評(píng)價(jià)MMF免疫抑制應(yīng)的參考指標(biāo)。調(diào)整劑量一般依據(jù)外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)，計(jì)數(shù)為3～4×109/L時(shí)，減量1/4～1/3，<2×109/L時(shí)，應(yīng)停頓使用驍悉。影響驍悉胃腸道吸取的主要藥物有：與制酸藥和氫氧化鎂、氫氧化鋁同時(shí)應(yīng)用，MMF的吸取削減，服用消膽胺后，MPA的曲線下面積削減40％，臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)盡量避開(kāi)與上述藥物同時(shí)應(yīng)用。由于MMF為可復(fù)性細(xì)胞增殖抑制劑，致突變、致畸的作用較小。如其它免疫抑制藥一應(yīng)、出血性胃炎、白細(xì)胞削減、貧血、血小板削減，這些不良反響可通過(guò)削減驍悉的用量而緩解，減量的同時(shí)宜聯(lián)合使用其它免疫抑制藥來(lái)彌補(bǔ)MPA血濃度的下降。五環(huán)磷酰胺(cyclophosphoramide)環(huán)磷酰胺，又癌得星，安道生(endoxan,cytoxan,CTX)，是一種烷化劑，在體內(nèi)其代謝產(chǎn)物與DNA鏈有交聯(lián)作用，阻擋DNA鏈的分別、合成的DNA，阻斷淋巴母細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育，阻擋T、BCTX常用于惡性腫瘤的化療、白血病骨髓移植前預(yù)處理，腎移植病人應(yīng)用環(huán)磷酰胺取代Aza后，能起到預(yù)防排斥的作用，由于CTX能抑制抗體的產(chǎn)生，大劑量的CTX(50~75mg/d)可預(yù)防慢性排斥反響，但常需與強(qiáng)的松和抗淋巴細(xì)胞球蛋白合用。但由于CTX的毒副作用較大，在腎移植免疫抑制治療中與Aza或有其它硫唑嘌呤禁忌(如過(guò)敏)時(shí)，可選用CTX替代硫唑嘌呤，有時(shí)也用于急性排斥的治療。CTX50～100mg/d或1～3mg/kg/d，也可按末梢血中白細(xì)胞計(jì)數(shù)來(lái)調(diào)整用藥量。CTXCTX6mg/kg/d400mg/d2～3天。膀胱炎、間質(zhì)性肺纖維化，承受小劑量、短程療法、小劑量多種免疫抑制藥并用療法，可避開(kāi)或減輕不良反響。與Aza一樣，當(dāng)與別嘌呤醇合用時(shí)，其骨髓抑制作用會(huì)加重。六皮質(zhì)類固醇內(nèi)代謝，但凡可誘導(dǎo)肝P-450酶系統(tǒng)的藥物如巴比妥類藥物，均可縮短其半衰期。糖皮質(zhì)激進(jìn)一步的驗(yàn)證。下表所列：藥物類別 抗炎作用水代謝等效劑量血漿半衰期作用持續(xù)時(shí)間(比值)(比值)(mg)(分鐘)(小時(shí))氫化考的松1.0120908~12考的松0.80.825908~12強(qiáng)的松3.50.65>20012~36強(qiáng)的松龍4.00.65>20012~36甲基強(qiáng)的松龍5.00.54>20012~36地塞米松3000.75>30036～54臨床應(yīng)用腎移植術(shù)后免疫抑制最常用的是甲基強(qiáng)的松龍、氫化考的松、強(qiáng)的松、強(qiáng)的松龍四種，80劑，一般用于早期誘導(dǎo)及抗急性排斥治療。皮質(zhì)類固醇的應(yīng)用方案因其使用目的不同而有所不同各個(gè)移植中心的劑量和用法也不一樣，在環(huán)孢素消滅以前一般用量較大，隨著環(huán)孢素和其它型免疫抑制藥在臨床的應(yīng)用，劑量較早期有明顯削減在和其它免疫抑制藥一起作為預(yù)防治療用時(shí)常在手術(shù)當(dāng)日開(kāi)頭靜脈滴注甲基強(qiáng)的松龍250mg~1000mg，術(shù)后漸漸減量，術(shù)后第三日改口服強(qiáng)的松，起始劑量80~140mg/d，漸漸減量，術(shù)后7～10天減量至20～30mg/d維持至術(shù)后1月，1月后視病情始漸漸減量，術(shù)后3個(gè)月內(nèi)是急性排斥的最危急期，減量要慢，一般術(shù)后 3月減量至10~20mg/d，術(shù)后6月5mg/d~15mg/d，術(shù)后1年5~12.5mg/d維持；也可一開(kāi)頭用地塞米松誘導(dǎo)術(shù)中60m術(shù)后2天40mg/術(shù)后第三天改口服強(qiáng)的松1月內(nèi)30mg/2月25mg/，3月時(shí)20mg/d，4月時(shí)15mg/d，6月時(shí)10mg/d維持。由于長(zhǎng)期應(yīng)用激素的副作用較大，停用激素已成為臨床的熱門話題，現(xiàn)在還沒(méi)有定論，一般說(shuō)來(lái)，HLA完全相符，病程平穩(wěn)6月以上，MLR呈低反響性，可考慮漸漸撤除激素，撤激素開(kāi)頭時(shí)，從每日服用改為隔日服用，穩(wěn)定一個(gè)月后再于3月內(nèi)漸漸削減總量，直至完全停用同時(shí)應(yīng)用其它毒副作用相對(duì)少的免疫抑制藥維持治療。500～1000mg/d，連用37天，對(duì)激素敏感者往往48～963天后重改為口服大劑量強(qiáng)的松，漸漸減量，1月左右減為20～30mg/d，然后漸漸減至原維持量。也可應(yīng)用琥珀酸氫1500~3000mg/340mg/d加2％葡萄糖(ALG/ATG)或單克隆抗體(OKT3)等治療。與使用大劑量的激素有關(guān)，因此，合理使用激素就顯得尤為重要，要避開(kāi)致死的毒副作用，鉀性堿中毒、充血性心力衰竭，消化性潰瘍，傷口愈合延遲，中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)變〔躁狂或抑郁、失眠，誘發(fā)癲癇，這些病癥一般通過(guò)對(duì)癥治療或在削減劑量后可緩解，其它還有骨質(zhì)疏松、骨折，庫(kù)興氏綜合癥，兒童發(fā)育障礙，誘發(fā)或加重糖尿病，青光眼、白內(nèi)障，顏面部痤瘡、多毛，感染等。一般慎用于甲狀腺功能低下、肝硬化、充血性心力衰竭、高血壓、單純皰疹、精神病患者，真菌感染者禁用。七雷公藤多甙就已作為藥用，最早記載于《神農(nóng)本草經(jīng)1969年有人首次報(bào)道用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎取得良好的效果，此后雷公藤的進(jìn)一步爭(zhēng)論日趨迷人，至今已從中分別取得70多種成分，主要為生物堿、二萜類、三萜類、倍半萜類及糖類。雷公藤多甙(TII)是一種雷公藤的水-氯仿提取物，去除了某些毒性成分，保存了生藥的免疫抑制作用，與雷公藤相比，藥效好，副作用少，開(kāi)頭主要用于治療自身免疫性疾病，療效明顯。作為一種中藥制劑，TII成分簡(jiǎn)單，經(jīng)柱層層析可分別出8T18，其中24TI1具有抗炎作用，TII58個(gè)組分都有抗生精作用。90年月初，有人開(kāi)頭將TII用于同種異體腎移植，用其取代Aza與CsATIICsA有協(xié)同的免疫抑制作用，與Aza相比，移植腎功能恢復(fù)較早，排斥反響的發(fā)生率無(wú)明顯下降，移植腎的存活率較高。TII對(duì)細(xì)胞免疫具有明顯的抑制作用，可作用于免疫應(yīng)答感應(yīng)階段的T細(xì)胞，抑制被激TG/GSG/M期轉(zhuǎn)化，從而抑制IL-2IL-2受體的表達(dá)，0 1 2其抑制TT還II能抑制巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞的功能，對(duì)體液免疫也有抑制作用，主要是通過(guò)抑制關(guān)心性T細(xì)胞而實(shí)現(xiàn)抑制免疫球蛋白的產(chǎn)生。臨床上T1~1.5mg/kg/d，口服給藥。T的毒副作用主要是肝功能損害、II II白細(xì)胞削減及胃腸道反響，經(jīng)對(duì)癥處理一般都能治愈，5％的女性消滅月經(jīng)特別，而男性消滅精子削減或消逝，停藥后均能恢復(fù)。八冬蟲(chóng)夏草與人工蟲(chóng)草核(寄生的枯燥蟲(chóng)體)。近年來(lái)，人們廣泛地爭(zhēng)論了其藥理作用，并進(jìn)展了人工培植，生產(chǎn)出人工蟲(chóng)草。青海的沈南英分離培育出的冬蟲(chóng)夏草菌定名為中華束絲孢(SynnematiumSinense/yinet-ShenSp.nov)，把這種菌種經(jīng)生物工程方法精制而成的發(fā)酵蟲(chóng)草菌粉，與自然呼吸系統(tǒng)、血液系統(tǒng)有保護(hù)作用，無(wú)明顯的毒副作用。百令膠囊口服給藥，3.0~6.0g/天，分三次口服，兒童減半。其免疫抑制作用主要表現(xiàn)在對(duì)胸腺細(xì)胞有明顯的抑制作用，抑制T細(xì)胞的活化，能延長(zhǎng)大鼠皮膚、心臟、腎臟同種移植物的存活。與環(huán)孢素合用，能減輕環(huán)孢素的毒副作用，在同的免疫抑制作用，同時(shí)有利于白細(xì)胞的上升。領(lǐng)域的應(yīng)用。九生物制劑的臨床應(yīng)用多克隆抗淋巴細(xì)胞球蛋白的臨床應(yīng)用(ALS)或抗胸腺細(xì)胞抗體血清(ATS)，假設(shè)測(cè)定抗淋巴細(xì)胞的活性到達(dá)可使用的水平，收集動(dòng)物血清，經(jīng)過(guò)提純、去除抗血小板、抗紅細(xì)胞抗體，分別出免疫球蛋白，就可制成抗淋巴細(xì)胞球蛋白(anti-lymphocyteglobulin,ALG)、抗胸腺細(xì)胞球蛋白(antithymocyteglobulin,ATG)。一般來(lái)說(shuō)，ATG/ALG臨床多承受靜脈給藥，多克隆抗淋巴細(xì)胞球蛋白應(yīng)用后，能快速引起淋巴細(xì)胞數(shù)量的顯著削減，淋巴細(xì)胞的增殖功能顯著下降，當(dāng)停頓治療后，循環(huán)T細(xì)胞數(shù)量漸漸增加，而其增殖功能卻持續(xù)保持低下。由于ATG/ALG是異種血清，所以使用前需做皮膚或結(jié)膜過(guò)敏試驗(yàn)(0.1ml,1:1000生理鹽水稀釋(開(kāi)頭三次)預(yù)防性地應(yīng)用抗組10～25mg/kg/d1～3ATG制劑通常可承受小劑量，100mg/d，1～2周。一250～500ml生理鹽水中，經(jīng)中心靜脈或動(dòng)靜脈瘺管緩慢滴注。60年月末，ALG開(kāi)頭用于臨床，70年月開(kāi)頭用于耐激素型排斥反響(steroidresistantrejection,SRR)的治療。80年月初，有人開(kāi)頭在腎移植術(shù)后應(yīng)用ALG預(yù)防排斥反響，主要目A，以降低急性腎小管壞死(acutetudenecrosis,ATN)的發(fā)生率，從而提高移植腎的存活率?，F(xiàn)在ALG/ATG的臨床應(yīng)用可有以下3一局部，用作對(duì)抗急性排斥反響的沖擊治療。預(yù)防性應(yīng)用25％HLA不相符的活體(livingrelateddonor,LRD)20％的尸體腎移植受者使用激素和硫唑嘌呤二聯(lián)免疫抑制用藥就能有效地預(yù)防排斥應(yīng)，假設(shè)加用環(huán)孢素A或FK506，這個(gè)比例就更高了，但移植前很難篩選出這局部病人，假設(shè)為了預(yù)防排斥不加選擇地在常規(guī)免疫抑制藥根底上加用ALG/ATG，則會(huì)對(duì)上述20％～25防性使用ALG/ATG>24小時(shí)、PRA>50％、組織配型不佳、屢次輸血、反復(fù)妊娠、再次腎移植。目前已實(shí)行在ALG/ATG治療期間削減Aza、CsA、激素的劑量，預(yù)防性ATG的治療方案：2～5mg/kg/d，連用10～14天，然后隔日一次，直到移植腎恢復(fù)功能，活體腎移植受者的ATG治療一般不超過(guò)2周。在歐洲一些治療中心承受ATG-FreseninusS(德國(guó))大劑量“沖擊療法推舉的治療方案是ATG(9mg/kg/d在中心靜脈置管后馬上給藥一般在血管吻合完成、血液再灌注移植腎前，大局部的ATG應(yīng)已進(jìn)入患者體內(nèi)，藥物注射時(shí)間應(yīng)小于2小時(shí)。術(shù)后依據(jù)患者免疫狀態(tài)的不同，承受兩種不同的方案，免疫低?；颊?，不用ATG，承受常規(guī)的三聯(lián)免疫用藥〔如 CsA/FK506+Aza/MMF+Pred；免疫高?；颊?，連續(xù)使用ATG(3mg/kg/d連續(xù)4天同時(shí)服用Aza/MMF+Pre療程完畢前1天開(kāi)頭使用CsA/FK506與ATG重疊1天，或者依據(jù)腎功能狀況，可以較早期使用CsA/FK50。通過(guò)5擊療法”可明顯提高移植腎存活?，F(xiàn)在CsA、FK506、MMF的廣泛應(yīng)用，ALG/ATG原則上只在整個(gè)連續(xù)免疫抑制治療方5～7ALG/ATGAza/MMFCsA，延遲應(yīng)用CsA主要是為了在進(jìn)一步的腎中毒發(fā)生前允許由于取腎和保存腎等因素引起缺血性損傷的移植腎功能恢復(fù)。治療急性排斥反響1979年，ShieldATG和大劑量類固醇對(duì)急性腎移植排斥反響治療效果的比較，急性排斥時(shí)單用類固醇治療的病人，15％因排斥不行逆而失去移植腎，而用ATG關(guān)心治療的受者，移植腎功能全部恢復(fù)正常，同時(shí)覺(jué)察隨后的急性排斥發(fā)生率，ATG治療的病人(25％)較比照組(58％)ATG治療后移植腎功能恢復(fù)ATG3～5mg/kg/d，連續(xù)使用10～14天，或取決于移植器官的排斥程度，有人建議在排斥反響消滅的最初1～2天承受高劑量治療：4～5mg/kg/d，繼而用3mg/kg/d，可以縮短療程1～2天。臨床顯示此劑量可增加療效和削減副作用。當(dāng)用ALG/ATG資料，典型的急性細(xì)胞性排斥用ALG/ATG治療最為有效，而血管性排斥極少與細(xì)胞浸潤(rùn)有關(guān)，主要表現(xiàn)為內(nèi)皮和腎小球的損害，該型用ALG/ATG治療效果不滿足。此種類型的排ALG/ATG預(yù)防性治療期間極少消滅急性排斥，如消滅排斥，病理活檢常提示為血管性排斥，ALG/ATG對(duì)該型排斥的治療效果較差。外周血淋巴細(xì)胞的T細(xì)胞亞群的免疫學(xué)檢測(cè)有助于指導(dǎo)ALG/ATGT淋巴細(xì)胞水平在50～200/μl，可以說(shuō)已取得滿足的免疫抑制效果，開(kāi)頭治療后的4～5天，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)可輕度反彈，并非是效果不良之兆，特別是CD8＋淋巴細(xì)胞增加，是改善移植腎耐受的信號(hào)。另外，應(yīng)用ALG/ATG一段時(shí)間后，局部患者可能產(chǎn)生人抗ALG/ATG抗體，這種抗體的存在，會(huì)影響到ALG/ATG的療效，條件許可的狀況下，要監(jiān)測(cè)這種抗體的存在。在常規(guī)應(yīng)用抗淋巴細(xì)胞多克隆抗體時(shí)，還應(yīng)可慮如下?tīng)顩r：ALGNK細(xì)胞、B細(xì)胞結(jié)合，ATGCD2、CD3、CD4、HLA-DR功能性抗原-1(LFA-1)結(jié)合的抗體；可能引起移植受者的血清病。多克隆抗淋巴細(xì)胞球蛋白的不良反響與并發(fā)癥高，可用退熱劑和抗組織胺藥掌握，減慢輸液速度，病癥可減輕。⑵過(guò)敏反響：發(fā)生率約15％～18素，大多數(shù)過(guò)敏反響較輕，用抗組織胺藥易掌握。間或有關(guān)節(jié)腫脹、苦痛的血清反響病癥，停藥后病癥消逝。⑶大約10％的受者白細(xì)胞削減〔低于×19/、血小板削減〔低于0.11012/ALG等受者病死率和感染、腫瘤的發(fā)生率與承受其它免疫抑制劑者相像，常見(jiàn)的感染是CMV感染及其它時(shí)機(jī)致病因子所致的感染，為了削減CMV等感染的發(fā)生率，在使用ALG、ATG等時(shí)宜同時(shí)削減激素和其它免疫抑制藥的用量。單克隆抗淋巴細(xì)胞抗體的臨床應(yīng)用1979T細(xì)胞懸液免疫的小鼠脾臟抗體生成細(xì)胞與小鼠骨髓瘤細(xì)胞在體外融合〔雜交瘤技術(shù)，獲得了針對(duì)人類各種T淋巴細(xì)胞亞群外表抗原打算簇的單克隆抗體Mca的免疫抑制的特異性。1981CosimiOKT單克隆抗體用于臨床治療移植腎急性排斥反響，獲得了良3ALG的0.5％～1%。隨后，各種單克隆抗體應(yīng)用爭(zhēng)論極為快速，其中爭(zhēng)論得最廣泛、深入、臨床應(yīng)用最多的是OKT，OKT

的靶分子是T細(xì)胞CD3ε鏈,后者是3 3T細(xì)胞受體(Tcellreceptorcomplex,TCR)復(fù)合物的組成局部，通過(guò)對(duì)CD受體的掩蓋而封3T細(xì)胞，以防止淋巴細(xì)胞承受或傳遞抗原刺激，使T細(xì)胞失去識(shí)別抗原的功能。OKT的3作用主要是逆轉(zhuǎn)細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反響，對(duì)移植腎急性排斥的逆轉(zhuǎn)率可達(dá)90％～95％，比激素比照組高20％，但對(duì)以體液免疫為主的血管性排斥反響無(wú)效，對(duì)合并有體液免疫為主的慢性排斥反響，效果也不好。OKT3對(duì)于常規(guī)抗排斥治療無(wú)效的難治性排斥反響也有較好的OK3的逆轉(zhuǎn)率到達(dá)7CsALG未逆轉(zhuǎn)的排斥反響，OKT360％，OKT3也可用于ATG治療期間產(chǎn)生抗兔或馬血清抗體的病人。兒童患者使用OKT3的有效性及安全性尚未確定，故不推舉使用。繼單克隆抗體OKT3T細(xì)胞或關(guān)心細(xì)單克隆抗體特異性球蛋白類型靶細(xì)胞OKT單克隆抗體特異性球蛋白類型靶細(xì)胞OKTWu3383CD3IgG2a成熟T細(xì)胞WT32CD3IgG2a成熟T細(xì)胞BMA031CD3人/IgG2b成熟T細(xì)胞T10B9.IA-31CD3IgM成熟T細(xì)胞T12CD3IgM成熟T細(xì)胞OKTWu1674CD4人/IgG1關(guān)心性T細(xì)胞SDZCHH380或RFTCD7人/IgG1成熟T細(xì)胞OKTLeu-28CD8IgG1細(xì)胞毒性T細(xì)胞Anti-TacCD25IgG2a活化T細(xì)胞33B3.1CD25IgG2a活化T細(xì)胞BT563CD25IgG1活化T細(xì)胞BIRR1CD54IgG2aICAM-1LFA-1CD11α/CD18IgG2aLFA-12現(xiàn)在臨床主要應(yīng)用的單克隆抗體是OKT，故下面主要介紹OKT的臨床應(yīng)用。3 33OKT的應(yīng)用指征：⑴難治性耐激素的急性排斥：急性排斥確診后，用MP1.0g/3天沖擊治療后無(wú)效，如體溫上升不退、尿量削減、血肌苷上升、移植腎區(qū)腫脹、壓痛B超示RI、PI上升，血流和皮質(zhì)顯像特別，外周血CD4/CD8比值上升等。⑵ATG/ALG治療無(wú)效的急性排斥。⑶預(yù)防性應(yīng)用：移植后肝腎功能不全、環(huán)孢素A中毒、DGF(含ATN)、免疫高危人群。3應(yīng)用方法預(yù)防性應(yīng)用：5mg/5～10天治療性應(yīng)用：5～10mg/日，連續(xù)7～14天，具體用量由醫(yī)生酌情把握。12～24小時(shí)，先用利尿劑或透析脫水。首次應(yīng)用前30－60分鐘，賜予NS100ml＋OKT35mg10mg靜脈快速滴注，30～60分鐘內(nèi)滴完，滴完后半小時(shí)，靜脈注射氫化考100mg。3OKT治療急性排斥3CsACsA3次附加甲基強(qiáng)的松龍治療后，約有6030％～40％的腎移植受者的血漿肌苷水平持續(xù)上升，48～72小時(shí)內(nèi)的病人可進(jìn)一步行移植腎B鑒別急性排斥和環(huán)孢素中毒，當(dāng)明確為急性排斥，則可賜予OKT治療。30.5mg/kg.d，Aza25～50mg/d，CsACsACsAOKT3治療期間，賜予小劑量的CsA(5mg/kg)是安全的，避開(kāi)了移植腎進(jìn)一步損害的危急和短期感染的時(shí)機(jī)，另外，小劑量的CsA和Aza可以削減移植受者抗OKT抗體的形成。3療效的評(píng)定通常是在OKT3

治療開(kāi)頭的4漿肌苷恢復(fù)到基線水平通常是在完成OKT73晚些，評(píng)定該治療方法的療效必需在療程完畢的數(shù)周內(nèi)。外周血的CD＋細(xì)胞確實(shí)定計(jì)數(shù)估3OKT5～7天進(jìn)展，如病人承受其次個(gè)療程，3則該測(cè)定可提前，如覺(jué)察CD＋細(xì)胞數(shù)上升，可加倍OKT的每日劑量。OKT的半衰期約3 3 3180T細(xì)胞的CD抗原消耗，在開(kāi)頭治療后的第12～14天，OKT3 3血漿濃度下降可由抗OKT3

T淋巴細(xì)胞從移植腎中去除效果可以影延遲性反響的處理穿刺活檢，并監(jiān)測(cè)CsA/FK506的血藥濃度，排解藥物性腎中毒。這些排斥已逆轉(zhuǎn)、表現(xiàn)為20～30天左右可恢復(fù)腎功能。OKT3預(yù)防急性排斥用于預(yù)防排斥，首次注射應(yīng)在手術(shù)中松開(kāi)鑷子前30分鐘，OKT3常需和其它常規(guī)免疫抑制藥一起應(yīng)用，以推遲抗OKT3抗體的形成，如單獨(dú)應(yīng)用，這些病人?？焖俦皇蟮拿庖咔虻鞍字旅簦陂_(kāi)頭使用OKT39天內(nèi)，外周血中漸漸消滅抗OKT3抗體，這些抗體能使OKT14天的療程完畢以前，外周血中的反響細(xì)胞又可消滅。同樣，3在應(yīng)用OKT時(shí)，常規(guī)免疫抑制藥須減量。3OKT預(yù)防排斥反響的療效是確定的，但也存在一些不利的因素，其中最主要的一種是3使承受OKT治療者消滅抗OKT抗體而失去以后再消滅急性排斥時(shí)承受OKT治療的時(shí)機(jī)。3 3 3另外，首次OKT劑量后消滅細(xì)胞因子的釋放，有可能引起腎毒性。因此，絕大多數(shù)的移植3中心預(yù)防性應(yīng)用只限于局部有選擇的高危病人。3OKT治療的副作用及并發(fā)癥3OKT的副作用主要發(fā)生在第一次、其次次給藥時(shí)，此后的連續(xù)給藥中不再消滅，首次3用藥約90％以上的病人可消滅淋巴因子釋放綜合癥，又成為首次綜合癥，表現(xiàn)為發(fā)熱、畏寒、寒戰(zhàn)、胸悶、腹瀉、呼吸困難、哮喘，以及惡心、嘔吐等，這可能與被OKT激活的T3細(xì)胞釋放淋巴因子如IL-6、TNF-α、INF-γ、IL-2進(jìn)入血循環(huán)所致，為削減發(fā)生這種狀況，OKT前要用MP或地塞米松，一旦消滅病癥，輕者對(duì)癥處理，重者如體溫達(dá)39－40℃，35mg100mg25mg。肺水腫是一種少見(jiàn)但格外嚴(yán)峻的不良反響時(shí)易于發(fā)生，首次給藥時(shí)，必需強(qiáng)調(diào)掌握體重，尿量<1000ml/d，體重超過(guò)干體重2公斤以上或一周內(nèi)體重增加超過(guò)3％的移植受者，賜予利尿劑或進(jìn)展充分的血液透析，使患者處于48小時(shí)壓吸氧，使血氧飽和度90％，強(qiáng)心、利尿，靜脈賜予氨茶堿，做好急救預(yù)備，腎上腺素是搶救的必備藥。應(yīng)用時(shí)，感染的發(fā)生率增加，與ALG/ATG一樣，所以也要樂(lè)觀地防治感染。3OKT重復(fù)治療3成功地承受OKT40％－60％的病人通常在完成OKT治療后3 31－3周內(nèi)再次發(fā)生移植腎排斥，復(fù)發(fā)性排斥首先可以用甲基強(qiáng)的松龍治療，以及另一種抗淋巴細(xì)胞球蛋白，例如ALG/ATG，假設(shè)受者血中沒(méi)有檢測(cè)到高滴度的抗OKT3

抗體，可以進(jìn)展其次個(gè)療程的OKT3

治療，OKT3

的用量常需要加倍(10mg/天)，各種病毒或其它時(shí)機(jī)性感染隨其次個(gè)抗排斥治療的進(jìn)展而大幅度地增加。外周血CD3細(xì)胞計(jì)數(shù)和抗OK3抗體的監(jiān)測(cè)對(duì)OKT3的治療具有參考價(jià)值OKT3后消滅抗鼠OKT3抗體的幾率在30％～80％之間，在OKT3兩個(gè)療程之間，抗鼠OKT3抗體的滴定度和特異性對(duì)于推測(cè)重復(fù)治療的OKT31:1000，則其次個(gè)療程使移植腎功能恢復(fù)的期望很小，應(yīng)用前最好行血漿置換。固然，假設(shè)兩個(gè)療程間隔3－6OKTOKT的其它鼠單克隆抗3 3體治療，不影響隨后OKT3

的治療急性排斥。慢性排斥反響主要是體液免疫參與，OKTATG/ALG3一樣，OKT治療慢性排斥無(wú)效。OKTOKT和環(huán)孢素A3 3 3之間還可能存在免疫拮抗作用，另外，OKT是一種鼠源性的單克隆抗體，具有肯定的免疫3原性，這限制了它的效果和應(yīng)用。CD25單克隆抗體IL-2是移植免疫反響最為重要的細(xì)胞因子之一，它可以與T細(xì)胞、BIL-2受體(IL-2R)結(jié)合，從而發(fā)動(dòng)了細(xì)胞免疫反響和抗體的形成，IL-2R有三個(gè)亞單位，多數(shù)T細(xì)胞、B細(xì)胞、NKIL-2Rβ、IL-2Rγ亞單位，T細(xì)胞的激活可引起IL-2R第三個(gè)亞單位IL-2RαT細(xì)胞激活抗原(Tcellactivationantigen,Tac)或CD25CD25的表達(dá)對(duì)于激活T淋巴細(xì)胞格外重要，它本身與IL-2的親和力不大，但CD25IL-2Rβ、IL-2RγIL-2有很高的親和力。CD25僅表達(dá)于激活的淋巴細(xì)胞上，使CD25抗體僅破壞激活的淋巴細(xì)胞，特異性要好于OKT，其毒副作用明顯削減，由于3OKT的靶分子CD3可表達(dá)于靜止和激活的T淋巴細(xì)胞。3臨床已經(jīng)試驗(yàn)性應(yīng)用的鼠抗人CD25單克隆抗體主要有anti-Ta〔1991年33B.〔1990年、BT56〔1995年，對(duì)預(yù)防急性排斥取得了肯定的效果，但這些單克隆抗體與OKT3一樣，也存在受者產(chǎn)生人抗鼠抗體(humananti-murine,HAMA)反響。為了抑制對(duì)單克隆抗體制劑產(chǎn)生抗體的問(wèn)題，人們對(duì)這些制劑進(jìn)展了修飾使之更接近于人類。用人IgG的恒定區(qū)替代小鼠的相應(yīng)片斷，同時(shí)保存了小鼠的抗體結(jié)合區(qū)，從而產(chǎn)生了一種嵌合式單克隆抗體Simulect(basiliximab，諾華制藥公司)；另外一種方法是，小鼠的互補(bǔ)打算區(qū)被保存下來(lái)以形成人源化單克隆抗體Zenapax(daclizumab，羅氏制藥公司)。人源化的或者嵌合的單克隆抗體不會(huì)刺激中和抗體的產(chǎn)生，根本消退了HAMA反響，不會(huì)受到宿主抗體反響的限制。臨床用藥方法：Zenapax211mg/kg5次，就能供給33床驗(yàn)證安全、有效的，能將急性排斥發(fā)生率降低13－19個(gè)百分點(diǎn)，這種作用能持續(xù)到移植12Zenapax674％，能提高二聯(lián)(CsA＋Pred)免疫抑制用藥病人的1年移植腎存活率。在與三聯(lián)免疫抑制用藥(CsA＋Aza＋Pred或CsA＋MMF＋Pred)6月時(shí)急性排斥的發(fā)生率，但一年移植腎存活率的提高不明顯。Zenapax治療后12月時(shí)移植腎急性排斥的發(fā)生無(wú)反彈，說(shuō)明Zenapax能夠抑制急性排斥的發(fā)生，而不是簡(jiǎn)潔地延遲急性排斥的發(fā)生，因此有確實(shí)的預(yù)防作用。24Zenapax50ml0.9%生理鹽水中，通過(guò)四周靜脈或中心靜脈注射，15分鐘內(nèi)用完。相對(duì)于Zenapax而言，SimulectSimulect0.2μg/mlIL-2RαSimulect40mg2次輸注，首20mg220mg4天。40mgSimulect就30－40天的免疫抑制作用。臨床爭(zhēng)論結(jié)果顯示，預(yù)防性應(yīng)用Simulect能削減移植術(shù)6291年，并且沒(méi)有反彈。SimulectZenapax最好與CsAFK506IL-2RαIL-2的合成，就能最大程度地抑制了IL-2促發(fā)的細(xì)胞性免疫排斥反響。與常規(guī)根底免疫抑制藥Simulect、Zenapax與CsA、Aza、Pred、酶相互影響藥代動(dòng)力學(xué)特征，與普樂(lè)可復(fù)、OKT3、ATG、ALG等一起應(yīng)用的臨床閱歷還很少。適應(yīng)癥：主要用于預(yù)防腎移植受者的急性排斥，在承受CsA＋Pred二聯(lián)免疫抑制用藥時(shí)，可作為治療方案的一局部。Simulect、Zenapax是現(xiàn)在成熟的免疫抑制方案的安全有效的關(guān)心治療，主要用于移植后早期，也可在移植后期應(yīng)用。對(duì)Simulec、Zenapax65安全性和耐受性Simulect、Zenapax是人源化的鼠抗人單克隆抗體，應(yīng)用后還沒(méi)有觀看到類過(guò)敏性反響，但應(yīng)用蛋白類制劑就有時(shí)機(jī)發(fā)生，一旦發(fā)生，可承受處理一般嚴(yán)峻過(guò)敏發(fā)應(yīng)的方法；也沒(méi)有覺(jué)察細(xì)胞因子釋放綜合癥；由于其作用的高度特異性，與移植領(lǐng)域的其它抗體相比，具有更高的安全性。更為重要的是，在傳統(tǒng)的二聯(lián)或三聯(lián)免疫治療方案中參加Simulect或Zenapax，不會(huì)增加副作用、并發(fā)癥的發(fā)生率，真正發(fā)生的并發(fā)癥、副作用如感染、惡性腫瘤、高脂血癥等，主要與移植手術(shù)本身、根底免疫抑制藥相關(guān)，應(yīng)用Simulect或ZenapaxSimulectZenapax削減急性排斥的發(fā)生不是以增加與高度免疫抑制相關(guān)的副作用的發(fā)生率為代價(jià)的，它們特異性地作用于激活的T淋巴細(xì)胞，有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。免疫原性盡管在動(dòng)物試驗(yàn)中已經(jīng)證明，Simulect、Zenapax的免疫原性很低，臨床應(yīng)用時(shí)仍要監(jiān)測(cè)病人血清中抗抗體的產(chǎn)生，常用敏感的酶聯(lián)免疫吸附分析〔ELISA〕的方法。臨床監(jiān)測(cè)覺(jué)察8.4%Zenapax治療的病人的血清中檢測(cè)到抗Zenapax抗體的存在，Simulect0.4%。其次節(jié)型免疫抑制藥雷帕霉素(Sirolimus,Rapamycin,RPM)(Streptomyceshygroscopicus)FK506的化學(xué)構(gòu)造相像。在20世紀(jì)70FK506的消滅及兩者間的構(gòu)造相像性被生疏后，才被用于器官移植的抗排斥爭(zhēng)論。雖然與FK506RPM也能與FK506結(jié)合蛋白(FKBPs)抑制鈣神經(jīng)蛋白(calcinenurin)的活性，RPM-FKBP復(fù)合物與“哺乳類雷帕霉素靶蛋白(mammalianargetofrapamycin,mTOR)IL-2受體后的信號(hào)傳遞，可抑制T細(xì)胞IL-2及其它細(xì)胞因子的反響，即抑制多種細(xì)胞因子信號(hào)的傳遞過(guò)程，主要作用于T細(xì)胞G1期，阻擋這些細(xì)胞進(jìn)入S期，RPMTIL-2的產(chǎn)生RPM還能抑制B細(xì)胞免疫球蛋白的合成和坑體依靠的細(xì)胞毒性作用。臨床應(yīng)用兩種藥物的劑量獲得的免疫抑制作用比單味用藥所期盼的更強(qiáng)，與CsA或FK506合用可CsAFK506RPM用藥方案主要是：RPM＋CsA/FK506(小劑量)＋Pred。在與環(huán)孢素合用時(shí)，在移植術(shù)后24～486mg1～3mg/dRPM的全血谷濃度調(diào)整劑量，RPM230左右，210～20。環(huán)孢素的劑量要明顯削減，全血谷濃度一般維持在：1200～400μg/L，2～3200～300μg/L，4～6月150～250μg/L100～200μg/LRPM＋CsA(小劑量)＋PredIII果顯示，與歐美人相比，國(guó)人更不耐受雷帕霉素，RPM、CsA的應(yīng)用劑量要進(jìn)一步削減。RPM的主要毒副作用主要有高脂血癥、高血糖、一過(guò)性高血壓、感染、頭痛、頭暈、血小板削減、白細(xì)胞削減等。二咪唑立賓(Mizoribine,MZR)咪唑立賓是一種咪唑核苷，是1971年由Mizuno從霉菌Eupenicilliunbrefeldianum培育液中提取的，1984年在日本獲準(zhǔn)應(yīng)用于于腎移植，商品名為布雷迪寧(Bredinin)。在日本此藥已取代了硫唑嘌呤，成為腎移植術(shù)后的常規(guī)免疫抑制藥。MZR是一種前體藥物，在細(xì)胞5’-磷酸MZR，后者是次黃嘌呤脫氫酶(IMPDH)和鳥(niǎo)苷酸合成酶(GMPs)的競(jìng)爭(zhēng)分，因此，與硫唑嘌呤、MMF相像，MZRGMP的合成，從而阻礙DNAT淋巴細(xì)胞增殖和T淋巴細(xì)胞外表活性分子的表達(dá)MZR臨床試驗(yàn)資料顯示，MZR與環(huán)孢素、糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用的效果優(yōu)于硫唑嘌呤與后兩者合用的效果，急性排斥率下降(MZR2065％)，白細(xì)胞削減的發(fā)生率下降(MZR1045％)。國(guó)內(nèi)應(yīng)用MZR替代Azade臨床試驗(yàn)也證明白它的安全性、有效性和較好的耐受性，還沒(méi)有證明其臨床效果優(yōu)于MMF。在國(guó)內(nèi)，由于MMF的廣泛應(yīng)用，應(yīng)用MZR治療的臨床病例相對(duì)較少，一般用于不能耐受硫唑嘌呤(如白細(xì)胞明顯下降、嚴(yán)峻的肝毒性)、MMF(如明顯的骨髓抑制)的患者。一般2～3mg/kg/d1～3mg/kg/d，用藥方法與硫唑嘌呤一樣。試驗(yàn)室檢查，假設(shè)消滅嚴(yán)峻的血液系統(tǒng)障礙、肝毒性，應(yīng)停藥并賜予適當(dāng)?shù)奶幚?；有局部病人生率?0.04%)MZR感染、過(guò)敏、高血糖、脫發(fā)、頭痛、眩暈、麻木四肢感覺(jué)特別等。三15-脫氧精胍素(15-Deoxyspergualin,DSG)15-脫氧精胍素是由日本Kayaku公司研制的，DSG是從側(cè)胞桿菌(Bacilluslaterosporus)培育液中分別出來(lái)的一種抗癌藥－胡瓜素類似物，1985年覺(jué)察它有抗淋巴細(xì)胞的免疫抑制作用。DSG的免疫抑制作用的機(jī)制未完全明確，體外試驗(yàn)顯示，DSG可作用于單核細(xì)胞，阻斷抗原特異性的T細(xì)胞增殖反響，對(duì)混合淋巴細(xì)胞反響及體液免疫反響均有抑制作用，還有較廣泛的非特異性的免疫抑制作用，包括抑制多種水解酶類的釋放、氧自由基的生成II類抗原的表達(dá)及阻斷核轉(zhuǎn)位基因NF-κB的轉(zhuǎn)座從而抑制依靠NF-κB的細(xì)胞因子產(chǎn)生。DSG和環(huán)孢素或FK506具有協(xié)同增效的免疫抑制作用，對(duì)逆轉(zhuǎn)多種器官移植動(dòng)物模型中正在發(fā)生的排斥反響特別有效，能明顯延長(zhǎng)移植物的存活率。有關(guān)DSG的臨床試驗(yàn)已間續(xù)報(bào)道，先導(dǎo)爭(zhēng)論說(shuō)明，DSG用于逆轉(zhuǎn)能有效預(yù)防加速性排斥反響的發(fā)生，預(yù)防、逆轉(zhuǎn)急性排斥反響，在與環(huán)孢素或FK50聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可削減環(huán)孢素或FK50的用量，可避開(kāi)環(huán)孢素所致的腎毒性、肝毒性，甚至在血型不符的腎移植、術(shù)前已致敏PRA較高的病人中應(yīng)用DSG也能取得較好的療效。DSG(<5%)，因此只適合注射給藥，限制了它在臨床的應(yīng)用。由于DSG具有良好的預(yù)防和治療排斥反響的作用，與CsA相比，其免疫抑制作用相像或更強(qiáng)，且無(wú)肝毒性、腎毒性，與CsA、甲基強(qiáng)的松龍有協(xié)同作用，目前臨床上主要與CsA、MP聯(lián)用，以削減CsA的腎毒性，還可以有效地對(duì)抗急性或加速性排斥，故仍認(rèn)為是一個(gè)格外有期望的型免疫抑制藥。DSG在臨床的用藥劑量為：5mg/kg/d40~220mg/m2/d100～200ml生理鹽水中緩慢靜脈滴注，3小時(shí)內(nèi)用完，連用5～14天，假設(shè)效果不佳或再次發(fā)生排斥反響，可重復(fù)再用。DSG的主要副作用有骨髓抑制、白細(xì)胞削減、血小板削減，但較輕，其它副反響有胃腸道不適、可逆性低血壓、臨時(shí)的口周麻木，無(wú)致糖尿病特性，無(wú)肝、腎毒性。四來(lái)氟米特(Leflunomide)來(lái)氟米特是目前為器官移植研制的一類型免疫抑制藥，是一種合成的異惡唑衍生物，由德國(guó)Hoechst公司研制而成。Leflunomide的免疫抑制作用已經(jīng)在動(dòng)物移植模型上進(jìn)展了大量的試驗(yàn)觀看，目前該藥的臨床爭(zhēng)論主要限于自身免疫性疾病的應(yīng)用。Leflunomide在體內(nèi)經(jīng)腸道和肝臟的代謝轉(zhuǎn)化成其活性形式：malononitriloamideA771726，這種代謝物具有藥理活性，可抑制酪氨酸蛋白激酶(信號(hào)傳遞途徑中的關(guān)鍵酶)和二氫乳清酸脫氫酶(DHODH，嘌呤合成的關(guān)鍵酶)的活性，從而抑制諸如IL-2、IL-3、IL-4、TNF-α、GM-CSF等細(xì)胞因子的TB淋巴細(xì)胞的增殖。動(dòng)物試驗(yàn)?zāi)Ｐ徒Y(jié)果顯示，能有效預(yù)防急性排斥的發(fā)生，并能有效掌握已經(jīng)發(fā)生的急性排斥，在慢性排斥治療方面，Leflunomide可抑制心主動(dòng)脈、股靜脈移植物發(fā)生血管病變，可阻擋已發(fā)生的血管病變的進(jìn)展。5～25mg/kg，用6周。目前尚無(wú)臨床用于器官移植牢靠資料。主要的毒副作用有胃炎、貧血、致畸。(BrequinarSodium,BQR)BQR是由美國(guó)DupontMerck公司首先開(kāi)發(fā)研制的抗代謝藥，最初用作抗癌藥物，經(jīng)二期臨床試驗(yàn)覺(jué)察其抗腫瘤作用較低，繼而轉(zhuǎn)向免疫抑制作用的爭(zhēng)論。BQR是喹啉羧酸的一類型制劑，是一種可逆的、非競(jìng)爭(zhēng)性的二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)抑制劑，后者是嘧啶經(jīng)典合成途徑的關(guān)鍵酶，通過(guò)阻斷RNA、DNA合成的經(jīng)典途徑，可使淋巴細(xì)胞的增殖相對(duì)選擇性地抑制。體內(nèi)爭(zhēng)論說(shuō)明，BQR可延長(zhǎng)大鼠同種異系心臟、肝臟、腎臟及小腸移植物地存活時(shí)間，可抑制受體體內(nèi)抗體的形成，可與FK506或CsA合用，且呈現(xiàn)出協(xié)同作用。BQR具有較長(zhǎng)的生物半衰期，一般是隔日口服給藥一次即可。同種異體腎移植受者的臨床試驗(yàn)說(shuō)明，該藥的治療窗較窄，與硫唑嘌呤相比，當(dāng)劑量為隔日100mg時(shí)，其急性排斥發(fā)生率無(wú)明顯削減，當(dāng)劑量為隔日200mg時(shí)，排斥反響發(fā)生削減，但臨床消滅明顯的毒副反響飾以提高其治療指數(shù)來(lái)保證進(jìn)一步臨床試驗(yàn)療效。E1體外試驗(yàn)顯示，前列腺素E(PGE)可活化腺苷酸環(huán)化酶，使淋巴細(xì)胞內(nèi)的cAMP上升，1 1從而抑制植物血凝素和抗原誘導(dǎo)的TIL-1IL-2的產(chǎn)生以及抑制細(xì)胞毒性T細(xì)胞的效應(yīng)功能，并可