ICH藥物與產(chǎn)品穩(wěn)定性爭論Q1A〔R2〕2023.2.64藥物與產(chǎn)品穩(wěn)定性爭論Q1A〔R〕修正說明本說明意在指出引入ICHQ1F“國際氣候帶Ⅲ和Ⅳ地區(qū)注冊申報穩(wěn)定性數(shù)據(jù)”后Q1A〔R〕所作修正，修正如下：1.以下章節(jié)中，中間條件環(huán)境由30℃±2℃/60%RH±5%修正為30℃±2℃/65%RH±5%2.1.7.1原料藥-儲存條件-通常狀況2.2.7.1制劑-儲存條件-通常狀況2.2.7.3半透過性容器包裝的制劑3術語-“中間條件檢測”以下章節(jié)中，長期試驗儲存條件30℃±2℃/65%RH±5%可以替換25℃±2℃/60%RH±5%2.1.7.1原料藥-儲存條件-通常狀況2.2.7.1制劑-儲存條件-通常狀況3.長期試驗儲存條件增加30℃±2℃/35%RH±5%25℃±2℃/40%RH±5%的可替換條件，其相應的失水率考察舉例如以下章節(jié)中：1.2.2.7.330℃±2℃/60%RH±5%30℃±2℃/65%RH±5%，儲存條件及其轉換日期應在注冊申請文件中具體標注。本修正指南公布三年內(nèi)，建議向各ICH機關提交的注冊申請內(nèi)容包括中間儲存條件30℃±2℃/65%RH±5%全部試驗數(shù)據(jù)。原料藥及制劑穩(wěn)定性爭論引言目的ICHQ1A冊申請的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)包，無意滿足向世界其他地區(qū)申報或出口藥物之需。本指南致力于解釋原料藥和制劑穩(wěn)定性數(shù)據(jù)包，鑒于所考察藥物的性質(zhì)和特定科研用途，針對各種不同實際狀況本指南留有充分的可變通之處，只要有正值的科學依據(jù)就可以承受這些變通。范圍本指南介紹了用于化合物及其相關制劑提交注冊申請的信息申請、申請變更及臨床試驗申請等所需提交的信息。已包裝制劑的取樣和檢測細節(jié)問題在本指南中沒有涉及到。劑型、生物技術產(chǎn)品及生物制品分別參見ICHQ1CQ5C.通則料藥復驗期和制劑有效期，以供儲存條件作參考。本指南中樣品儲存條件的選擇是在對歐盟、日本、美國氣候條件進展分析的根底上建立的，世界各地的動態(tài)溫度可以從氣候數(shù)據(jù)中得到，全世界可以劃分為Ⅰ-Ⅳ四個氣候帶，本指南日本和美國任一地區(qū)做的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)都可以在另兩個地區(qū)通用。指南原料藥概論原料藥穩(wěn)定性信息是穩(wěn)定性系統(tǒng)評價的一個組成局部。影響因素試驗原料藥影響因素試驗可以幫助確定可能降解產(chǎn)物以及制劑類型。影響因素試驗最好以原料藥單批樣品進展，應當包括溫度〔比加速試驗高10℃〔如50℃，60℃等〕〕，需要時再加上濕度〔如75%RH或更高〕，氧氣和光照對原料藥的影響。對于溶液或混懸液，檢驗還應包括在一個較寬pH范圍內(nèi)對原料藥水解可能性的評價。光學穩(wěn)定性ICHQ1B。影響因素試驗中對樣品降解產(chǎn)物的爭論有助于建立降解途徑，建立和驗證可行的分析方法。爭論這些。以上爭論結果作為一個整體需提交審批機關。批選擇料藥批次應具有代表性，產(chǎn)品質(zhì)量可以代表最終產(chǎn)品。其他有用數(shù)據(jù)也可以供給。容器系統(tǒng)用于穩(wěn)定性爭論的原料藥應包裝于與藥物儲存及運輸一樣或相像包裝內(nèi)。規(guī)格規(guī)格作為檢驗、分析方法參考、預期驗收標準的一系列要求，在ICHQ6A中有具體描述，關于藥物降解產(chǎn)物規(guī)格的爭論在Q3A應當經(jīng)過穩(wěn)定性指示驗證的。試驗是否需要重復以及重復次數(shù)應當取決于驗證性爭論結果。檢驗頻率長期穩(wěn)定性爭論中檢驗頻率以能夠建立原料藥穩(wěn)定性特征為宜，對于預設復驗期至少12個月的原料藥，長期穩(wěn)定性爭論檢驗頻率為：第136后每年一次。加速試驗，以6個月為例，應當至少包括開頭和完畢時間在內(nèi)的三個時間點〔如0，3，6月這是應增加檢驗工程，如在開頭時間點增加樣品數(shù)或在爭論設計中增加第四個檢測時間點。加速試驗條件下消滅顯著變化，則應進展中間條件下的檢驗，建議檢驗周期為12個月，取樣時間點包括起始和完畢在內(nèi)的四個時間點〔如1，6，9，12〕。2.1.7樣品儲存條件通常，藥物需要在儲存條件下評價，測試其熱穩(wěn)定性，如需要，還應做濕穩(wěn)定性。儲存條件及考察時間的選擇應考慮到儲存、運輸及應用。長期穩(wěn)定性試驗應屆時提交至少包括三批最初樣品12個月的數(shù)據(jù)，試驗應連續(xù)進展以到達下的加速試驗數(shù)據(jù)可以用于評價儲存條件偏差對藥物的影響〔如運輸過程中可能發(fā)生的情況〕括適合該藥物的狀況，可以承受通常條件。經(jīng)評價，試驗條件可更改。2.1.7.1爭論內(nèi)容儲存條件申報所需最短時間長期試驗﹡25℃±2℃/60%RH±5%RH1230℃±2℃/65%RH±5%RH中間條件﹡﹡30℃±2℃/65%RH±5%RH6加速試驗40℃±2℃/75%RH±5%RH6﹡取決于申報人所選擇的長期穩(wěn)定性試驗是在25℃±2℃/60%RH±5%RH還是30℃±2℃/65%RH±5%RH﹡﹡假設長期穩(wěn)定性試驗是在30℃±2℃/65%RH±5%RH條件下進展的，則無需中間條件試驗。假設長期穩(wěn)定性試驗是在25656檢測應包括全部工程，初步申報應包括中間條件下試驗樣品126。針對原料藥的“顯著變化”指的是可以造成樣品專屬性不符的變化。2.1.7.2爭論內(nèi)容儲存條件申報所需最短時間長期試驗5℃±3℃12加速試驗25℃±2℃/60%RH±5%RH6假設非下文明確指出，冷藏儲存樣品試驗數(shù)據(jù)應照本指導原則評價局部進展評估。假設加速試驗3-6個月期間發(fā)生顯著變化，預設的再檢測應基于長期試驗實際時間所得數(shù)據(jù)。假設加速試驗3〔如運輸或處理對藥3率，以使佐證爭論內(nèi)容。假設加速試驗3個月以內(nèi)發(fā)生顯著性變化，則認為不必連續(xù)完成6個月的試驗。2.1.7.3爭論內(nèi)容儲存條件申報所需最短時間長期試驗-20℃±5℃12〔如5℃±3℃25℃±2℃〕條件下適當時間間隔內(nèi)進展試驗，以測試短時儲存條件偏差〔如運輸或處理〕2.1.7.420℃以下儲存的藥物20℃以下儲存的藥物應視狀況而定。穩(wěn)定性承諾假設最初批次長期穩(wěn)定性爭論可得數(shù)據(jù)未能涵蓋批準時預設的復驗期，為嚴格建立復驗期，應在批準后做出連續(xù)進展穩(wěn)定性爭論的承諾。應當作出以下承諾之一：提交的申請中包括至少三批樣品進展的穩(wěn)定性爭論數(shù)據(jù)，則應作出預設復驗期連續(xù)進展爭論的承諾。假設提交的申請中穩(wěn)定性爭論少于三批樣品，應承諾預設復驗期連續(xù)進展爭論，并在預設復驗期長期穩(wěn)定性爭論中增加檢驗批次至至少三批。假設提交的申請中不包括產(chǎn)品批的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，則應承諾增加最初三個產(chǎn)品批用于預設復驗期的長期穩(wěn)定性爭論。假設無其他科研性修正，用于穩(wěn)定性承諾的長期穩(wěn)定性爭論打算應與最初幾批保持全都。樣品評價3〔包括各批產(chǎn)品的變化狀況會影響產(chǎn)品在既定復驗期期間與規(guī)格的相符性。進展正式的統(tǒng)計學分析。分析藥物含量隨時間變化數(shù)據(jù)的方法是確定平均值曲線的95%單側置信區(qū)間與可承受標準批次的曲線斜率和截矩進展統(tǒng)計學檢驗推斷是否具有顯著性差異〔如P＞0.25〕，假設不能合并批間數(shù)據(jù)，則總復驗期為可承受標準范圍內(nèi)的最短時間批數(shù)據(jù)。降解產(chǎn)物的線性打算了其數(shù)據(jù)是否需要進展線