血脂治療新進(jìn)展(趙水平)2012AHA正式倡議：初級(jí)預(yù)防Primordialprevention：兒童應(yīng)進(jìn)行血脂普查NHLBI推薦兒童全面普查血脂Anexpertpanelisrecommendingthatallchildren,regardlessoffamilyhistory,undergouniversalscreeningforelevatedcholesterollevels.所有兒童，無(wú)論是否有疾病家族史，均應(yīng)接受全面的膽固醇水平檢測(cè)。9~11歲兒童應(yīng)接受非高密度脂蛋白膽固醇水平檢測(cè)，無(wú)需空腹或在空腹?fàn)顟B(tài)下接受血脂水平檢測(cè)；超重或有其他危險(xiǎn)因素的兒童，應(yīng)在10歲時(shí)接受空腹血糖水平檢測(cè)。

SidneySmithpresentsastatusupdatefromtheNHLBICVguidelines兒童全面普查血脂：

支持與反對(duì)支持反對(duì)強(qiáng)烈推薦兒童全面普查血脂，證據(jù)等級(jí)B級(jí)證據(jù)來(lái)源于觀察性研究、基因自然病史研究、高質(zhì)量的診斷性研究無(wú)隨機(jī)對(duì)照的RCT研究表明，治療兒童血脂升高，具有長(zhǎng)期的心血管獲益，也無(wú)長(zhǎng)期應(yīng)用的安全性數(shù)據(jù)經(jīng)典膽固醇理論的新證據(jù)孟德?tīng)栯S機(jī)研究血脂異常動(dòng)脈粥樣硬化疾病ACC2012報(bào)告LoweringLDLearlyinlifehasthepotentialtoreducecoronaryheartdisease：AMendelianRCT孟德?tīng)朢CT臨床研究方法研究方法：孟德?tīng)朢CT臨床研究，在懷孕期間發(fā)現(xiàn)9個(gè)與降低LDL-C相關(guān)的DNA序列的九個(gè)單核苷酸多態(tài)性（SNPs）或單序列變化。只要含有其中一個(gè)變異即分入LDL-C治療組，作為出生就開(kāi)始接受降LDL的替代組。一級(jí)終點(diǎn)：CHD，心血管死亡，MI，冠脈重建懷孕期間篩查存在降低LDL的等位基因（相當(dāng)于出生就接受降低LDL-C治療其他等位基因長(zhǎng)期隨訪是否具有與降低LDL相關(guān)的SNPs）或單序列變化冠心病事件結(jié)局早期開(kāi)始降LDL-C能夠更大程度減少冠心病風(fēng)險(xiǎn)研究結(jié)果：所有九個(gè)單核苷酸多態(tài)性較為一致的每降低LDL-C1mmol/L(38.7mg/dl)就減少了50-60％的冠心病風(fēng)險(xiǎn)。

降LDL-C的時(shí)間點(diǎn)評(píng)估的來(lái)源調(diào)整為降低每38.7mg/dl(1mmol/L)單位LDL-CSize(N)ORCHD(95%CI)RRR(95%CI)P(差異)生命早期mRCT326,4430.46(0.41-0.52)54%(48-59)p=8.4×10-19生命晚期他汀研究的薈萃分析169,1380.76(0.74-0.78)24%(22-26)生命早期降低LDL-C(OR:0.46)生命晚期

降低LDL-C

0.44=0.76

比較臨床益處38.7mg/dl(1mmol/L)116mg/dl(3mmol/L)~55%RRR~55%RRR啟示：降低LDL-C的幅度和持續(xù)時(shí)間都重要！LDL-C每降低1mmol/L，開(kāi)始于生命早期的持久降低較生命中后期使用他汀所產(chǎn)生的降低能夠帶來(lái)3倍的臨床受益，臨床血脂的現(xiàn)狀強(qiáng)調(diào)對(duì)高危人群的積極降膽固醇治療。LDL-C盡可能降至低些。降脂藥物應(yīng)堅(jiān)持長(zhǎng)時(shí)間服用。降脂能防治心腦血管病!

為什么？因?yàn)閯?dòng)脈粥樣硬化是心腦血管病的主要病理基礎(chǔ)。降脂治療能直接干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化，是目前最為有效的措施。“膽固醇餡水餃”:

動(dòng)脈粥樣硬化斑塊典型形狀由平滑肌細(xì)胞和膠原構(gòu)成的“纖維帽”主要由膽固醇構(gòu)成的“脂質(zhì)核”泡沫細(xì)胞侵入動(dòng)脈內(nèi)皮下的單核細(xì)胞ASTEROIDStudyNissenSE,etal.JAMA.2006;295(13):1556-65.病變最嚴(yán)重的10mm節(jié)段中粥樣硬化斑塊總體積減少9.1%（P<0.001）整段目標(biāo)冠狀動(dòng)脈內(nèi)粥樣硬化斑塊體積百分比減少0.79%（P<0.001）整段目標(biāo)冠狀動(dòng)脈內(nèi)粥樣硬化斑塊總體積減少6.8%（P<0.001）ASTROID研究中所使用的瑞舒伐他汀的劑量為40mg，瑞舒伐他汀40mg未在中國(guó)注冊(cè)，瑞舒伐他汀在中國(guó)的推薦起始劑量為5-10mg，瑞舒伐他汀40mg未在中國(guó)注冊(cè)瑞舒伐他汀未在中國(guó)注冊(cè)延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展適應(yīng)癥COSMOSStudyTakaymaT,etal.CircJ.2009;73(11):2110-7.自基線變化的百分比(%)斑塊體積-5.1%*7.3%*0.8%#管腔體積血管體積*P＜0.0001,#P＝0.4673瑞舒伐他汀的平均日治療劑量=16.9mg

-10-8-6-4-20246810瑞舒伐他汀40mg未在中國(guó)注冊(cè)瑞舒伐他汀未在中國(guó)注冊(cè)延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展適應(yīng)癥SATURN研究設(shè)計(jì)1385例患者再隨機(jī)化

LDL-C<3.0mmol/L和TG<5.65mmol/L患者

CAD的臨床證據(jù)高脂血癥左主冠狀動(dòng)脈:管腔直徑減少≤50%18–75歲RSV20mgATV40mgRSV40mgATV80mg篩選期2周治療期104周LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇;TG=甘油三酯;CAD=冠心?。╟oronaryheartdisease）;RSV=瑞舒伐他汀;ATV=阿托伐他汀NichollsSJetal.CurrMedResOpin2011;27;1119–1129.瑞舒伐他汀40mg未在中國(guó)注冊(cè)瑞舒伐他汀未在中國(guó)注冊(cè)延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展適應(yīng)癥時(shí)間加權(quán)的脂質(zhì)水平和hsCRPRSV40mg(n=520)ATV80mg(n=519)PLDL-C(mg/dL)62.6+1.070.2+1.0<0.01HDL-C(mg/dL)50.4+0.548.6+0.50.01甘油三酯(mg/dL)?120(91,159)110(87,150)0.02LDL-C/HDL-C1.3+0.11.5+0.1<0.001CRP,mg/L?1.1(0.5,2.4)1.0(0.5,2.0)0.05NichollsSJetal.NewEngJ.Med.2011:DOI:10.1056/NEJMoa1110874?中位數(shù)瑞舒伐他汀40mg未在中國(guó)注冊(cè)瑞舒伐他汀未在中國(guó)注冊(cè)延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展適應(yīng)癥SATURNStudyP=0.17?(n=520)(n=519)NichollsSJetal.NewEngJ.Med.2011:DOI:10.1056/NEJMoa1110874?組間比較；*與基線比較(n=520)(n=519)瑞舒伐他汀40mg未在中國(guó)注冊(cè)瑞舒伐他汀未在中國(guó)注冊(cè)延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展適應(yīng)癥SATURN研究點(diǎn)評(píng)動(dòng)脈粥樣硬化疾病進(jìn)展與LDL之間的相關(guān)性以IVUS作為檢測(cè)手段，以斑塊負(fù)荷為替代終點(diǎn)的研究對(duì)于臨床實(shí)踐的價(jià)值他汀類IVUS研究中PAV的變化與所達(dá)到LDL-C水平的關(guān)系ILLUSTRATE3阿托伐他汀+安慰劑REVERSAL1阿托伐他汀80mgREVERSAL1普伐他汀40mgASTEROID2瑞舒伐他汀40mg1NissenSEetal.JAMA2004;291,1071-802NissenSEetal.JAMA2006;295,1556-653NissenSEetal.NEJM2007;356,1304-164NissenSEetal.TBC進(jìn)展逆轉(zhuǎn)僅選取了在穩(wěn)定性冠心病患者中的研究SATURN4

阿托伐他汀80mgSATURN4

瑞舒伐他汀40mg瑞舒伐他汀40mg未在中國(guó)注冊(cè)瑞舒伐他汀未在中國(guó)注冊(cè)延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展適應(yīng)癥治療后LDL-C(md/L)1008015060現(xiàn)有證據(jù)表明人體內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊可消退斑塊變化與血漿LDL-C濃度密切相關(guān)他汀通過(guò)大幅度降低LDL-C可阻斷或逆轉(zhuǎn)斑塊發(fā)展既往由于檢測(cè)手段限制，只在動(dòng)粥晚期病變中檢測(cè)到大的膽固醇結(jié)晶裂隙，（制備標(biāo)本前膽固醇結(jié)晶占據(jù)膽固醇結(jié)晶裂隙，制備標(biāo)本過(guò)程中由于膽固醇結(jié)晶溶解，只留下膽固醇結(jié)晶裂隙），因此，既往人們認(rèn)為膽固醇結(jié)晶是動(dòng)粥病變的晚期改變，對(duì)動(dòng)粥進(jìn)程影響不大膽固醇結(jié)晶裂隙高膽固醇喂養(yǎng)小鼠12周，對(duì)小鼠主動(dòng)脈竇節(jié)段分別進(jìn)行蘇木/伊紅染色和共聚熒光染色蘇木/伊紅染色共聚熒光反射鏡紅色：巨噬細(xì)胞藍(lán)色：DNA染色綠色：膽固醇結(jié)晶使用共聚熒光技術(shù)，高膽固醇飲食2周后，小鼠主動(dòng)脈竇節(jié)段即發(fā)現(xiàn)膽固醇結(jié)晶，同時(shí)有大量巨噬細(xì)胞聚集；正常飲食小鼠未發(fā)現(xiàn)膽固醇結(jié)晶DuewellP,etal.NATURE,2010;464:1357-1362正常飲食高膽固醇飲食12周8周4周2周JournalofClinicalLipidology(2010)4,156–164LDL進(jìn)入內(nèi)膜泡沫細(xì)胞形成泡沫細(xì)胞內(nèi)形成膽固醇結(jié)晶泡沫細(xì)胞凋亡，細(xì)胞外脂質(zhì)沉積富含脂質(zhì)壞死核心的斑塊壞死核心形成反復(fù)循環(huán)不穩(wěn)定斑塊的基礎(chǔ)動(dòng)脈滋養(yǎng)血管液態(tài)膽固醇系統(tǒng)觸發(fā)斑塊破裂伴斑塊內(nèi)出血較大脂質(zhì)核心：結(jié)晶條刺破纖維帽導(dǎo)致斑塊破裂，同時(shí)刺破動(dòng)脈滋養(yǎng)血管導(dǎo)致斑塊內(nèi)出血較小脂質(zhì)核心：結(jié)晶條刺入纖維帽導(dǎo)致斑塊侵蝕JournalofClinicalLipidology(2010)4,156–164YELLOW研究：ReductioninYELlowPlaquebyAggressiveLipidLOWeringTherapyTrialAnnapoornaSKini,PRMoreno,JKovacic,ALimaye,ZAAli,JSweeny,UBaber,RMehran,GDangas,SKSharmaACC.12|Chicago|March2012強(qiáng)化他汀治療能否減少斑塊脂質(zhì)成分？背景多項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照研究顯示他汀在冠心病初級(jí)及二級(jí)預(yù)防中發(fā)揮重要作用1

灰度IVUS檢查顯示他汀對(duì)于非閉塞病變可以逆轉(zhuǎn)斑塊進(jìn)展過(guò)程2

然而，他汀對(duì)于較嚴(yán)重狹窄病變（FFR≤0.8)是否能夠改善斑塊成分或冠脈血流，目前仍不清楚4S,WOSCOPS,CARE,LIPID;REVERSAL,ASTEROID,PROSPECT,CAMELOT,STRADIVARIUS,SATURN假設(shè)：高劑量他汀治療可以減少閉塞病變斑塊內(nèi)脂質(zhì)核心單中心、前瞻隨機(jī)單盲研究擇期PCI的較嚴(yán)重狹窄病變患者（在靶血管PCI治療后，對(duì)非靶血管進(jìn)行FFR評(píng)估，如果FFR≤0.8入選本研究）

標(biāo)準(zhǔn)治療組vs

強(qiáng)化他汀治療組（瑞舒伐他汀40mg/天）非靶血管影像學(xué)評(píng)估：灰度IVUS、近紅外(NIRS)

主要終點(diǎn)：采用NIRS檢測(cè)短期（6-8周）高劑量他汀治療后，冠脈脂質(zhì)負(fù)荷指數(shù)變化lipidcoreburdenindex(LCBI)研究方法近紅外光譜分析法(NIRS)DistalProximal冠心病雙支或三支病變(n=87)試驗(yàn)流程*Optimalmedicaltherapyforallpatients冠脈脂質(zhì)負(fù)荷指數(shù)變化lipidcoreburdenindex(LCBI)LCBI變化率ΔLCBIP=0.04P=0.09P=0.05標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)化LesionLCBImLCBI/10mmmLCBI/4mmBaselineLesionLCBI:259Follow-upMax10mmLCBI:511Max4mmLCBI:802LesionLCBI:177Max10mmLCBI:289Max4mmLCBI:474CaseExamplePlaqueArea5.6mm2PlaqueArea5.5mm2FFR:0.78FFR:0.74JUPITER：

在低?；颊咧性俅巫C實(shí)降LDL-C價(jià)值無(wú)心梗、卒中、血運(yùn)重建史

LDL-C<130mg/dL，Hs-CRP≥2mg/L瑞舒伐他汀20mg主要終點(diǎn)事件降低44%LDL-C降至55mg/dLJUPITER–VeryLowLDL-CSubgroupData

Adverseeventrateper100,000person-yearsHsiaJetal.Circulation2009;120(Suppl):S499-S500;Abs1422PlaceboAllRSVP-valuevsPlaceboRosuvastatinP-valuevsLDL-Cnot<50mg/dLLDL-C>50mg/dLLDL-C<50mg/dLN=8150N=8154N=4000N=4154Myalgia303434940.015370833080.148Muscleweakness3313970.2975033040.033Myopathy49540.81735710.297Peripheralneuropathy2172060.8242112030.910Cognitiveimpairment1571790.6092461220.048Depression117810110.12512058420.015Anxiety8587120.1147726600.367Cancer125911900.548132210760.127Primaryendpointeventsper100,000person-yearsMajorCVevents1183634<0.00018574430.0003JUPITER：中風(fēng)減少-48%EverettBM,etal.

Circulation2010;121:143-150.EndpointRosuvastatinNPlaceboNHR95%CIPValue所有中風(fēng)33640.520.34-0.790.002非致死性中風(fēng)30580.520.33-0.800.003Fatalstroke36缺血性中風(fēng)23470.490.30-0.810.004出血性中風(fēng)690.670.24-1.880.44Unknown48TIA28300.930.56-1.560.79JUPITER–中風(fēng)亞組資料OccurrenceofStrokeEverettBM,etal.

Circulation2010;121:143-150.如何選擇他??？降脂療效 安全性評(píng)價(jià)費(fèi)用2012年2月28日FDA發(fā)布聲明

要求他汀類藥物更改安全性標(biāo)簽該聲明主要包括3部分肝酶監(jiān)測(cè)2.血糖和認(rèn)知功能3.藥物相互作用/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htmFDA對(duì)他汀藥物說(shuō)明書(shū)更新的主要內(nèi)容撤銷他汀藥物說(shuō)明書(shū)中定期監(jiān)測(cè)肝酶的要求更新洛伐他汀說(shuō)明書(shū)中藥物間相互作用等內(nèi)容新增糖化血紅蛋白和空腹血糖的信息新增有關(guān)他汀認(rèn)知方面的信息沒(méi)有對(duì)任何他汀的腫瘤安全性作出調(diào)整/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm他汀總體肝臟安全性良好肝酶升高水平發(fā)生率1-3xULN>20%(臨床試驗(yàn)結(jié)果)>3xULN<1%（常規(guī)劑量他汀治療）2%-3%（大劑量他汀治療）ALT>5xULN（PPP）0.5%ALT>9xULN（PPP）0.2%劑量依賴性引起嚴(yán)重肝酶升高發(fā)生率低，多數(shù)<3xULN一過(guò)性增高：多發(fā)生開(kāi)始治療或增加劑量的頭3個(gè)月絕大多數(shù)為孤立性無(wú)癥狀轉(zhuǎn)氨酶增高與肝功能衰竭無(wú)明確關(guān)系他汀引起肝酶增高特點(diǎn)0.00.51.01.52.02.53.0203040506070LDL-C的降低幅度(%)氟伐他汀(20,40,80mg)瑞舒伐他汀(5,10,20,40mg)洛伐他汀(20,40,80mg)阿托伐他汀(10,20,40,80mg)辛伐他汀(40,80mg)ALT>3×ULN的發(fā)生率(%)瑞舒伐他汀安全性良好

ALT>正常上限的3倍:LDL-C的降低程度ALT持續(xù)升高：ALT連續(xù)兩次>3倍正常上限BrewerHAmJCardiol2003;92(Suppl):23K–29K

DavidsonMExpOpinDrugSaf2004;3(6):547-557FDA聲明：

放寬他汀類藥物對(duì)肝酶監(jiān)測(cè)的要求已修正的標(biāo)簽刪除了對(duì)服用他汀類藥物的患者常規(guī)定期監(jiān)測(cè)肝酶的必要性。新標(biāo)簽推薦應(yīng)在開(kāi)始他汀類藥物治療前進(jìn)行肝酶檢查，此后有臨床指征再行監(jiān)測(cè)。FDA認(rèn)為，他汀類藥物所致嚴(yán)重肝損傷罕見(jiàn)，且在個(gè)體病人中無(wú)法預(yù)測(cè)。常規(guī)定期肝酶監(jiān)測(cè)在發(fā)現(xiàn)或預(yù)防嚴(yán)重肝損傷方面似乎無(wú)效/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htmFDA對(duì)他汀藥物說(shuō)明書(shū)更新的主要內(nèi)容撤銷他汀藥物說(shuō)明書(shū)中定期監(jiān)測(cè)肝酶的要求更新洛伐他汀說(shuō)明書(shū)中藥物間相互作用等內(nèi)容新增糖化血紅蛋白和空腹血糖的信息新增有關(guān)他汀認(rèn)知方面的信息沒(méi)有對(duì)任何他汀的腫瘤安全性作出調(diào)整/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm本次FDA新增糖化血紅蛋白和空腹血糖的信息，

是基于以下多篇文獻(xiàn)數(shù)據(jù)1.SattarN,etal.Lancet2010;375(9716):735-742.2.RajpathakSN,etal.DiabetesCare2009;32(10):1924-1929.3.MillsEJ,etal.QJM2011;104:109-124.4.CulverAL,etal.ArchInternMed2012;172(2):144-152.5.RidkerPM,etal.NEnglJMed2008;359(21):2195-2207.6.SukhijaR,etal.JInvestigMed.2009;57:495-499.7.SabatineMS,etal.Circulation2004;110(SupplI):S834.8.KohKK,etal.JAmCollCardiol2010;55:1209-1216.9.ThongtangN,etal.AmJCardiol2011;107:387-392.本次更改FDA引用文獻(xiàn)相關(guān)文獻(xiàn)涉及的他汀類普伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀辛伐他汀洛伐他汀氟伐他汀西立伐他汀增加新發(fā)糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)Sattar20101√√√√√Rajpathak20092√√√√√√√Mills2