對口服藥物緩釋及控釋制劑

若干問題的討論

從多種劑型、多種用藥新途徑和新方法考慮開發(fā)制劑以提高藥效，減低副作用，改善病人用藥順應(yīng)性，是開發(fā)新制劑的一個(gè)重要方面?？诜幬锞忈尲翱蒯屗幬镏苿┦菄鴥?nèi)外醫(yī)藥產(chǎn)品發(fā)展的重要方向。由于開發(fā)周期短、投入少、經(jīng)濟(jì)風(fēng)險(xiǎn)低、技術(shù)含量增加而附加價(jià)值顯著提高等而被制藥工業(yè)看重。開發(fā)口服緩釋、控釋制劑的目的和意義目前國內(nèi)外緩釋和控釋制劑概況國外上市的該類制劑品種達(dá)200余種，500多個(gè)規(guī)格。國內(nèi)緩釋、控釋制劑不斷增加。1990年版中國藥典：茶堿和硫氮卓酮。1995年版中國藥典：氨茶堿、茶堿、硫氮卓酮、布洛芬、碳酸鋰、硫酸亞鐵等。2000年版中國藥典：增加硫酸慶大霉素、氯化鉀、鹽酸維拉帕米、硫酸嗎啡和鹽酸嗎啡等。USP24版對緩釋制劑及控釋制劑的定義緩釋(sustainedrelease)、控釋(controlledrelease)、長效（prolongedrelease）等視同延釋(extendedrelease)，比普通速釋制劑的給藥次數(shù)至少減少1/2或者顯著提高病人服藥順應(yīng)性或治療效果的制劑。調(diào)釋(modifiedrelease)制劑是藥物釋放時(shí)間或釋放部位適合治療需要或與普通制劑相比較更方便用藥的制劑。調(diào)釋制劑包括延釋制劑或遲釋制劑（delayedrelease），后者即通常意義上的腸溶制劑。釋藥速度與胃腸吸收的關(guān)系恒定的釋放速度并非取得胃腸道恒定的吸收速度以及達(dá)到平穩(wěn)血藥濃度的唯一因素。胃腸道的部位特征及其吸收速率可能對恒定吸收及穩(wěn)定血藥濃度具有重要影響。緩釋及控釋制劑的體內(nèi)行為更多地與藥物的溶解性和滲透性有關(guān)。二、緩釋、控釋藥物制劑發(fā)展方向

（1）該制劑能否提高治療值？即該制劑能否有治療需要的釋藥速度、釋藥時(shí)間及部位或靶位？（2）該制劑如何達(dá)到以上要求？即對上述釋藥特征是否優(yōu)化？是否經(jīng)藥效學(xué)和藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)取得了藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)的相關(guān)，特別是在疾病狀態(tài)下的相關(guān)？（3）該制劑選擇的劑型和技術(shù)是否對以上特征最適合？是否包括了對經(jīng)濟(jì)學(xué)、方便用藥和制定劑量方案等方面的綜合考慮。

三、口服緩釋及控釋藥物的選擇

目前緩控釋制劑仍然以延長作用、方便用藥、降低毒副作用為目標(biāo),但緩控釋制劑設(shè)計(jì)的觀念有很大的變化，藥物品種大大增加。

——首過作用強(qiáng)的藥物：各種高血壓藥物等——半衰期很短或很長的藥物：硝酸甘油，非洛地平等——抗生素藥物：頭孢氨芐，克拉霉素，強(qiáng)力霉素等——成癮性藥物：嗎啡，那可汀，可待因等四、緩釋時(shí)間與胃腸吸收部位的關(guān)系為了達(dá)到方便用藥加強(qiáng)患者順應(yīng)性，發(fā)展1天1次給藥的緩釋及控釋品種是今后的重要趨勢。如甲氧氯普胺、硫氮卓酮、茶堿、硝苯地平、非洛地平、酮洛芬、偽麻黃堿、硝酸異山梨酯、格列吡嗪、撲爾敏、萘普生、曲馬多、雙氯芬酸鈉等均有24h給藥1次的產(chǎn)品或?qū)＠?4小時(shí)緩釋制劑的設(shè)計(jì)思想和技術(shù)（1）開發(fā)1天1次的緩釋品種有必要充分研究在各腸段的滲透特性，利用和增加藥物在大腸、回腸及結(jié)腸段的吸收或增加在胃內(nèi)的釋放時(shí)間以增加在小腸段的吸收。胃內(nèi)滯留、結(jié)腸釋藥、脈沖釋藥等給藥方式中，加入促吸劑，利用比重較小或較大的粘性、溶脹性輔料作為胃內(nèi)滯留藥物的載體、采用pH敏感材料、電解質(zhì)敏感材料、腸道酶降解材料、定量溶脹、崩解材料等達(dá)到結(jié)腸釋藥或脈沖釋放等。24小時(shí)緩釋制劑的設(shè)計(jì)思想和技術(shù)（3）目前一些1天1次的緩釋、控釋品種系以保證1天藥物劑量和緩慢釋放及消除為主要手段。劑量小、半衰期長、溶解度適宜且在全腸道吸收好的藥物比較容易取得24小時(shí)緩釋效果和相對平穩(wěn)的血藥濃度。FDA最近批準(zhǔn)了一個(gè)周效的口服緩釋膠囊PROZAC用于抑郁癥的治療。在緩控釋制劑的設(shè)計(jì)中，藥物的理化性質(zhì)起決定作用：水溶性、油/水分配系數(shù)、化學(xué)穩(wěn)定性、蛋白結(jié)合率。對藥物的吸收和釋放行為都有影響。另外，給藥部位、胃腸蠕動(dòng)、首過效應(yīng)、血流供應(yīng)、藥物作用的靶器官等生理因素也應(yīng)考慮。藥物劑量的考慮一般依據(jù)普通制劑的用法和劑量來設(shè)定。如普通制劑2次/日，每次5mg。若改緩釋則1次/日，每次10mg。許多心血管類藥物或內(nèi)分泌類藥物，往往有最低起始劑量，往往將最低起始劑量設(shè)定為緩控釋制劑的劑量，具體用藥時(shí)，可視病情添加服用劑量。也有采用藥動(dòng)學(xué)參數(shù)進(jìn)行計(jì)算來設(shè)定劑量，但由于涉及因素多，計(jì)算結(jié)果往往只作參考。五、方便用藥是開發(fā)緩控釋制劑的重要目的之一

方便用藥并不意味這類制劑是簡單的劑型或工藝更換，包含有新穎的設(shè)計(jì)思想和具有創(chuàng)新或革新的生產(chǎn)工藝。液體類的緩控釋制劑中已有大量專利。以離子交換樹脂為基礎(chǔ)的美沙芬緩釋糖漿劑已有產(chǎn)品銷售，其它產(chǎn)品及正在開發(fā)的產(chǎn)品有苯丙醇胺、雙氯芬酸鈉、可待因、那可汀、撲爾敏、偽麻黃堿、鹽酸曲馬多等。計(jì)劃研究的類似品種達(dá)100多個(gè)，已有15個(gè)左右進(jìn)行了開發(fā)。發(fā)展復(fù)方緩釋及控釋制劑復(fù)方制劑減少了漏藥率，提高用藥順應(yīng)性，減少花費(fèi)，提高效果，減低副作用．如復(fù)方左旋多巴和復(fù)方卡比多巴緩釋片(含芐絲肼),復(fù)方偽麻黃堿緩釋片(含撲熱息痛),復(fù)方硝苯地平緩釋膠囊(含氨酰洛爾或美多洛爾),復(fù)方尼索地平緩釋片和復(fù)方雙嘧噠莫（含阿司匹林）緩釋膠囊，復(fù)方沙丁胺醇滲透泵片(含特布它林),復(fù)方普萘洛爾(含氫氯噻嗪),復(fù)方非洛地平緩釋膠囊(含氨酰洛爾、美多洛爾或伊那普利)、復(fù)方氯雷他定(含偽麻黃堿)、復(fù)方維拉帕米(含特拉多普利)、復(fù)方茶堿(含沙丁胺醇)等緩釋品種。

六、緩釋及控釋制劑開發(fā)中的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)與創(chuàng)新

緩釋及控釋劑型選擇

片劑生產(chǎn)成本低、生產(chǎn)量大、生產(chǎn)效率高而作為開發(fā)的首選劑型。膠囊則是緩控釋制劑型的第二位選擇，填充物一般是緩釋骨架顆?；蚓忈屛⑼琛Ｆ渌x擇:滲透泵片,液體緩釋制劑,微囊,

緩釋制劑專利技術(shù):

骨架技術(shù)（MatrixTech）膜包衣技術(shù)（Film-coatingTech）初級滲透泵技術(shù)（ElementaryOsmosisPumpTech）復(fù)合滲透泵技術(shù)（ComplexOsmosisPumpTech)多層片技術(shù)（Multiple-layersTech)膠囊小丸技術(shù)（Pellets-fillingcapsulesTech）膠囊微片技術(shù)（microtablets-fillingcapsulesTech）離子交換樹脂技術(shù)（Ion-exchangeresinTech）微囊技術(shù)（MicrocapsulationTech）小丸壓片技術(shù)（Pellets-presstabletsTech)膠帶環(huán)囊形片技術(shù)（RingCapTech）MatrixControlled-Release主要輔料：HPMC丙烯酸樹脂乙基纖維素蠟類脂肪酸類親水凝膠骨架片

有親水性聚合物與藥物制成的骨架片，這類骨架片遇水發(fā)生膨脹，形成凝膠屏障而控制藥物的溶出，選擇不同類型的聚合物及不同類可調(diào)節(jié)釋藥速率。常用品種羥丙甲纖維素HPMCK100粘度0.1Pa·SK4M4Pa·SK15M15Pa·SK100M100Pa·SOsmosis-PumpControlled-Release主要輔料：醋酸纖維素滲透壓物質(zhì)膨脹劑Ion-ExchangeResinTech磺酸型聚苯乙烯樹脂+陽離子藥物藥樹脂藥樹脂包衣樹脂胃腸液離子混懸劑樹脂+藥物

七、微丸型緩控釋制劑

微丸是指直徑小于2.5mm的球狀制劑，通過不同的處方，可將藥物制成不同的釋藥速率（速釋、緩釋或控釋）微丸，制成的微丸可填充空膠囊中使用。1.特點(diǎn)：⑴提高生物利用度，小丸在胃腸表面分布面積大；⑵減少藥物局部濃度過高導(dǎo)致胃腸道刺激；⑶受胃排空的影響較??；⑷個(gè)體間生物利用度差異小，吸收均勻；⑸流動(dòng)性好，便于分劑量包裝。2.緩釋或控釋微丸，因處方組成不同，釋藥機(jī)制也不同，通常分成三種:①骨架型緩釋微丸②腸溶性微丸③不溶性包衣型微丸3.微丸常用輔料比較常用的丸芯輔料：蔗糖、乳糖、淀粉、微晶纖維素、甲基纖維素、聚乙烯醇、聚維酮、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素。4.微丸的制備方法

①包衣鍋法制備微丸②沸騰床制粒包衣法制備微丸③離心造粒法制備微丸④擠出-滾圓法制備微丸八、緩釋及控釋制劑的質(zhì)量可控性和重現(xiàn)性

1、釋放度研究釋放度完全相同的制劑，其釋放機(jī)理及體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)行為可能完全不一樣。例如某藥物的緩釋片和緩釋微丸可能有相同的釋放度，但血藥濃度—時(shí)間曲線行為不一定相同，因此不能預(yù)期劑型或釋機(jī)理不同的某藥物的緩釋控釋制劑有相同的釋放速度。釋放度應(yīng)建立在對人體胃腸條件特征參數(shù)及對藥物的特征參數(shù)有較充分實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上才會(huì)有實(shí)際價(jià)值。進(jìn)行充分的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)關(guān)系實(shí)驗(yàn)研究，建立合理的體內(nèi)外相關(guān)關(guān)系是全新的緩釋控釋制劑的開發(fā)工作中的重要組成部分。各時(shí)間釋放度的上下限可能會(huì)給臨床治療有效性和安全性帶來不容忽視的影響。很窄的釋放度范圍在生產(chǎn)上難以實(shí)現(xiàn)，過寬的標(biāo)準(zhǔn)可能減弱或喪失緩釋特征，引起血藥濃度低于治療濃度或高于中毒濃度，特別是那些治療指數(shù)很窄的藥物。2、體內(nèi)外相關(guān)性A類相關(guān)：系指體內(nèi)每個(gè)時(shí)間的吸收分?jǐn)?shù)或是用折積法計(jì)算的參數(shù)與體外各時(shí)間釋放量相關(guān),故又稱點(diǎn)對點(diǎn)相關(guān);A類相關(guān)一般是直接的線性關(guān)系。A類相關(guān)是最普遍推薦應(yīng)用的相關(guān)關(guān)系。B類相關(guān):系根據(jù)體內(nèi)血藥濃度-時(shí)間的曲線按折積法計(jì)算的體內(nèi)平均駐留時(shí)間或平均釋放時(shí)間與體外平均釋放時(shí)間的相關(guān)性。C類相關(guān):系指體內(nèi)血藥濃度-時(shí)間曲線下面積或峰濃度或峰時(shí)間等單個(gè)參數(shù)與體外某時(shí)間釋放度的相關(guān)性。3、緩控釋制劑的仿制同一藥物的控釋、緩釋品種相互重復(fù)的現(xiàn)象也將日益突出。從劑量確定到釋放度等體外質(zhì)量特征均容易仿制，而體內(nèi)吸收及藥動(dòng)學(xué)特征的一致性則主要根據(jù)血藥濃度曲線下面積，峰濃度、峰時(shí)間的比較。FDA希望作為仿制藥品，不僅要求生物利用度與仿照品在許可的范圍內(nèi)，而且還要求其體內(nèi)外相關(guān)性、吸收速率、峰濃度、峰時(shí)間甚至每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的血藥濃度均應(yīng)與仿制品一致，才能防止仿制品之間出現(xiàn)生物等效性的差異，減少因此引起的臨床用藥混亂和事故。4、生產(chǎn)重現(xiàn)性的控制

重要影響因素：藥物的性質(zhì)（藥物的晶型）和含量，控釋材料的性質(zhì)（如分子量、粒度、表面積等）和用量以及機(jī)械設(shè)備的改變等。次要影響因素：填充劑(小于片重的5%)和粘合劑(小于片重的0.5%),潤滑劑(小于片重的0.25%～1%時(shí))等的變化可能對緩釋性質(zhì)無重要影響，用長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)即可說明其變化大小。但變動(dòng)較大時(shí)，也會(huì)引起制劑性質(zhì)的大的改變。需要加速穩(wěn)定性試驗(yàn)、不同條件釋放度試驗(yàn)結(jié)果來證明其質(zhì)量與原產(chǎn)品相同，甚