惡性胸腔積液的綜合治療新進(jìn)展

惡性胸腔積液（malignantpleuraleffusion，MPE）是晚期惡性腫瘤的常見(jiàn)并發(fā)癥。MPE治療的主要目的在于有效地控制胸腔積液，緩解呼吸困難，提高生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期。(Themalignantpleuraleffusions(MPE)isacommoncomplicationinadvancedmalignancies.ThemainpurposeofMPEtherapyliesineffectivecontrolofpleuraleffusions,easeofdyspnea,enhancementofthequalityoflifeandextensionofsurvivaltime.)惡性胸腔積液（malignantpleuraleffusion，MPE）是指由肺癌或其他部位惡性腫瘤累及胸膜或胸膜原發(fā)性腫瘤所致的胸膜腔積液，是晚期惡性腫瘤的常見(jiàn)并發(fā)癥。幾乎所有腫瘤均有侵犯胸膜的報(bào)道，其中肺癌最常見(jiàn)，約占MPE的1/3。乳癌居第二位，再次是淋巴瘤，其他較少見(jiàn)的腫瘤還包括卵巢癌及胃腸道腫瘤，約5%～10%的MPE找不到原發(fā)腫瘤灶［1］。積液量不斷增多使肺擴(kuò)張受到了機(jī)械性限制而影響心肺功能，易并發(fā)肺不張和反復(fù)感染，常常造成嚴(yán)重的呼吸困難和循環(huán)障礙。如不及時(shí)治療，平均生存期僅3.3個(gè)月［3］。因此，MPE治療的主要目的在于有效地控制積液增長(zhǎng)，緩解呼吸困難，提高生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期?，F(xiàn)就MPE近年來(lái)在治療方面的現(xiàn)狀及進(jìn)展綜述如下。1局部治療

1.1單純胸腔穿刺和置管引流英國(guó)胸科協(xié)會(huì)（BTS，）及國(guó)內(nèi)外部分學(xué)者認(rèn)為MPE無(wú)癥狀者可暫不予處理而予密切觀察，但筆者認(rèn)為即便不引起癥狀但積液占位勢(shì)必影響肺組織膨脹，進(jìn)而影響肺功能或引起肺損傷，且有形成包裹性積液的潛在危險(xiǎn)，故無(wú)癥狀的早期胸腔積液患者也應(yīng)即時(shí)處理.近年來(lái)出現(xiàn)的超聲引導(dǎo)微創(chuàng)置管引流操作簡(jiǎn)易，創(chuàng)傷??；可持續(xù)緩慢引流，減少了肺水腫等并發(fā)癥；必要時(shí)可持續(xù)負(fù)壓吸引，促進(jìn)肺膨脹，使胸膜充分接觸，粘連更加完全；可長(zhǎng)期留置，故尤適合于門(mén)診患者［4］。但此法療效有限，且反復(fù)引流導(dǎo)致大量蛋白丟失，促進(jìn)全身情況惡化，并增加氣胸、胸腔感染和形成多房性積液的危險(xiǎn)。1.2.1化療藥物（chemotherapydrugs）腔內(nèi)化療可通過(guò)刺激胸膜造成化學(xué)性胸膜炎致胸膜粘連以及在腔內(nèi)直接殺滅腫瘤細(xì)胞而達(dá)到治療目的。腔內(nèi)化療一般選用可重復(fù)使用，局部刺激小，抗腫瘤活性好的藥物，同時(shí)考慮腔內(nèi)注藥后AUC（曲線下面積）明顯比其血漿AUC高的藥物。目前用得較多的有順鉑、氟尿嘧啶、氮芥（nitrogenmustard）、噻替派（thiotepa）、阿霉素、VP-16及博萊霉素（bleomycin，BLM）、吉西他濱（Gemcitebine）、長(zhǎng)春瑞濱（vinorelbine）等［2］。局部化療的副作用有惡心、嘔吐、發(fā)熱、胸痛及白細(xì)胞減少等。但胸腔內(nèi)化療可能會(huì)引起胸膜的廣泛纖維化和粘連，還可能會(huì)造成部分患者對(duì)化療藥物產(chǎn)生多藥耐藥性。為此目前國(guó)內(nèi)外均在嘗試化療藥物與其他治療手段特別是生物免疫治療及熱療聯(lián)合應(yīng)用而達(dá)到高效低毒的治療效果。1.2.2生物免疫治療生物免疫治療是當(dāng)前腫瘤治療中發(fā)展最為迅速研究最為活躍的領(lǐng)域，其既能誘導(dǎo)產(chǎn)生免疫效應(yīng)細(xì)胞而發(fā)揮抗腫瘤作用，又可使胸膜產(chǎn)生化學(xué)性炎癥粘連而閉塞胸膜腔，且對(duì)機(jī)體刺激輕微，無(wú)骨髓抑制和消化道反應(yīng)等，因此近年來(lái)廣泛應(yīng)用于MPE的治療。生物免疫制劑最大的副作用是發(fā)熱，也有少數(shù)患者出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)和胸痛等不適，經(jīng)對(duì)癥處理后容易緩解。國(guó)內(nèi)毛娟華等［5］對(duì)32例MPE患者聯(lián)合應(yīng)用順鉑和IL-2，總有效率87.5%，患者生活質(zhì)量改善明顯，毒副作用主要是發(fā)熱和疼痛。②腫瘤壞死因子（TNF）：TNF是由激活的巨單核細(xì)胞系統(tǒng)產(chǎn)生的內(nèi)源性多功能調(diào)節(jié)因子，是至今為止發(fā)現(xiàn)的抗腫瘤活性最強(qiáng)的細(xì)胞因子之一。張洪娜等［6］應(yīng)用TNF胸腔內(nèi)注入治療患者22例，總有效率86.36%，且副反應(yīng)少，主要有一過(guò)性寒戰(zhàn)，發(fā)熱，輕度胸痛，均能耐受。③干擾素（interferon，INF）采用INF胸腔內(nèi)灌注治療MPE也是近年來(lái)采用的有效方法之一，配合全身化療的基礎(chǔ)上，胸腔注射IFN-a2b，600萬(wàn)u/次，每周2次，共2周，有效率為64.29%。2）免疫活性細(xì)胞的過(guò)繼性免疫治療：免疫活性細(xì)胞療法在惡性腫瘤的免疫治療中發(fā)揮著重要作用，它能夠清除手術(shù)及放化療后體內(nèi)微小殘留病灶，甚至使部分晚期、難治性惡性腫瘤得到緩解。腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（tumorinfiltratinglymphocyte，TIL）的特異性及細(xì)胞殺傷活性等已得到臨床證實(shí)。林菁等［7］對(duì)107例MPE患者，行胸腔積液TIL體外擴(kuò)增并自體回輸，總有效率達(dá)92.3%。完全緩解的病例隨訪中均未見(jiàn)治療側(cè)胸腔積液復(fù)3）生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑（biologicresponsemodifiers）：生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑是目前研究的熱點(diǎn)，發(fā)展較快。其主要作用機(jī)制仍然是刺激漿膜產(chǎn)生炎癥，造成間皮細(xì)胞纖維化，粘連閉鎖胸膜腔。代表性藥物①短小棒狀桿菌（Corynebacteriumparvum，CP）：CP是厭氧的革蘭氏陽(yáng)性桿菌，有顯著的免疫刺激作用，促使MPE中的淋巴細(xì)胞生成，釋放單核細(xì)胞活化因子，激活吞噬細(xì)胞，增強(qiáng)其對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。胸腔內(nèi)注入CP，通過(guò)刺激胸膜組織中大量的巨噬細(xì)胞，產(chǎn)生化學(xué)炎性反應(yīng)而使胸膜快速粘連纖維化，有效率可達(dá)84%～90%［8］。②胞必佳（nocardiarubracellwallskeleton，N-CWS）：NCWS是由紅色諾卡氏菌菌體提取所得，具有較強(qiáng)的抑制腫瘤生長(zhǎng)和增強(qiáng)免疫機(jī)能的作用，其主要成分細(xì)胞二肽（MDD），通過(guò)巨噬細(xì)胞釋放單核活素，刺激T細(xì)胞致敏后釋放出成纖維細(xì)胞增殖因子而使胸膜粘連。王昌明等［9］應(yīng)用N-CWS聯(lián)合順鉑治療MPE有效率為90.9%，明顯高于單用DDP組。④A群鏈球菌提取物：A群鏈球菌提取物（代表藥物國(guó)外OK-432，國(guó)內(nèi)沙培林、力爾凡等）系青霉素處理的β-溶血性鏈球菌低毒株的冷凍制劑，能破壞癌細(xì)胞的DNA合成，還能激活宿主免疫系統(tǒng)和NK細(xì)胞活性。此外，還可通過(guò)刺激胸膜反應(yīng)使胸膜增厚粘連。Katano等［11］對(duì)400余例惡性胸水應(yīng)用OK-432治療，客觀療效60%，并能延長(zhǎng)病人的生存期，且20%的病例發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶亦有所縮小。

1.2.3中醫(yī)中藥（Chinesetraditionalmedicine）中藥以扶正益氣為主，加以解毒利水藥物治療胸腔積液具有較好療效，作用溫和，毒副反應(yīng)輕，提高了生存質(zhì)量。近10年來(lái)應(yīng)用和研究較多的有康萊特注射液，鴉膽子乳注射液，欖香烯乳注射液等［12］。中藥制劑以其單用性質(zhì)溫和，與化療藥物聯(lián)用提高療效而受到臨床關(guān)注，特別推薦用于晚期一般狀況差或耐受能力差的患者。1.2.4其他除以上所述外，國(guó)外還曾有學(xué)者采用放射性同位素制劑、凝血酶、無(wú)水酒精，自體血，活性炭等胸腔內(nèi)注入治療MPE，均取得一定的療效。常用的胸膜硬化劑

1.3.1滑石粉采用滑石粉胸膜內(nèi)用藥治療MPE已有60余年歷史，目前最好的方法是經(jīng)胸腔鏡噴撒滑石粉，優(yōu)點(diǎn)是視野廣，可切斷粘連帶，噴撒均勻給藥后均應(yīng)采用負(fù)壓閉式引流，盡量抽凈胸膜腔內(nèi)的氣體和液體，最大限度的使胸膜臟壁層接觸粘連。Cardillo等［13］對(duì)602例經(jīng)胸腔鏡噴撒滑石粉治療惡性胸水的患者，隨訪5年，成功率高達(dá)92.7%。副作用［14］有胸痛、發(fā)熱、低血壓、心動(dòng)過(guò)速、低氧血癥、成人呼吸窘迫綜合征（ARDS）、呼吸衰竭。所以術(shù)后監(jiān)測(cè)很重要。1.3.2四環(huán)素及其衍生物四環(huán)素可刺激胸膜粘連，又兼有抗菌作用，有效率在70%以上。近幾年，用四環(huán)素衍生物強(qiáng)力霉素或米諾四環(huán)素取代四環(huán)素治療MPE，療效優(yōu)于四環(huán)素。2.1傳統(tǒng)外科手術(shù)治療傳統(tǒng)手術(shù)中胸膜腔腹腔分流術(shù)（pleuro–peritonealshunts，PPS）簡(jiǎn)單安全，適用于有“包裹肺綜合征”、惡性乳糜胸等胸膜固定術(shù)無(wú)效的頑固性MPE患者［15］。Genc等［16］報(bào)道180例，其中95%癥狀有效減輕，中位生存時(shí)間為4.9個(gè)月，未見(jiàn)腹腔種植轉(zhuǎn)移。故認(rèn)為通過(guò)外科手術(shù)綜合治療肺癌伴惡性胸水很有臨床意義。傳統(tǒng)術(shù)式中尚有胸膜剝離切除術(shù)（pleurectomy）和胸膜肺切除術(shù)（pleuralpneumonectomy），考慮此兩種術(shù)式仍屬于姑息治療，且創(chuàng)傷大，并發(fā)癥多而重，故臨床上較少應(yīng)用。2.2胸腔鏡手術(shù)治療

近年來(lái)胸腔鏡下MPE微創(chuàng)治療的發(fā)展［17］克服了傳統(tǒng)手術(shù)的缺點(diǎn)，它可以行微創(chuàng)下胸膜剝除，分離胸內(nèi)粘連，充分吸凈胸內(nèi)積液，尤其是對(duì)發(fā)現(xiàn)的肺內(nèi)，胸膜或膈肌的病變，可同時(shí)切除送病檢，以此明確病因，指導(dǎo)進(jìn)一步治療。另一方面，還可借助胸腔鏡行胸膜固定術(shù)。胸腔鏡手術(shù)治療創(chuàng)傷小，并發(fā)癥少，術(shù)后恢復(fù)快［18］。因此，我們認(rèn)為在大量胸腔積液的患者中尤其是頑固性MPE以及包裹性胸腔積液患者中，采用胸腔鏡的外科治療不失為一種安全有效的方法。但目前對(duì)MPE的胸腔鏡微創(chuàng)治療多憑經(jīng)驗(yàn)，尚需開(kāi)展關(guān)于胸腔鏡術(shù)治療MPE的前瞻性的臨床研究，正確評(píng)價(jià)這一治療手段。3熱療（thermotherapy）

熱療可直接殺傷腫瘤細(xì)胞，促進(jìn)胸膜化學(xué)性炎癥形成。此外，熱療還可促進(jìn)某些化療藥物的敏感性，因此熱化療已成為一種新的腫瘤綜合治療模式，另外，國(guó)內(nèi)多項(xiàng)研究表明化療藥物尤其是鉑類(lèi)與熱療聯(lián)合應(yīng)用治療惡性胸腔積液，效果顯著［20］。MPE的治療從原來(lái)的單一的胸腔引流局部注藥發(fā)展到現(xiàn)在的多模式多學(xué)科的綜合治療，有效率不斷提高，毒副反應(yīng)不斷減輕，生存質(zhì)量得到提高，且可看出綜合治療優(yōu)于單一治療，聯(lián)合用藥優(yōu)于單一用藥。但同時(shí)應(yīng)該指出目前國(guó)內(nèi)外絕大多數(shù)的的臨床研究還只限于小樣本的隨機(jī)對(duì)照研究及回顧性分析，國(guó)際上尚無(wú)統(tǒng)一的MPE治療規(guī)范，而規(guī)范的形成有待于設(shè)計(jì)嚴(yán)格的大規(guī)模多中心前瞻性的臨床實(shí)驗(yàn)研究的開(kāi)展及薈萃分析。當(dāng)今循證醫(yī)學(xué)的時(shí)代，如何將目前最好的研究證據(jù)和臨床結(jié)合起來(lái)，從而給患者最優(yōu)化的診治方案，如何正確評(píng)價(jià)治療手段，是每一個(gè)臨床醫(yī)生及研究人員應(yīng)該深思的問(wèn)題。所以臨床上應(yīng)根據(jù)患者的病因、病情、預(yù)期生存期及經(jīng)濟(jì)承受能力在遵循循證醫(yī)學(xué)的依據(jù)之上選用最優(yōu)化個(gè)體化的治療方案。另外，筆者認(rèn)為對(duì)胸膜炎癥及胸腔積液形成機(jī)制的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)有可能帶來(lái)MPE靶向治療的新進(jìn)展。我們相信隨著對(duì)MPE的進(jìn)一步重視和研究，會(huì)有更多高效低毒切實(shí)可行的治療模式及治療方案不斷涌現(xiàn)出來(lái)。參考文獻(xiàn)

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