結(jié)直腸癌臨床研究進(jìn)展

臨床流行病學(xué)術(shù)前分期外科治療輔助治療內(nèi)容提要臨床流行病學(xué)

發(fā)病率與死亡率發(fā)病趨勢(shì)老齡化性別構(gòu)成改變發(fā)病部位趨向近側(cè)大腸遺傳與大腸癌多原發(fā)大腸癌大腸癌與糖尿病大腸癌與吸煙發(fā)病率與死亡率全世界結(jié)腸癌平均發(fā)病率直腸癌平均發(fā)病率男：16.6/10萬(wàn)女：14.7/10萬(wàn)男：11.9/10萬(wàn)女：7.7/10萬(wàn)發(fā)病率與死亡率結(jié)腸癌發(fā)病率最高直腸癌發(fā)病率最高男性：美國(guó)夏威夷日裔美國(guó)人

37.15/10萬(wàn)女性：新西蘭30.46/10萬(wàn)男性：匈牙利20.46/10萬(wàn)女性：新西蘭12.31/10萬(wàn)發(fā)病率與死亡率發(fā)病率呈上升趨勢(shì)！

全世界每年以2%速度上升中國(guó)上海每年以4.2%速度上升發(fā)病率與死亡率全世界中國(guó)1980年57.21萬(wàn)7.98萬(wàn)1985年67.75萬(wàn)9.12萬(wàn)1990年78.3萬(wàn)＞10萬(wàn)1985比1980年增加18.4%14.3%1990比1985年增加15.5%新病例數(shù)

芬蘭70→80年代直腸癌發(fā)病率上升男13.3%

女10.9%

挪威50年代中→90年代初直腸癌發(fā)病率上升150%

上海70→80年代直腸癌發(fā)病率上升6.1%，年均0.6%結(jié)腸癌增加顯著，直腸癌也增加發(fā)病率與死亡率廣東省大腸癌死亡率亦呈上升趨勢(shì)1970~19722.65/10萬(wàn)

1985~19875.88/10萬(wàn)

1990~19926.30/10萬(wàn)發(fā)病率與死亡率

日本（1987）70歲以上13.7%

美國(guó)（1993）54.4%

上海（1972~1974）20.4%

（1990~1992）32.9%發(fā)病趨勢(shì)老齡化大腸癌中位年齡增加發(fā)病趨勢(shì)老齡化60年代70年代80年代90年代上海腫瘤醫(yī)院46歲50歲55歲中山醫(yī)腫瘤醫(yī)院48歲48歲52歲55歲發(fā)病趨勢(shì)老齡化中山醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院

1964年~1999年住院大腸癌3751例＜30歲60年代11.63%90年代6.17%性別構(gòu)成改變女性比例有增高趨勢(shì)高發(fā)區(qū)結(jié)直腸癌發(fā)病率男女性相近上海1990年結(jié)腸癌發(fā)病率日本1947~1978男性增加1.53倍女性增加1.56倍男15.7/10萬(wàn)女16.7/10萬(wàn)性別構(gòu)成改變中山醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院

1964年~1999年住院大腸癌3751例

60年代70年代80年代90年代

女性

38.7%39.8%42.7%42.6%發(fā)病部位趨向近側(cè)大腸美國(guó)結(jié)腸癌40年代45%70年代67.7%80年代71.3%中山醫(yī)腫瘤醫(yī)院直腸癌60年代74.4%90年代63.9%遺傳性非息肉病性大腸癌

（HereditaryNonpolyposisColorectalCancer，HNPCC）

染色體顯性遺傳，80%將患大腸癌發(fā)病年齡早（平均44歲）近側(cè)結(jié)腸多（脾曲以上占70%）同時(shí)及異時(shí)多原發(fā)大腸癌多見(jiàn)

Ⅱ型HNPCC其它器官癌瘤高發(fā)（子宮內(nèi)膜、卵巢、乳腺….）（9%~38%屬Ⅱ型）遺傳與大腸癌HNPCC的臨床診斷家庭中至少有3例組織學(xué)證實(shí)的大腸癌而且其中1例為其他2例之一等親

至少有連續(xù)二代發(fā)病

有1例大腸癌在50歲以前被診斷

HNPCC的一等親屬患大腸癌危險(xiǎn)性最大的高危人群

20~25歲開(kāi)始參加大腸癌篩查、監(jiān)測(cè)

遺傳與大腸癌

同時(shí)：一個(gè)以上的大腸原發(fā)癌在同一時(shí)間診斷或間隔在6個(gè)月以?xún)?nèi)診斷者謂“同時(shí)大腸癌”

異時(shí)：診斷間隔6個(gè)月以上謂“異時(shí)大腸癌”

發(fā)生率：1.4%~8%

（上海腫瘤醫(yī)院異時(shí)癌檢出率12.4%）多原發(fā)大腸癌大腸癌與糖尿病大腸癌高發(fā)區(qū)糖尿病也高發(fā)——病因相似上海大腸癌病人糖尿病檢出率17.6%

（胃癌伴糖尿病6.3%）大腸癌與吸煙吸煙的前20年與大腸小腺瘤有關(guān)

20年以上與大腸大腺瘤有關(guān)婦女吸煙與結(jié)腸癌關(guān)系——誘發(fā)時(shí)間35年早期發(fā)現(xiàn)和術(shù)前分期美國(guó)Smart(1992)59537例結(jié)直腸癌例數(shù)（%）5年生存率(%)中位生存期(年)原位癌2129(3.6%)94.1＞10病變局限19390(32.6%)84.69區(qū)域淋巴轉(zhuǎn)移22132(37.2%)55.33.9遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移12005(20.2%)5.70.8不詳3881(6.5%)28.51.1合計(jì)54.83.5

*病期越早，預(yù)后越好早期發(fā)現(xiàn)中國(guó)浙江海寧縣普查186234人（＞30歲）

良性病變

3225例（息肉3053例，直腸潰瘍172例）

大腸癌

75例（類(lèi)癌34例，息肉癌變20例，腺癌21例）其中早期癌54例（72%）高危人群的標(biāo)準(zhǔn)Eddy大腸癌病人的第一代親屬家族性大腸息肉病人及家屬大腸癌根治術(shù)后的病人膽囊切除術(shù)后10年以上者大腸息肉、重癥潰瘍性結(jié)腸炎經(jīng)久不愈及未治愈的血吸蟲(chóng)病人有盆腔放療史者血吸蟲(chóng)流行區(qū)及大腸癌高發(fā)區(qū)35歲以上的男性患乳腺癌的婦女高脂肪、高蛋白、少纖維飲食的人群癌家屬綜合征的家族早期發(fā)現(xiàn)高危人群的標(biāo)準(zhǔn)鄭樹(shù)30~40歲以上有消化道癥狀者有大腸癌病史、腺瘤性息肉、慢性結(jié)腸潰瘍、日本血吸蟲(chóng)肉牙腫者有癌瘤家族史及家族性息肉病、遺傳性結(jié)腸病者有盆腔放療史者有膽囊或闌尾切除史者早期發(fā)現(xiàn)早期發(fā)現(xiàn)大腸癌的篩查人群篩檢模式（鄭樹(shù)，等）1989~1990，75813人（≥30歲）方法：間接血凝法糞便隱血試驗(yàn)（RPHA-FOB）（1-2份大便）數(shù)字模型危險(xiǎn)度AD值（1張調(diào)查表）

60cm纖維結(jié)腸鏡初篩→高危人群4299例，濃集度6.8%→精篩，鏡檢3162例→發(fā)現(xiàn)：大腸癌34例，腺瘤83例，息肉280例

*高危人群癌檢出率：644.1/10萬(wàn)早期發(fā)現(xiàn)直腸癌早期發(fā)現(xiàn)的最基本、最簡(jiǎn)易的有效方法——直腸指檢?。。±顕?guó)材，等（1978）

——直腸癌延誤診斷152例中，由于醫(yī)生未作直腸指檢造成的占87.5%早期發(fā)現(xiàn)早期發(fā)現(xiàn)和早期診斷

普及大腸癌知識(shí)（防癌宣傳）醫(yī)生對(duì)大腸癌的警惕性高危人群糞便隱血試驗(yàn)直腸指檢鏡檢+活檢術(shù)前分期直腸癌的準(zhǔn)確術(shù)前分期有利于選擇治療。除臨床檢查（指檢）、常規(guī)X線(xiàn)檢查、內(nèi)鏡檢查外，尚可應(yīng)用：

直腸腔內(nèi)B超

CT掃描

MRI掃描（放射免疫顯像、PET）術(shù)前分期使用最多、簡(jiǎn)便、易行、經(jīng)濟(jì)T分期準(zhǔn)確率：67%~97%LN檢測(cè)準(zhǔn)確率：62%~83%

（直徑＜0.4cm時(shí)準(zhǔn)確率＜20%）直腸腔內(nèi)B超術(shù)前分期T分期準(zhǔn)確率：33%~77%LN檢測(cè)準(zhǔn)確率：22%~73%

CT掃描對(duì)直腸周?chē)?rùn)情況判斷優(yōu)于CT對(duì)淋巴結(jié)檢測(cè)亦困難MRI掃描術(shù)前分期Dukes分期與TNM分期（1997）1.Dukes分期A期腫瘤侵犯粘膜、粘膜下層、部分肌層未有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移B期穿透肌層、漿膜，未有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移C期已有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移D期已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，或已侵犯周?chē)M織術(shù)前分期2.TNM分期（UICC，1997）TX原發(fā)腫瘤無(wú)法估計(jì)。T0無(wú)原發(fā)腫瘤證據(jù)。Tis原位癌T1腫瘤侵及粘膜下層。T2腫瘤侵及固有肌層。T3腫瘤穿透固有肌層而至漿膜下或侵及無(wú)腹膜覆蓋的結(jié)腸、直腸周?chē)M織。T4腫瘤穿透臟層腹膜或直接侵犯其它臟器或組織（*通過(guò)漿膜途徑而侵犯至結(jié)直腸其它部位者也為T(mén)4）T原發(fā)腫瘤2.TNM分期（UICC，1997）術(shù)前分期MX遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無(wú)法估計(jì)M0無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移M1有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移M遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移N區(qū)域淋巴結(jié)NX區(qū)域淋巴結(jié)無(wú)法估計(jì)N0無(wú)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N11~3個(gè)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N24個(gè)或4個(gè)以上的區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移術(shù)前分期

0期

TisN0M0

Ⅰ期T1N0M0

T2N0M0

Ⅱ期T3N0M0

T4N0M0

Ⅲ期任何TN1M0

任何TN2M0

Ⅳ期任何T任何NM1

TNM分期（UICC，1997）術(shù)前分期TNM分期和Dukes分期的比較

TNMDukes0期A期Ⅰ期Ⅱ期B期Ⅲ期C期Ⅳ期D期外科治療微創(chuàng)手術(shù)全直腸系膜切除術(shù)保肛手術(shù)微創(chuàng)手術(shù)1.直腸腔內(nèi)手術(shù)

經(jīng)肛門(mén)內(nèi)窺鏡微手術(shù)(transanalendoscopicmicrosurgery，TEM）特點(diǎn)是：①可視圖像從體視光學(xué)雙目鏡獲得，視野深度大大改善；②設(shè)備特制，器械插入和操作是在平行平面上進(jìn)行③TEM能治療傳統(tǒng)器械不能及的較高部位病變安全、有效,用于切除直腸及乙狀結(jié)腸的良性病變和早期癌。微創(chuàng)手術(shù)2.腹腔鏡下結(jié)直腸癌切除手術(shù)（laparoscopiccolorectalresection，LCR）LCR只有11年歷史，發(fā)展較遲緩能否根治復(fù)發(fā)問(wèn)題（插入孔或切口處）合并癥適用于較早期的結(jié)直腸癌，適應(yīng)癥應(yīng)加控制！全直腸系膜切除術(shù)

全直腸系膜切除術(shù)(totalmesorectalexcision，TME)Heald(1982年)首先提出。

直腸癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)率3%~50%(中位數(shù)18.5%)TME1033例平均局部復(fù)發(fā)率7.1%Heald（1992）報(bào)告局部復(fù)發(fā)率2.6%保肛手術(shù)安全切緣一直存在爭(zhēng)論，“5厘米法則”發(fā)生動(dòng)搖1949~19681969~19781979~1989合計(jì)例數(shù)%例數(shù)%例數(shù)%例數(shù)%Miles術(shù)40785.0214080.6325347.4580058.0保肛手術(shù)*7215.050819.2245435.8383430.4吻合器手術(shù)060.2115516.8116111.6合計(jì)479100.02654100.06862100.09995100.0表：我國(guó)直腸癌手術(shù)方式的進(jìn)展*包括經(jīng)腹直腸切除、拉下術(shù)、肛門(mén)成形術(shù)、經(jīng)腹骶吻合術(shù)、局部切除術(shù)。（摘自劉寶華：實(shí)用癌癥雜志1991；6：343）保肛手術(shù)國(guó)內(nèi)已經(jīng)開(kāi)展的保肛手術(shù)低位前切除術(shù)（經(jīng)腹直腸切除術(shù)）—雙吻合器經(jīng)恥骨入路直腸癌切除術(shù)腹骶聯(lián)合直腸切除術(shù)直腸經(jīng)腹肛門(mén)拉出切除術(shù)（改良Bacon術(shù)）根治性局部切除術(shù)保肛手術(shù)保肛手術(shù)的下切緣問(wèn)題賈爾民（1987）下切緣2~3cm董新舒（1998）＞3cm，特殊＞5cm劉暉（1998）至少≥3cm，最好＞5cm陳漢華（1998）＞5cm王輝（1998）＞3cm或＞5cm輔助治療

化療（術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后）放療（術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后）5-氟尿嘧啶（5-FU）喃氟啶（FT207）優(yōu)福啶（UFT）氟鐵龍（5-DFUR，F(xiàn)urtulon）絲裂霉素C（MMC）順鉑（DDP）卡鉑（CBP）常用藥物：化療改變“化療對(duì)結(jié)直腸癌無(wú)效”的觀點(diǎn)！常用方案：5-FU/LV方案：即5-FU+Levamisole（左旋咪唑）5-FU/CF方案：即5-FU+Leucovorin（CF，醛氫葉酸）化療①CF200mg+5%Glu250ml，iv.drip，2hrs，qd×5②5-FU370~400mg/m2，iv，CF一半時(shí)注入，qd×54周一個(gè)療程，可連用6個(gè)療程，緩解率可達(dá)30~50%。至于CF劑量尚有不同意見(jiàn)，近年文獻(xiàn)證明低劑量（20mg/m2）與高劑量（200mg/m2）效果相當(dāng)，而且副作用小?；烠PT-11（Irinotecan，依立替康）L-OHP（Oxaliplatin，樂(lè)沙定）Xeloda（Capecilabine，希羅達(dá)）Tomudex（Rattitrexed）Eniluracil（776C85，乙炔尿嘧啶）Edrecolomab（單抗17-1A）DX8951f（DX）ISIS2503新藥：新方案：CF/5-FU+CPT-11或L-OHP或二者同時(shí)加入氟嘧啶類(lèi)藥物的發(fā)展

5FU已經(jīng)應(yīng)用于臨床治療乳腺、胃腸道腫瘤近40年5-FU開(kāi)發(fā)506070809020005-FU針劑非選擇性口服5－FUFT207腫瘤選擇性口服5－FU前體藥Futulon新一代口服腫瘤激活希羅達(dá)MechanismofXeloda小腸肝臟希羅達(dá)5′-DFCR5′-DFURCyD5′-DFCR5′-DFUR5-FU腫瘤希羅達(dá)腫瘤血管生成因子(TP)CyD5′-DFCR=5′脫氧氟胞苷;5′-DFUR=5′脫氧氟脲苷;CyD=胞苷脫氨酶;CE=羧酸酯酶CE希羅達(dá)作用機(jī)制圖2118151296305-FU比值腫瘤灶:鄰近組織健康組織:血漿腫瘤灶:血漿

希羅達(dá)

5-FU11KovachJS,BeartRWJr.InvestNewDrugs1989;7:13–25各組織中平均5-FU濃度比值

－口服希羅達(dá)與靜脈注射5FU比較希羅達(dá)作為一線(xiàn)化療藥治療進(jìn)展期結(jié)直腸癌Ⅲ期多中心臨床試驗(yàn)希羅達(dá)：III期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)2個(gè)隨機(jī)、開(kāi)放、多中心III期臨床試驗(yàn)希羅達(dá)對(duì)比Mayo方案作為一線(xiàn)化療治療進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性CRC一個(gè)中心設(shè)在美國(guó)，另一個(gè)中心則在歐洲、以色列、澳大利亞、臺(tái)灣。2個(gè)中心方案相同治療希羅達(dá)

2,500mg/m2/天，連續(xù)14天，3周一周期Mayo方案:5-FU425mg/m2+LV20mg/m2d1–5，每4周重復(fù),靜脈推注研究目的主要目的證明至少在總有效率上與5-FUCF方案相當(dāng)次要目的比較療效TTP生存期反應(yīng)間期比較藥物安全性比較生活質(zhì)量比較醫(yī)護(hù)資源利用情況希羅達(dá)（n=603）5-FU/LV（n=604）男/女(%)59/4161/39年齡:平均,范圍64(23–86)63(24–87)KPS(%):平均,范圍90(70–100)90(70–100)結(jié)直腸癌(%)70/3071/29主要轉(zhuǎn)移灶

肝臟(%)7273

肺臟(%)1214既往輔助化療(%)2426患者基礎(chǔ)資料IntegratedCRC希羅達(dá)：腫瘤反應(yīng)率

希羅達(dá)?

(n=603)

5-FU/LV(n=604)

PR+CR(%)

25.7

16.7

p<0.0002

病情穩(wěn)定(%)

47.8

52.2

IRC*

PR+CR(%)

22.4

13.2

p<0.0001

病情穩(wěn)定(%)

52.9

57.6

*IRC=獨(dú)立審查委員會(huì)IntegratedCRC觀察者

用過(guò) 未用

肝臟* 肺臟* ￡60歲 >60歲

輔助化療 輔助化療希羅達(dá)：分組腫瘤反應(yīng)率IntegratedCRC*主要轉(zhuǎn)移灶反應(yīng)率(%)希羅達(dá)：疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）IntegratedCRC希羅達(dá)(n=603)5-FU/LV(n=604)時(shí)間(月)估計(jì)概率1.00.80.60.40.204.74.8 0 10 20 30中位時(shí)間

希羅達(dá)?:4.7(4.4–5.4)

5-FU/LV:4.8(4.4–5.5)希羅達(dá)：總生存率IntegratedCRC希羅達(dá)(n=603)5-FU/LV(n=604)中位生存期(CI)

希羅達(dá)?:13.1(12.0–14.1)

5-FU/LV:13.1(11.9–14.2)13.113.10 5 10 15 20 25 30時(shí)間(月)估計(jì)可能性1.00.80.60.40.20治療相關(guān)3/4度常見(jiàn)毒性反應(yīng)(>3％)的發(fā)生率

腹瀉 口炎 手足 惡心 嘔吐 白細(xì)胞減少

綜合癥 發(fā)熱＋敗血癥n=(596)n=(593)CRC：結(jié)論作為治療CRC一線(xiàn)藥物，希羅達(dá)的有效率已經(jīng)超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)5FUCF方案（Mayo方案）（25.7%:16％）對(duì)于5FU耐藥的CRC，希羅達(dá)仍有21％的療效比靜脈注射5FU/CF具有更好的耐受性希羅達(dá)為進(jìn)展期/轉(zhuǎn)移性CRC提供了一種有效方便的口服化療藥：IntegratedCRCXeloda隨機(jī)的臨床Ⅱ期研究

（CutsemEV，etal.2000ASCO）◆目的：評(píng)估晚期大腸癌病人口服Xeloda的三種方案，選擇一種最適合于Ⅲ期臨床試驗(yàn)的化療方案◆方案：

A組Xeloda1331mg/m2/天，分兩次口服，連續(xù)

B組Xeloda2510mg/m2/天，分兩次口服，連服2周，休1周

C組Xeloda1657mg/m2/天，分兩次口服，連服2周，休1周

+CF60mg/天，分兩次口服，連服2周，休1周

Xeloda隨機(jī)的臨床Ⅱ期研究(續(xù))

（CutsemEV，etal.2000ASCO）◆病人接受治療6-12周后評(píng)估療效，之后進(jìn)入維持階段，并接受總共48周治療◆時(shí)間：1995.12-1996.02◆單位：歐洲，美國(guó)，加拿大，澳大利亞等國(guó)家21個(gè)醫(yī)療中心◆病例：109例入選，隨機(jī)分組表1:病人一般資料A組(n=39)B組(n=34)C組(n=35)例數(shù)%例數(shù)%例數(shù)%年齡(歲)中位626465范圍44-8336-8241-78性別男266724712263女133310291337KPS(%)中位909090范圍70-10070-10070-100轉(zhuǎn)移部位肝287227792366肺184610291131淋巴結(jié)1436823926接受≥1次手術(shù)369231913189既往化2:三組療效A組(n=39)B組(n=34)C組(n=35)例數(shù)%例數(shù)%例數(shù)%總有效率(CR+PR)821824823CR251326PR615.3720.5617.1Stable205121622263PD8213939疾病進(jìn)展時(shí)間(天)(中位數(shù))127230165表3:三組與治療相關(guān)的主要毒性反應(yīng)率(%)A組(n=39)B組(n=34)C組(n=35)1度2度3度4度1度2度3度4度1度2度3度4度腹瀉10155-181863231420-口腔炎5---933-933-腹痛85--993-9119-惡心1333-2421--17113-嘔吐333-69662096-疲勞203--12123-99--手足綜合征101310-151515-141723-Hb↓313--263--493--WBC↓103--17---6---膽紅素↑-311536261296179-ALP↑28---263--14---ALT↑10---933-20---結(jié)論:Xeloda為治療晚期大腸癌提供一種新的有效的治療選擇。三種治療方案均有令人鼓舞的療效，加用CF的間歇性方案對(duì)腫瘤反應(yīng)或中位疾病進(jìn)展時(shí)間沒(méi)有顯著影響，根據(jù)毒性反應(yīng)、劑量強(qiáng)度、有效率和疾病進(jìn)展時(shí)間，Xeloda單藥間歇性方案適用于Ⅲ期臨床試驗(yàn)。（J.ClinOncol2000；18：1337-1345）（2000ASCO）Xeloda隨機(jī)的臨床Ⅲ期研究

（PauloM，etal.2001ASCO）◆目的：比較Xeloda與5-FU/CF（iv）治療大腸癌的療效和毒性副作用◆方案：

Xeloda組—Xeloda2500mg/m2/天，分2次口服，連服2周，休1周

5-FU/CF組—CF20

mg/m2iv，qd×55-FU425mg/m2iv，qd×5◆時(shí)間：1996.09–1998.02◆單位：美國(guó)、加拿大、墨西哥、巴西等國(guó)家61個(gè)醫(yī)療中心◆病例：605例已轉(zhuǎn)移的大腸癌隨機(jī)分組

4周/療程病人接受治療30周后評(píng)估療效和毒性反應(yīng)，然后繼續(xù)治療至48周表1：兩組病例一般資料Xeloda組（n=302）5-FU/CF組（n=303）例數(shù)%例數(shù)%男18159.919765.0女12140.110635.0年齡（歲）中位數(shù)6463范圍23-8624-87