臨床藥理學(xué)第11章時(shí)辰藥理學(xué)與臨床合理用藥1教學(xué)重點(diǎn)一、掌握時(shí)辰對(duì)藥動(dòng)學(xué)主要參數(shù)的影響。二、熟悉時(shí)辰動(dòng)力學(xué)對(duì)藥效學(xué)的影響。三、了解時(shí)辰藥理學(xué)的臨床應(yīng)用。234第1節(jié)

概述時(shí)辰藥理學(xué)（chronopharmacology，時(shí)間藥理學(xué)）：

是研究藥物與生物的內(nèi)源性周期節(jié)律變化關(guān)系的科學(xué)。生物周期性（bioperiodicity

）：機(jī)體的功能狀態(tài)隨時(shí)間推移所呈現(xiàn)的規(guī)律性變化，包括近日節(jié)律(晝夜節(jié)律，circadianrhythm)和近年節(jié)律(circannualrhythm)?；靖拍?51.研究機(jī)體生物節(jié)律對(duì)藥物作用或藥物體內(nèi)過程的影響，稱為時(shí)辰藥動(dòng)學(xué)。2.研究藥物在機(jī)體生物節(jié)律的影響下對(duì)機(jī)體的作用，稱為時(shí)辰藥效學(xué)。時(shí)辰藥理學(xué)的研究?jī)?nèi)容5時(shí)辰藥理學(xué)的意義制訂最佳給藥方案（最適療效、最小毒副作用）節(jié)約藥物、降低毒副作用，提高治愈率67第2節(jié)時(shí)辰藥理學(xué)對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響藥動(dòng)學(xué)參數(shù)：TmaxCmaxAUCt1/2CLVd78一、機(jī)體節(jié)律性對(duì)藥物吸收的影響

一些藥物的吸收、生物利用度隨著給藥時(shí)間的不同而發(fā)生相應(yīng)的變化。

早晨7時(shí)口服吲哚美辛比晚上7時(shí)峰濃度高得多阿米替林9:00比21:00給藥，鎮(zhèn)靜作用和唾液分泌量減少等抗膽堿作用強(qiáng)8910二、機(jī)體晝夜節(jié)律性對(duì)藥物分布、蛋白結(jié)合的影響

血漿中蛋白的晝夜節(jié)律性健康人一次口服地西泮（安定）Cmax高Tmax短（9:00與21:00比)；T1/2及AUC0-∞不變絕食po：結(jié)果相同絕食iv：結(jié)果基本相同測(cè)定蛋白結(jié)合率結(jié)果：早晨用安定的CNS鎮(zhèn)靜作用強(qiáng)101112三、機(jī)體節(jié)律性對(duì)藥物代謝的影響動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已報(bào)告藥物代謝酶有晝夜節(jié)律性。肝臟酶的活性具有晝夜節(jié)律性肝臟酶活性低時(shí)，藥物代謝慢，作用維持時(shí)間長(zhǎng)肝臟酶活性高時(shí)，藥物代謝快，作用維持時(shí)間短腎上腺皮質(zhì)激素的晝夜節(jié)律性也會(huì)影響藥物代謝(晨后高午后低)

1213環(huán)己巴比妥:引起的睡眠持續(xù)時(shí)間在肝臟代謝酶活性最低的時(shí)間段(明期)最長(zhǎng)，酶活性最高時(shí)間段(暗期)最短，與人睡眠持續(xù)時(shí)間和藥物動(dòng)態(tài)結(jié)果相一致。此類藥物代謝活性的晝夜節(jié)律性也與腎上腺皮質(zhì)激素的節(jié)律性相關(guān)聯(lián)。某些抗腫瘤藥的血藥濃度，即使以一定的速度持續(xù)靜注，也表現(xiàn)出明顯的晝夜節(jié)律性。由于這類藥物的代謝主要在肝臟，故推測(cè)血藥濃度的節(jié)律性變化與肝臟代謝的晝夜節(jié)律性有關(guān)。三、機(jī)體節(jié)律性對(duì)藥物代謝的影響1314四、機(jī)體晝夜節(jié)律性對(duì)藥物排泄的影響

尿的pH有晝夜節(jié)律性水楊酸、阿司匹林等依賴尿的pH從尿排泄的藥物，其排泄也存在晝夜節(jié)律。慶大霉素的排泄也存在晝夜節(jié)律。1415五、機(jī)體節(jié)律性對(duì)重復(fù)多次給藥時(shí)藥動(dòng)學(xué)的影響用時(shí)間節(jié)律的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)制定合理的給藥方案提高藥物治療的有效性和安全性例：地西泮、抗癲癇藥丙戊酸鈉1516第3節(jié)時(shí)辰藥理學(xué)對(duì)藥效學(xué)的影響機(jī)體節(jié)律性不只對(duì)藥動(dòng)學(xué)方面有影響，對(duì)藥物的效果、毒性也有影響。尼可剎米：14:00給藥比2:00給藥毒性高普萘洛爾，14:00給藥Cmax和AUC最高，2:00給藥最低；青霉素皮試，陽性反應(yīng)率在7:00～11:00時(shí)最低，23:00時(shí)最高。16膽固醇合成酶系統(tǒng)夜間合成增加；甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑可抑制膽固醇的合成，藥物效應(yīng)也體現(xiàn)出相應(yīng)的晝夜節(jié)律；黎明前腎上腺素和cAMP濃度低下，哮喘發(fā)作加重；晚飯后一次給予茶堿緩釋劑，可明顯減輕哮喘的夜間發(fā)作。1718第4節(jié)時(shí)辰藥理學(xué)的臨床應(yīng)用時(shí)間治療：綜合運(yùn)用時(shí)間生物學(xué)與時(shí)間藥理學(xué)的原理和方法來治療或預(yù)防疾病，以獲得最佳療效并減少不良反應(yīng)的治療方法時(shí)間治療學(xué)：研究時(shí)間治療的領(lǐng)域根據(jù)藥物療效、毒性及其代謝的時(shí)間規(guī)律選擇最佳用藥時(shí)間18糖皮質(zhì)激素19糖皮質(zhì)激素在血漿中皮質(zhì)激素的自然峰值時(shí)(早晨7～8時(shí))一次給藥，對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)的影響比通常的平均分為3～4次的給藥方法輕得多。如果在遠(yuǎn)離峰值時(shí)的夜間給藥，則嚴(yán)重抑制促皮質(zhì)激素的釋放。而使其在第二天仍處于很低的水平。如皮質(zhì)激素用量過大，對(duì)促皮質(zhì)激素釋放的抑制可持續(xù)2d，至第三個(gè)周期方能恢復(fù)正常節(jié)律。

20糖皮質(zhì)激素每日劑量分兩次用藥（午前2/3-3/4），效果優(yōu)于等量多次用藥，優(yōu)于一日一次用藥2122心血管藥物硝苯地平對(duì)心肌缺血晝夜節(jié)律的影響：對(duì)糾正6時(shí)~12時(shí)的心肌缺血作用強(qiáng)，對(duì)糾正21時(shí)~24時(shí)的心肌缺血作用弱。阿司匹林對(duì)心肌梗死晝夜節(jié)律的影響：隔日服用對(duì)6時(shí)~9時(shí)的心梗發(fā)作有明顯療效，對(duì)其他時(shí)段的作用弱。22心血管藥物

抗高血壓藥物對(duì)血壓晝夜節(jié)律的影響受體阻斷藥和受體阻斷藥對(duì)血壓的晝夜節(jié)律無明顯影響、受體阻斷藥拉貝洛爾，每日三次給藥時(shí)，可降低24小時(shí)的收縮壓；如每日6時(shí)一次給藥時(shí)，可減弱血壓晝夜節(jié)律的振幅硝苯地平可抑制血壓的晝夜節(jié)律維拉帕米可抑制心率的晝夜節(jié)律23心血管藥物

人的血壓在24h內(nèi)起伏不定，呈“二高一低”的狀態(tài)波動(dòng)。即上午9~10時(shí)，下午16~19時(shí)最高，從晚上18時(shí)起呈緩慢下降趨勢(shì)，至次日凌晨2~3時(shí)最低。一般降壓藥的作用是在服藥后0.5h出現(xiàn)，2~3h達(dá)峰。高血壓病人應(yīng)將服藥時(shí)間由傳統(tǒng)的每日3次改為上午7時(shí)和下午14時(shí)兩次為宜，使藥物作用達(dá)峰時(shí)間正好與血壓波動(dòng)的兩個(gè)高峰期同步化，產(chǎn)生最好的降壓效應(yīng)。2425心力衰竭病人對(duì)洋地黃、地高辛和西地蘭等強(qiáng)心苷類藥物的敏感性以凌晨4時(shí)最高，比其他時(shí)間給藥的療效約高40倍。還發(fā)現(xiàn)暴風(fēng)雨和氣壓低時(shí)，人體對(duì)強(qiáng)心苷的敏感性顯著增強(qiáng)。如在早晨或遇有暴風(fēng)雨時(shí)注射強(qiáng)心苷應(yīng)減少劑量，否則易出現(xiàn)毒性反應(yīng)。心血管藥物

2526抗哮喘藥物β2受體激動(dòng)劑可采取晨低夜高的給藥方法，有利于藥物在清晨呼吸道阻力增加時(shí)達(dá)到較高血藥濃度。

茶堿類藥物白天吸收較快，而晚間吸收較慢。根據(jù)這一特點(diǎn)，也可采取日低夜高的給藥劑量。

2627糖尿病人在空腹時(shí)的血糖和尿糖都有晝夜節(jié)律性，在早晨有一峰值，而非糖尿病人則無此節(jié)律性。胰島素的降血糖作用，不論對(duì)健康人或糖尿病人都有晝夜節(jié)律性，即在凌晨4時(shí)對(duì)胰島素最敏感，低劑量給藥可獲效果。胰島素2728胰島素的降血糖作用，對(duì)于正常人或糖尿病人，上午10時(shí)降血糖作用較下午強(qiáng)。盡管如此，糖尿病人在早晨的用量還需增加，因糖尿病人的致糖尿因子的晝夜節(jié)律在早晨也有一峰值(早晨糖耐量試驗(yàn)最差)，而且其作用增強(qiáng)的程度較胰島素更大。2829正常組織的細(xì)胞周期存在著日周期節(jié)律性。人骨髓細(xì)胞的DNA合成在8-20時(shí)最多，0一4時(shí)最少。人的直腸上皮細(xì)胞DNA合成在白天較多，夜間較少?？鼓[瘤藥物2930不同類型的腫瘤對(duì)化學(xué)藥物有特定的時(shí)間敏感性，即在一天中的某一時(shí)刻相同劑量的藥物可以殺滅的腫瘤細(xì)胞數(shù)要比其他時(shí)刻更多。正常人體組織對(duì)化學(xué)藥物毒性的耐受程度也存在著時(shí)間差異性。掌握和利用腫瘤與機(jī)體對(duì)藥物反映的時(shí)間規(guī)律，可以獲得最優(yōu)化的治療方案?？鼓[瘤藥物30阿糖胞苷研究發(fā)現(xiàn)，在睡眠時(shí)給固定齊量阿糖胞苷，毒性最小，耐受性最高，活動(dòng)期中用藥則相反。其毒性最高的時(shí)間恰好與抗腫瘤活性最低的時(shí)間一致?？鼓[瘤藥物315-氟脲嘧啶（5-Fu）

胃癌病人以恒定速率連續(xù)滴注5-Fu后發(fā)現(xiàn)，血藥濃度最低在10時(shí)，而在22時(shí)-3時(shí)之間血藥濃度最高。在不用恒速滴注時(shí)，將流速峰值定在凌晨4時(shí)，則允許極大地提高劑量而毒性極低，療效因之增強(qiáng)?？鼓[瘤藥物32甲氨喋呤

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，本劑于早6時(shí)給藥毒性最大，凌晨零時(shí)給藥毒性最小，因此提倡選擇12時(shí)-20時(shí)之間給藥。

抗腫瘤藥物33阿霉素

早晨給藥毒性低而療效高

治療小鼠艾氏腹水癌，19:00給藥小鼠存活時(shí)間長(zhǎng)且毒性小?？鼓[瘤藥物34氟脫氧尿苷、6-巰基嘌呤等耐受性晚上佳柔紅霉素、博來霉素長(zhǎng)春瑞濱、依托泊苷、多西紫杉醇、三尖杉酯堿、順鉑、卡鉑、草酸鉑等抗腫瘤藥物3536抗結(jié)核藥結(jié)核桿菌需靠高藥物濃度來殺滅或抑制其繁殖生長(zhǎng)，而并非長(zhǎng)期維持某以血液濃度。所以異煙肼、利福平和乙胺丁醇等抗結(jié)核藥物,應(yīng)以上午一次頓服為佳,此即“沖擊療法”。

3637抗貧血藥

富馬酸亞鐵、硫酸亞鐵等含鐵補(bǔ)血?jiǎng)?于晚8時(shí)服用最佳,因此時(shí)的吸收率比早晨8時(shí)要高一倍左右,且可延長(zhǎng)療效達(dá)3～4倍。3738藥物毒性的晝夜節(jié)律茶堿對(duì)小鼠的毒性，在夜間最小而在白晝(12～16時(shí))最大。毒毛旋花子素K對(duì)豚鼠、小鼠的毒性以深夜和凌晨時(shí)最大。書中一般記載的普萘洛爾半數(shù)致死量的數(shù)值(小鼠腹腔注射為125mg／b)，只有在11時(shí)進(jìn)行才是正確的，而偏離此時(shí)間用藥，毒性都較大。3839晝夜節(jié)律的毒性改變還受近年節(jié)律的影響。E600（對(duì)氧磷)的毒性在六月份最大而在九月份最小。在作半數(shù)致死量測(cè)定時(shí)，應(yīng)注明何年何月何日何時(shí)所作，不同的數(shù)值可能毒性相同，相同的數(shù)值可能毒性并不相同。3940小結(jié)

生物周期性如同神經(jīng)、循環(huán)、內(nèi)分泌系統(tǒng)一樣，對(duì)機(jī)體有著客觀的、廣泛的影響。生物周期性在藥理學(xué)方面、對(duì)藥物療效的評(píng)定，機(jī)制的闡明，特別是合理應(yīng)用(提高療效卻降低毒性)有重大意義。應(yīng)將用藥的時(shí)間分配與用藥的劑量看成是同樣重要的因素。40常見疾病的時(shí)間治療疾病病理生理機(jī)制的生物節(jié)律時(shí)間治療學(xué)高血壓杓型：血壓生物節(jié)律存在，白天血壓高非杓型：血壓生物節(jié)律破壞，全天血壓高清晨高血壓：清晨蘇醒時(shí)血壓驟然升高杓型：清晨服藥，長(zhǎng)效非杓型：早晚服藥，長(zhǎng)效清晨高血壓：睡前服藥哮喘夜間氣道阻力增大，氣道炎癥加重，粘膜水腫，分泌物增加睡前用長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑，抗組織胺藥，清晨用糖皮質(zhì)激素，氨茶堿長(zhǎng)效制劑夜間使用41常見疾病的時(shí)間治療疾病病理生理機(jī)制的生物節(jié)律時(shí)間治療學(xué)心絞痛穩(wěn)定型：6:00-10:00易發(fā)生不穩(wěn)定型：7:00-12:00易發(fā)生變異型：2:00-6:00易發(fā)生穩(wěn)定型、不穩(wěn)定型：清晨6:00服藥，長(zhǎng)效不穩(wěn)定型：睡前服藥硝酸酯類藥物清晨服用消化性潰瘍夜間胃酸分泌增多夜間抗組織胺藥療效降低促胃動(dòng)力藥飯前服用，中和胃酸藥飯后服用，睡前服用抗組織胺藥，劑量增加或聯(lián)合用藥。42常見疾病的時(shí)間治療疾病病理生理機(jī)制的生物節(jié)律時(shí)間治療學(xué)糖尿病機(jī)體血糖凌晨1:00-2:00最低，在清晨升高，午后1:00-2:00最高清晨7:00給與胰島素，早晨需要的胰島