第二十七章調(diào)血脂藥與抗動(dòng)脈粥樣硬化藥1第一頁，共三十七頁，2022年，8月28日

調(diào)血脂藥與抗動(dòng)脈粥樣硬化藥動(dòng)脈粥樣硬化是一種慢性炎癥過程，是心腦血管病的病理基礎(chǔ)。心腦血管疾病的發(fā)生發(fā)展與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)，防治動(dòng)脈粥樣硬化是防治心腦血管疾病的重要措施。第二頁，共三十七頁，2022年，8月28日第一節(jié)調(diào)血脂藥1.脂蛋白系統(tǒng)血脂即血漿中所含的脂類。脂蛋白（血脂與載脂蛋白結(jié)合形成脂蛋白）：乳糜微粒（CM）極低度脂蛋白（VLDL）中密度脂蛋白（IDL）低密度脂蛋白（LDL）高密度脂蛋白（HDL)第三頁，共三十七頁，2022年，8月28日

血漿中所含的脂類膽固醇（Ch）膽固醇酯（CE）三酰甘油（TG）磷脂（PL）游離脂肪酸等＋載脂蛋白（apo）脂蛋白系統(tǒng)（LPs）血漿總膽固醇

TC第四頁，共三十七頁，2022年，8月28日2.血漿脂質(zhì)代謝紊亂或高密度脂蛋白（HDL）濃度＜正常都稱為血漿脂質(zhì)代謝紊亂。血漿脂蛋白的極低密度脂蛋白（VLDL）低密度脂蛋白（LDL）中間密度脂蛋白（IDL）濃度＞正常濃度第五頁，共三十七頁，2022年，8月28日第六頁，共三十七頁，2022年，8月28日一、主要降低TC和LDL的藥物(一)他汀類抑制劑羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶是內(nèi)源性膽固醇合成的關(guān)鍵步驟,抑制HMG－COA還原酶則減少內(nèi)源性膽固醇合成。

HMG－CoA還原酶抑制劑稱他汀類（statins），第七頁，共三十七頁，2022年，8月28日【體內(nèi)過程】

他汀類藥物一般以羥酸型者吸收較好，內(nèi)酯型者吸收后在肝臟內(nèi)水解成活性的羥酸型，很少進(jìn)入外周組織，大部分在肝代謝，經(jīng)膽汁由腸道排出，少部分由腎排出。第八頁，共三十七頁，2022年，8月28日【藥理作用】

1．調(diào)血脂作用及作用機(jī)制他汀類有明顯的調(diào)血脂作用對(duì)LDL－C的降低作用最強(qiáng)，TC次之降TG作用很弱調(diào)血脂作用呈劑量依賴性，用藥2周出現(xiàn)．明顯療效，4～6周達(dá)高峰HDL－C略有升高。

第九頁，共三十七頁，2022年，8月28日HMG-CoA還原酶Ch合成他汀類與HMG-CoA的化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，且和HMG-CoA還原酶的親和力高出HMG-CoA數(shù)千倍，對(duì)該酶發(fā)生競爭性的抑制作用，抑制膽固醇合成。第十頁，共三十七頁，2022年，8月28日

2．非調(diào)血脂作用

改善血管內(nèi)皮功能，提高血管內(nèi)皮對(duì)擴(kuò)血管物質(zhì)的反應(yīng)性抑制血管平滑肌細(xì)胞（VSMCs）的增殖和遷移，促進(jìn)VSMCs凋亡第十一頁，共三十七頁，2022年，8月28日減少動(dòng)脈壁巨噬細(xì)胞及泡沫細(xì)胞的形成，使動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定和縮小降低血漿C反應(yīng)蛋白，減輕動(dòng)脈粥樣硬化過程的炎性反應(yīng)抑制單核細(xì)胞一巨噬細(xì)胞的粘附和分泌功能抑制血小板聚集和提高纖溶活性發(fā)揮抗血栓作用等抗氧化作用第十二頁，共三十七頁，2022年，8月28日

3．腎保護(hù)作用

他汀類不僅有依賴降低膽固醇的腎保護(hù)作用（即糾正因脂代謝異常而引發(fā)的慢性腎損害），同時(shí)具有抗細(xì)胞增殖、抗炎癥、免疫抑制、抗骨質(zhì)疏松等作用，減輕腎損害的程度，從而保護(hù)腎功能。第十三頁，共三十七頁，2022年，8月28日1、調(diào)節(jié)血脂

主要用于雜合子家族性和非家族性Ⅱa、Ⅱb和Ⅲ型高脂蛋白血癥也可用于2型糖尿病和腎病綜合征引起的高Ch血癥對(duì)病情較嚴(yán)重者可與膽汁酸結(jié)合樹脂合用【臨床應(yīng)用】

第十四頁，共三十七頁，2022年，8月28日2、腎病綜合征3、預(yù)防心腦血管急性事件：增加粥樣斑塊的穩(wěn)定性或使斑塊縮小，故減少缺血性腦卒中、穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型心絞痛發(fā)作、致死性和非致死性心肌梗死的發(fā)生。4、血管成形術(shù)后再狹窄、緩解器官移植后的排異反應(yīng)和治療骨質(zhì)疏松癥第十五頁，共三十七頁，2022年，8月28日【不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)】

不良反應(yīng)較少而輕大劑量應(yīng)用時(shí)患者偶可出現(xiàn)胃腸反應(yīng)、肌痛、皮膚潮紅、頭痛等暫時(shí)性反應(yīng)偶見有無癥狀性轉(zhuǎn)氨酶升高、肌酸磷酸激酶（CPK）升高，停藥后即恢復(fù)正常偶有橫紋肌溶解癥，以西立伐他汀和辛伐他汀的發(fā)病率高。第十六頁，共三十七頁，2022年，8月28日【藥物相互作用】

與膽汁酸結(jié)合樹脂類合用，可增強(qiáng)降低血清TC

及LDL-C的效應(yīng)，與貝特類或煙酸聯(lián)合應(yīng)用可增強(qiáng)降低TG的效應(yīng)；與環(huán)孢素或大環(huán)內(nèi)酯類抗生素等伍用，能增加肌病的危險(xiǎn)性。與香豆素類抗凝藥同時(shí)應(yīng)用，使凝血酶原時(shí)間延長。第十七頁，共三十七頁，2022年，8月28日

(二)膽汁酸結(jié)合樹脂

考來烯胺（消膽胺，cholestyramine）考來替泊（降膽寧，colestipol）

【藥理作用】此類藥物進(jìn)人腸道后不被吸收，與膽汁酸牢固結(jié)合阻滯膽汁酸的肝腸循環(huán)和反復(fù)利用，從而大量消耗Ch，使血漿TC和LDL-C水平降低。其強(qiáng)度與劑量有關(guān)，ApoB(載脂蛋白)也相應(yīng)降低，但HDL幾無改變對(duì)TG和VLDL的影響較小。第十八頁，共三十七頁，2022年，8月28日【作用機(jī)制】CH7-а-

羥化酶肝..

膽汁酸腸道

重吸收考來烯胺

腸道

絡(luò)合物排出體外膽汁酸重吸收

膽汁酸

7-а-羥化酶活性CH轉(zhuǎn)化成膽汁酸肝CH

腸膽汁酸CH吸收第十九頁，共三十七頁，2022年，8月28日肝CH

肝細(xì)胞表面LDL受體

LDL向肝中轉(zhuǎn)移

LDL清除

LDL-C、TC

HMG－CoA

還原酶活性肝合成CH與HMG－CoA還原酶抑制劑合用，降脂作用增強(qiáng)第二十頁，共三十七頁，2022年，8月28日【臨床應(yīng)用】適用于Ⅱa及Ⅱb及家族性雜合子高脂蛋白血癥對(duì)純合子家族性高Ch血癥無效對(duì)Ⅱb型高脂蛋白血癥者，應(yīng)與降TG和VLDL的藥物配合應(yīng)用。第二十一頁，共三十七頁，2022年，8月28日【不良反應(yīng)及藥物相互作用】少數(shù)人用后可能有便秘、腹脹、曖氣和食欲減退等，一般在兩周后可消失，若便秘過久，應(yīng)停藥。偶可出現(xiàn)短時(shí)的轉(zhuǎn)氨酶升高、高氯酸血癥或脂肪痢等在腸腔內(nèi)與他汀類、氯噻嗪、保泰松、苯巴比妥、洋地黃毒苷、甲狀腺素、口服抗凝藥、脂溶性維生素（A、D、E、K）、葉酸及鐵劑等結(jié)合，影響這些藥物的吸收。第二十二頁，共三十七頁，2022年，8月28日

二、主要降低TG及VLDL的藥物(一)貝特類【藥理作用】貝特類既有調(diào)血脂作用也有非調(diào)脂作用。能降低血漿TG、VLDL－C、TC、LDL－C；能升高HDL－C。但是各種貝特類的作用強(qiáng)度不同，吉非羅齊、非諾貝特和苯扎貝特較強(qiáng)非調(diào)脂作用有抗凝血、抗血栓和抗炎性作用等，共同發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化的效應(yīng)。第二十三頁，共三十七頁，2022年，8月28日【作用機(jī)制】研究發(fā)現(xiàn)貝特類能激活類固醇激素受體類的核受體-過氧化物酶體增殖激活受體α（peroxisomeproliferatoractivatedreceptor-α,PPAR-α），調(diào)節(jié)LPL、ApoCⅢ、ApoAⅠ等基因的表達(dá)，降低ApoCⅢ轉(zhuǎn)錄、增加LPL和ApoAⅠ的生成,同時(shí)促進(jìn)肝臟攝取脂肪酸，并抑制TG的合成，使含TG的脂蛋白減少。第二十四頁，共三十七頁，2022年，8月28日【體內(nèi)過程】口服吸收快而完全，在血液中與血漿蛋白結(jié)合，不易分布到外周組織。最后大部在肝與葡萄糖醛酸結(jié)合，少量以原形經(jīng)腎排出。第二十五頁，共三十七頁，2022年，8月28日【臨床應(yīng)用】

用于原發(fā)性高TG血癥對(duì)Ill型高脂蛋白血癥和混合型高脂蛋白血癥有較好的療效亦可用于2型糖尿病的高脂蛋白血癥。第二十六頁，共三十七頁，2022年，8月28日【不良反應(yīng)】

主要為消化道反應(yīng)，如食欲不振、惡心、腹脹等其次為乏力、頭痛、失眠、皮疹、陽痿等。偶有肌痛、尿素氮加、轉(zhuǎn)氨酶升高，停藥后可恢復(fù)?；几文懠膊　⒃袐D、兒童及腎功不全者禁用。貝特類增強(qiáng)口服抗凝藥的抗凝活性。與他汀類藥合應(yīng)用，可能增加肌病的發(fā)生。第二十七頁，共三十七頁，2022年，8月28日(二)煙酸(nicotinicacid)【藥理作用】煙酸為維生素B族之一，大劑量煙酸能降低血清TG，預(yù)防實(shí)驗(yàn)性動(dòng)脈粥樣硬化，并證明其抗動(dòng)脈粥樣硬化作用與在體內(nèi)轉(zhuǎn)化煙酚胺的作用無關(guān)；煙酸降低血漿TG和VLDL，服后1～4h生效。降低LDL作用慢而弱，用藥5～7日生效，3～5周達(dá)Emax

與膽汁酸結(jié)合樹脂伍用，作用增強(qiáng)，升高血漿HDL最近認(rèn)為煙酸是少有的降低LP(a)的藥物第二十八頁，共三十七頁，2022年，8月28日【作用機(jī)制】

升高HDL是由于使TG濃度降低導(dǎo)致HDL分解代謝減少所致,有利于Ch的逆行轉(zhuǎn)運(yùn)煙酸降低細(xì)胞cAMP的水平，使脂肪酶的活性降低，脂肪組織中的TG不易分解出FFA

第二十九頁，共三十七頁，2022年，8月28日【應(yīng)用及不良反應(yīng)】廣譜調(diào)血脂藥，對(duì)Ⅱb和Ⅳ型最好。適用于混合型高脂血癥、高TG血癥、低HDL血癥及高LP（a）血癥。皮膚潮紅及瘙癢，刺激胃黏膜，加重或引起消化道潰瘍，偶有肝功異常血尿酸增多、糖耐量降低等。潰瘍病、糖尿病及肝功異常者禁用。第三十頁，共三十七頁，2022年，8月28日三、降低Lp（a）的藥物

脂蛋白（a）(Lp（a）)

是血漿中一種特殊的脂蛋白，其理化性質(zhì)和組成與LDL有很大的共同性流行病學(xué)調(diào)查證明，血漿LP（a）升高是動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，也是經(jīng)皮穿刺腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈成形術(shù)（PTCA）后再狹窄的危險(xiǎn)因素。降低血漿LP（a）水平，已經(jīng)成為防治動(dòng)脈粥樣硬化研究的熱點(diǎn)。現(xiàn)將有一定療效的藥物列于表第三十一頁，共三十七頁，2022年，8月28日

第二節(jié)抗氧化劑

氧自由基（oxygenfreeradical）在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要作用。已經(jīng)證明氧化型LDL（Ox-LDL）影響動(dòng)脈粥樣硬化病變發(fā)生和發(fā)展的多個(gè)過程，LP（a）和VLDL也可被氧化增強(qiáng)致動(dòng)脈粥樣硬化作用；具抗動(dòng)脈粥樣硬化效應(yīng)的HDL也可被氧化,轉(zhuǎn)化為致動(dòng)脈粥樣硬化因素。因此，防止氧自由基脂蛋白的氧化修飾，已成為阻止動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展的重要措施。第三十二頁，共三十七頁，2022年，8月28日

普羅布考（丙丁酚，Probucol）

【藥理作用】

為疏水性抗氧化劑，抗氧化作用強(qiáng)(為vitE的5-6倍)，進(jìn)人體內(nèi)分布于各脂蛋白，本身被氧化為普羅布考自由基，阻斷脂質(zhì)過氧化，減少脂質(zhì)過氧化物的產(chǎn)生，減緩動(dòng)脈粥樣硬化病變的一系列過程。能抑制HMG-COA還原酶，使Ch合成減少并能增加LDL的清除，血漿LDL-C水平降低，HDL-C降低，對(duì)VLDL、TG影響較少提高HDL數(shù)量和活性，增加HDL的轉(zhuǎn)運(yùn)效率，使Ch逆轉(zhuǎn)運(yùn)清除加快。第三十三頁，共三十七頁，2022年，8月28日

【作用機(jī)制】

普羅布考的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用可能是抗氧化和調(diào)血脂作用的綜合結(jié)果。1．抗氧化作用2．調(diào)血脂作用

3．對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化病變的影響【臨床應(yīng)用】

用于各型高Ch血癥對(duì)繼發(fā)于腎病綜合征或糖尿病的Ⅱ型脂蛋白血癥也有