第十二章T淋巴細胞介導(dǎo)的細胞免疫應(yīng)答1T細胞特異性識別抗原階段T細胞活化、增殖和分化階段效應(yīng)性T細胞的產(chǎn)生及效應(yīng)階段

細胞免疫應(yīng)答分為三個階段2初始T細胞的刺激T細胞增殖

效應(yīng)細胞發(fā)揮效應(yīng)識別啟動階段效應(yīng)階段增殖和分化階段APC捕獲、處理和遞呈抗原效應(yīng)細胞和效應(yīng)分子清除抗原性異物效應(yīng)細胞消失、記憶細胞存留淋巴細胞特異性識別抗原淋巴細胞識別抗原后傳遞活化信號，自身發(fā)生活化、增殖和分化為效應(yīng)細胞細胞免疫應(yīng)答過程3第一節(jié)T細胞對抗原的識別4T細胞的識別特點識別即T細胞表面的TCR與APC表面的抗原肽-MHC分子復(fù)合物特異性結(jié)合的過程雙識別即TCR識別具有雙重特異性，既識別抗原肽表位，也識別自身MHC分子多態(tài)性部位αβ鏈可變區(qū)的CDR1和CDR2結(jié)構(gòu)域識別并結(jié)合MHC分子和抗原肽的兩端；CDR3結(jié)構(gòu)域識別并結(jié)合位于抗原肽中央的T細胞表位567MHC限制性TCR在特異性識別APC所提呈的抗原多肽的過程中，必須同時識別與抗原多肽形成復(fù)合物的MHC分子。8一、APC向T細胞提呈抗原的過程外源性抗原-MHCⅡ類分子復(fù)合物提呈

給CD4+T細胞識別；內(nèi)源性抗原-MHCⅠ類分子復(fù)合物提呈給CD8+T細胞識別。910外源性抗原遞呈途徑1112內(nèi)源性抗原遞呈途徑13內(nèi)源性和外源性抗原提呈途徑的比較特點

內(nèi)源性途徑

外源性途徑遞呈分子MHC-IMHC-II應(yīng)答的T細胞CD8＋T細胞CD4＋T細胞抗原來源內(nèi)源合成外源攝入抗原肽產(chǎn)生部位蛋白酶體內(nèi)體伴隨蛋白鈣聯(lián)素、TAP、tapasin

鈣聯(lián)素、Ii鏈遞呈細胞所有有核細胞專職APC14二、APC與T細胞的相互作用（一）T細胞與APC的非特異結(jié)合（二）T細胞與APC的特異性結(jié)合15（一）T細胞與APC的非特異結(jié)合T細胞利用表面的黏附分子（LFA-1、CD2）與APC表面相應(yīng)配體（ICAM-1、LFA-3）結(jié)合，促進和增強T細胞表面TCR特異性識別和結(jié)合抗原肽的能力，這種結(jié)合是可逆而短暫的。16（二）T細胞與APC的特異性結(jié)合TCR識別特異性抗原肽-MHC分子復(fù)合物；CD3分子傳遞特異性抗原刺激信號；CD4和CD8分子分別識別和結(jié)合MHCⅡ類分子和MHCⅠ類分子，增強TCR與抗原肽-MHC分子復(fù)合物結(jié)合的親和力；協(xié)同刺激分子受配體的結(jié)合，有助于維持和加強T細胞與APC的直接接觸，并為T細胞激活進一步提供協(xié)同刺激信號。17

抗原肽抗原肽βTCRHLA-ICD8HLA-II

CD4

TCR

CD4和CD8與MHC分子之間的相互作用，為活化的共受體，增強TCR與特異性抗原肽-MHC分子復(fù)合物結(jié)合的親和力，使T細胞對抗原應(yīng)答的敏感性增強。18T細胞和APC表面共刺激分子的結(jié)合分子對的結(jié)合有助于維持、加強APC與T細胞的直接接觸，并為T細胞激活提供共刺激信號（第二信號）。19免疫突觸概念：在T細胞和APC表面獨特的區(qū)域上，中央聚集著一組TCR，周圍是一圈黏附分子的獨特結(jié)構(gòu)。功能：增強TCR與抗原肽-MHC復(fù)合物相互作用的親和力和促進T細胞信號分子轉(zhuǎn)導(dǎo)。20免疫突觸2122第二節(jié)T細胞的活化、增殖和分化23T細胞活化的第一信號：TCR特異性識別結(jié)合在MHC分子槽中的抗原肽；T細胞活化的第二信號：協(xié)同刺激信號（CD28/B7）；細胞因子促進T細胞充分活化：IL-1、IL-2、IL-12等。一、T細胞活化涉及的分子24①抗原刺激信號②協(xié)同刺激信號252627二、T細胞活化的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑TCR受體交聯(lián)激活蛋白酪氨酸激酶：p56Lck、p59fyn、ZAP-70激酶活化的級聯(lián)反應(yīng)：PLC-γ活化途徑

MAP激酶活化途徑轉(zhuǎn)錄因子活化相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄282930三、T細胞活化信號涉及的靶基因細胞因子基因：IL-2細胞因子受體基因細胞原癌基因黏附分子基因MHC3132四、抗原特異性T細胞克隆性增殖和分化多種細胞因子如IL-2、IL-4、IL-6、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IFN-γ等參與T細胞增殖和分化過程，其中最重要的是IL-2。33⒈CD4+T細胞的增殖分化Th0細胞Th1細胞Th2細胞TregsTh17細胞記憶性T細胞IL-12IFN-IL-4IL-1βIL-6IL-23343536⒉CD8+T細胞的增殖分化CD8+T細胞增殖分化為細胞毒性T細胞（CTL）和記憶性T細胞。37初始CD8+T細胞的激活方式Th細胞非依賴性的：高表達協(xié)同刺激分子的病毒感染DC，直接刺激CD8+T細胞產(chǎn)生IL-2，誘導(dǎo)CD8+T細胞自身增殖并分化為CTL。Th細胞依賴性的：一般低表達或不表達協(xié)同刺激分子的靶細胞，不能有效激活初始CD8+T細胞，而需要APC和CD4+T細胞的輔助。38Th細胞非依賴型APCCTLTh2Th1IL-2RIL-2病毒感染DC高表達共刺激分子，直接刺激CD8+T細胞分泌IL-2，促使其自身增殖并分化為有功能的CTL39第三節(jié)T細胞的效應(yīng)功能40一、Th細胞的效應(yīng)功能（一）Th1細胞的生物學(xué)活性（二）Th2細胞的生物學(xué)活性（三）Th17細胞的生物學(xué)活性41（一）Th1細胞的生物學(xué)活性⒈Th1細胞對巨噬細胞的作用激活巨噬細胞：產(chǎn)生IFN-γ等；CD40L-CD40結(jié)合；誘生并募集巨噬細胞：產(chǎn)生IL-3和GM-CSF；產(chǎn)生TNF-α、LTα和MCP-1等。⒉Th1細胞對淋巴細胞的作用產(chǎn)生IL-2等，促進Th1、Th2、CTL和NK細胞等活化和增殖，從而放大免疫效應(yīng)；分泌IFN-γ促使B細胞產(chǎn)生具有調(diào)理作用的抗體，進一步增強巨噬細胞的吞噬作用。⒊Th1細胞對中性粒細胞的作用產(chǎn)生淋巴毒素和TNF-α，活化中性粒細胞，促進其殺傷病原體。4243（二）Th2細胞的生物學(xué)活性1.輔助體液免疫應(yīng)答產(chǎn)生IL-4、IL-5、IL-10、IL-13等促進B細胞增殖分化為漿細胞產(chǎn)生抗體。2.參與超敏反應(yīng)性炎癥分泌細胞因子激活肥大細胞、嗜堿性粒細胞和嗜酸性粒細胞，參與超敏反應(yīng)的發(fā)生和抗寄生蟲感染。44（三）Th17細胞的生物學(xué)活性1.參與炎癥反應(yīng)、感染性疾病以及自身免疫性疾病的發(fā)生IL-17刺激上皮細胞、內(nèi)皮細胞、成纖維細胞和巨噬細胞等分泌多種細胞因子分泌IL-8、MCP-1等，趨化和募集中性粒細胞和單核細胞；分泌G-CSF、GM-CSF等，活化中性粒細胞和單核細胞，并刺激骨髓造血；分泌IL-1β、IL-6、TNF-α等誘導(dǎo)局部炎癥反應(yīng)。2.在固有免疫中發(fā)揮重要作用IL-17刺激上皮細胞、角朊細胞分泌防御素等抗菌物質(zhì)，募集和活化中性粒細胞等。45二、CTL細胞的效應(yīng)功能CTL主要殺傷胞內(nèi)寄生病原體（病毒和某些胞內(nèi)寄生菌等）的宿主細胞、腫瘤細胞等。效應(yīng)過程包括：

1.效-靶細胞結(jié)合

（TCR識別MHCⅠ類分子提呈的特異性抗原）

2.CTL的極化

3.致死性攻擊46CTL殺傷靶細胞的途徑穿孔素/顆粒酶途徑穿孔素是儲存于胞質(zhì)顆粒中的細胞毒素，單體可插入靶細胞膜，在鈣離子存在的情況下，聚合成孔道，使水、電解質(zhì)迅速進入細胞，導(dǎo)致靶細胞崩解；顆粒酶是一類絲氨酸蛋白酶，隨CTL脫顆粒而分泌到細胞外，循穿孔素在靶細胞膜所形成的孔道進入靶細胞，通過激活凋亡相關(guān)的酶系統(tǒng)而介導(dǎo)靶細胞凋亡。Fas/FasL途徑效應(yīng)CTL可表達FasL，并分泌TNF-α、LTα，這些效應(yīng)分子可分別與靶細胞表面的Fas和TNF受體結(jié)合，通過激活胞內(nèi)胱天蛋白酶參與的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，誘導(dǎo)靶細胞凋亡。474849505152TcNK

CTL與NK細胞的比較TCR+，CD8+，CD3+CD16-，CD56-TCR-，CD8-，CD3-CD16+，CD56+MHC/抗原肽提供殺傷信號MHC分子提供殺傷抑制信號病毒感染后期清除被病毒感染的細胞病毒感染初期防止病毒擴散53RolfZinkernaglePeterDohertyNobelPrize1996YouwontheNobelPrizeinMedicinein1996,fordiscoveringhowkillerT-cellsrecognizeinfectedcellsinthebody.5455造成以單個核細胞浸潤為主的炎癥反應(yīng)直接殺傷靶細胞產(chǎn)生抗體三種效應(yīng)性T細胞產(chǎn)生的效應(yīng)5657細胞免疫應(yīng)答的基本過程58細胞免疫應(yīng)答的病理生理學(xué)意義

１．抗感染：主要針對胞內(nèi)寄生的病原體，包括某些細菌、病毒、真菌及寄生蟲等；２．抗腫瘤：CTL的特異性殺傷功能；３．免疫損傷作用：Th1介導(dǎo)遲發(fā)型超敏反應(yīng)、移植排斥反應(yīng)和某些（器官特異性）自身免疫病等病理過程的發(fā)生和發(fā)展。

59三、記憶性T細胞記憶性T細胞是指對特異性抗原有記憶能力、壽命較長的T淋巴細胞，表面標志為CD45RA-CD45RO+，當再次遇到相同抗原后，可迅速活化、增殖、分化為效應(yīng)細胞，產(chǎn)生更快、更強、更有效的再次免疫應(yīng)答。60免疫后天數(shù)外周血中抗原特異性T細胞的比率初次免疫再次免疫1/100001/10001/100071421283542T細胞免疫應(yīng)答的一般規(guī)律免疫記憶（Immunologicalmemory）61第十三章B淋巴細胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答62第一節(jié)B細胞對TD抗原的免疫應(yīng)答63一、B細胞對TD抗原的識別BCR特異性結(jié)合抗原，產(chǎn)生B細胞活化的第一信號；B細胞內(nèi)化與其BCR結(jié)合的抗原，并進行加工處理，形成抗原肽-MHCⅡ類分子復(fù)合物，提呈給抗原特異性Th細胞識別。BCR識別的抗原無需經(jīng)APC的加工和處理，也無MHC限制性。64二、B細胞活化需要的信號B細胞活化的第一信號：BCR特異性結(jié)合抗原啟動第一信號，經(jīng)由Igα/Igβ傳導(dǎo)入胞內(nèi)，B細胞共受體加強信號的傳導(dǎo)；B細胞活化的第二信號（協(xié)同刺激信號）

CD40/CD40L（活化的Th細胞）6566B細胞活化的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑BCR交聯(lián)PLC-γ活化途徑MAP激酶活化途徑轉(zhuǎn)錄因子活化相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄SyK被募集并活化Igα/Igβ胞質(zhì)區(qū)ITAM磷酸化活化酪氨酸激酶（Blk、Fyn或Lyn）676869T、B細胞相互作用Th細胞輔助B細胞免疫應(yīng)答①Th細胞提供B細胞活化的第二信號（CD40/CD40L）；②Th細胞分泌多種細胞因子協(xié)助B細胞分化(Th1IL-2、IFN-γ、Th2IL-4、5、6)B細胞作為APC活化T細胞①B細胞提供T細胞活化的第一信號（抗原肽-MHCⅡ類分子復(fù)合物）②活化的B細胞提供T細胞活化的第二信號（B7/CD28）7071三、B細胞的增殖和終末分化72Th細胞對B細胞的輔助作用發(fā)生于外周淋巴器官的T細胞區(qū)和生發(fā)中心。73四、B細胞在生發(fā)中心的分化成熟生發(fā)中心中絕大多數(shù)B細胞發(fā)生凋亡，部分B細胞在抗原刺激和T細胞輔助下繼續(xù)分化發(fā)育，在生發(fā)中心中完成體細胞高頻突變和Ig親和力成熟、Ig類別轉(zhuǎn)換，最終形成漿細胞和記憶性B細胞。7475（一）體細胞高頻突變和Ig親和力成熟生發(fā)中心母細胞的輕鏈和重鏈V基因可發(fā)生高頻率的點突變，稱為體細胞高頻突變；在每次細胞分裂中，IgV區(qū)基因中大約每1000個bp中就有一對發(fā)生突變；體細胞高頻突變在抗原誘導(dǎo)下發(fā)生；再次免疫應(yīng)答時抗原會優(yōu)先結(jié)合高親和力的BCR，產(chǎn)生高親和力的抗體，稱為抗體親和力成熟；導(dǎo)致BCR多樣性及體液免疫應(yīng)答中抗體的多樣性。76（二）Ig的類別轉(zhuǎn)換在免疫應(yīng)答中首先分泌IgM，隨后可表達IgG、IgA或IgE，而其IgV區(qū)不發(fā)生改變，這種可變區(qū)相同而Ig類別發(fā)生變化的過程稱為Ig的類別轉(zhuǎn)換或同種型轉(zhuǎn)換；類別轉(zhuǎn)換的遺傳學(xué)基礎(chǔ)是同一V區(qū)基因與不同重鏈C基因的重排；Ig的類別轉(zhuǎn)換在抗原誘導(dǎo)下發(fā)生，接受Th細胞分泌的多種細胞因子的調(diào)節(jié)。7778（三）漿細胞的形成又稱抗體形成細胞，能合成和分泌特異性抗體；大部分遷入骨髓，在較長時間內(nèi)持續(xù)產(chǎn)生抗體；表面不再表達BCR和MHCⅡ類分子，不能再與抗原起反應(yīng)，也失去了與Th相互作用的能力；79（四）記憶性B細胞的產(chǎn)生生發(fā)中心中存活下來的B細胞，或分化發(fā)育成漿細胞，或成為記憶性細胞離開生發(fā)中心進入血液參與再循環(huán)；記憶性B細胞不產(chǎn)生Ig，但再次與同一抗原相遇時可迅速活化，產(chǎn)生大量抗原特異的Ig。80第二節(jié)B細胞對TI抗原的免疫應(yīng)答81TI抗原分為TI-1和TI-2抗原兩類。TI-1抗原：又被稱為B細胞絲裂原，如LPS，成熟或不成熟的B細胞均可被激活。高濃度時經(jīng)絲裂原受體與B細胞結(jié)合誘導(dǎo)多克隆B細胞增殖和分化；低濃度時激活抗原特異性B細胞。激活初始B細胞無需Th細胞輔助，誘導(dǎo)產(chǎn)生低親和力的IgM，單獨不足以誘導(dǎo)Ig類別轉(zhuǎn)換、抗體親和力成熟及記憶性B細胞形成。TI-2抗原：多為細菌胞壁與莢膜多糖，具有高度重復(fù)的結(jié)構(gòu)，僅