乳腺癌內(nèi)分泌治療的藥物選擇和時機(jī)掌握第1頁/共59頁乳腺癌內(nèi)分泌治療的

藥物選擇與時機(jī)掌握第2頁/共59頁乳腺癌內(nèi)分泌治療的主要手段

雌激素受體調(diào)節(jié)劑

芳香化酶抑制劑

卵巢去勢第3頁/共59頁經(jīng)驗醫(yī)學(xué)-循證醫(yī)學(xué)歐洲瑞士的St.Gallen乳腺癌會議、美國圣安東尼奧乳腺癌會議、ASCO

美國國家癌癥綜合網(wǎng)(NCCN)治療指南。乳腺癌臨床實踐指南（中國版）第4頁/共59頁乳腺癌內(nèi)分泌治療的藥物選擇與時機(jī)掌握

應(yīng)考慮的因素病期：早期—治愈(新輔助治療,術(shù)后輔助治療)晚期—解救月經(jīng)狀況：絕經(jīng)前/后ER/PR狀況HER2狀況應(yīng)用方式：初始全程，中途換藥，后期擴(kuò)展第5頁/共59頁內(nèi)分泌治療類型及目的

新輔助治療---術(shù)前，提高保乳率或降期.輔助治療---術(shù)后，爭取治愈局部復(fù)發(fā)和Ⅳ期乳腺癌的治療---延長生存期，提高生活質(zhì)量第6頁/共59頁乳腺癌新輔助內(nèi)分泌治療

Krainick-Strobel等報道了一項II/III期臨床試驗的結(jié)果，探索來曲唑作為新輔助內(nèi)分泌治療的療效。共入組32例,分期≥T2N0M0的絕經(jīng)后ER/PR陽性的乳腺癌患者，連續(xù)口服LET2.5mgqd×4～8個月.目的:探索腫瘤縮小達(dá)到保乳手術(shù)要求所需要的新輔助內(nèi)分泌治療的時間。第7頁/共59頁乳腺癌新輔助內(nèi)分泌治療結(jié)果:在29例意向治療人群中(口服LET>4個月)，超過50%的患者在使用來曲唑新輔助治療4個月后可達(dá)到保乳手術(shù)要求。但在某些患者中，使用LET達(dá)8個月可使腫瘤縮小更多，所以LET在新輔助治療中的最佳使用時限仍未明確。提示:來曲唑可作為絕經(jīng)后ER/PR陽性的局部晚期乳腺癌患者新輔助治療的選擇。第8頁/共59頁

2005年，EBCTCG對1985年～2000年194個有關(guān)早期乳腺癌輔助化療和內(nèi)分泌治療的隨機(jī)臨床試驗回顧性分析結(jié)果如下：

ER陽性患者服用TAM×5年，乳腺癌的年死亡率下降31%。在隨訪的第15年仍能觀察到5年TAM輔助治療獲益，并提示隨訪第15年累計減少的死亡率為第5年的2倍。乳腺癌術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療第9頁/共59頁可以肯定：5年TAM的治療療效明顯優(yōu)于1～2年TAM治療(復(fù)發(fā)率P<0.00001；乳腺癌死亡率P=0.0001)爭議：TAM10年能否進(jìn)一步提高療效？

ATLAs、aTTom試驗入組總?cè)藬?shù)>20000例，其結(jié)果可以更好的解答TAM的最佳使用時限。第10頁/共59頁

三苯氧胺是早期乳腺癌術(shù)后輔助治療最常用內(nèi)分泌治療藥物。目前關(guān)于三苯氧胺在乳腺癌輔助治療中應(yīng)用基本共識有:1.輔助內(nèi)分泌治療的決定因素為激素受體（ER/PR）狀況，ER陽性的效果最好，部分ER陰性PR陽性的患者也可以使用三苯氧胺。2.三苯氧胺合適的服藥時間為5年，再延長用藥時間不能提高療效。3.三苯氧胺的療效與患者年齡關(guān)系不大，絕經(jīng)前后都可以使用。4.服用三苯氧胺能顯著降低對側(cè)乳腺癌的發(fā)生，但只能預(yù)防那些雌激素受體陽性的乳腺癌發(fā)生。5.長期服用三苯氧胺會增加子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生風(fēng)險。6.ER陽性的患者化療后加三苯氧胺，比單用化療和單用三苯氧胺效果都好，而且化療后序貫合用三苯氧胺的效果優(yōu)于同時合用。第11頁/共59頁2008年美國NCCN指南推薦對絕經(jīng)前激素受體陽性乳腺癌術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療：先用TAM

治療2-3年，如絕經(jīng)后可改用第三代AIs；如TAM治療2-3年未絕經(jīng)可繼續(xù)用至5年，如5年后進(jìn)入絕經(jīng)期，再用5年第三代AIs作為后續(xù)強(qiáng)化治療；如TAM治療5年后仍未絕經(jīng)，則不再繼續(xù)內(nèi)分泌治療。第12頁/共59頁絕經(jīng)后早期乳腺的輔助治療Coates等報道了BIG1-98試驗隨訪51個月的結(jié)果，該試驗比較了來曲唑與TAM

在激素敏感性絕經(jīng)后早期乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療中的作用，包括三組共4922例患者(其中<65歲3127例、65歲～74歲1500例、>75歲295例)，DFS為主要觀察終點。第13頁/共59頁絕經(jīng)后早期乳腺的輔助治療結(jié)果顯示：與TAM組相比，來曲唑組顯著提高了DFS，而骨折發(fā)生率則高于TAM組，但各個年齡組間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。在>75歲組中，3～5級的非骨折不良事件的反生率高于TAM組(P=0.002)，但心血管血栓栓塞的發(fā)生率間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。第14頁/共59頁晚期乳腺癌的內(nèi)分泌治療對于未接受過內(nèi)分泌治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，在一線內(nèi)分泌治療中，阿那曲唑是首先被證實療效優(yōu)于TAM的第三代AIs。使用甾體類第三代AIs治療后出現(xiàn)乳腺癌進(jìn)展的患者，改用非甾體類第三代AIs有臨床益處。臨床數(shù)據(jù)還顯示，即使在多種其他內(nèi)分泌治療失敗后，ANA也可能有益處。第15頁/共59頁乳腺癌內(nèi)分泌治療的藥物選擇與時機(jī)掌握

應(yīng)考慮的因素病期：早期—治愈(新輔助治療,術(shù)后輔助治療)晚期—解救月經(jīng)狀況：絕經(jīng)前/后ER/PR狀況HER2狀況應(yīng)用方式：初始全程，中途換藥，后期擴(kuò)展第16頁/共59頁應(yīng)用AIs的患者必須是絕經(jīng)后婦女。

絕經(jīng)一般是指月經(jīng)的永久性終止，提示卵巢合成的雌激素持續(xù)性減少。第17頁/共59頁符合以下任一條可判定為絕經(jīng)狀態(tài)：①雙側(cè)卵巢切除術(shù)后。②年齡≥60歲。③年齡<60歲，自然停經(jīng)≥12個月，在該時段內(nèi)未接受化療或三苯氧胺或托瑞米芬治療或卵巢去勢的情況下，卵泡刺激素(FSH)及雌二醇(E2)水平均在絕經(jīng)后范圍內(nèi)。④如果接受過三苯氧胺或托瑞米芬治療，年齡<60歲，F(xiàn)SH及E2水平均在絕經(jīng)后范圍內(nèi)。第18頁/共59頁但是正在接受LHRH激動劑或拮抗劑治療的患者不能準(zhǔn)確判斷其月經(jīng)狀態(tài)。開始接受輔助化療的絕經(jīng)前婦女，閉經(jīng)不是判斷其絕經(jīng)狀態(tài)的可靠指針，因為化療后雖然出現(xiàn)不排卵或閉經(jīng)，但卵巢功能仍可能未受損或再恢復(fù)。對于化療致閉經(jīng)的婦女，如果把AIs作為內(nèi)分泌治療的手段，則卵巢切除或連續(xù)測定

FSH

和(或)E2來確定絕經(jīng)后狀態(tài)是必須的。第19頁/共59頁乳腺癌內(nèi)分泌治療的

重要手段之一

卵巢去勢第20頁/共59頁卵巢去勢目的：降低或消除體內(nèi)及癌組織中的雌激素水平，抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖。手術(shù)去勢：手術(shù)創(chuàng)傷和不可逆性；徹底阻斷來源于卵巢的雌激素。放療去勢：定位不準(zhǔn)確、效果顯現(xiàn)慢、存在一定的失敗率、可能并發(fā)盆腔臨近組織器官的放射性損傷。2007年St.Gallen專家共識明確表明不推薦采用放療進(jìn)行卵巢去勢。藥物去勢：療效相近，但具有安全、有效、可逆的顯著優(yōu)勢，更能為年輕患者所接受。第21頁/共59頁藥物去勢代表藥物有戈舍瑞林(goserelin)、亮丙瑞林(leuprorelin)、布舍瑞林(buserelin)、曲普瑞林(triprorelin)和那法瑞林(nafarelin)等。戈舍瑞林(goserelin)是目前LHRHa中研究較多、也較為成熟的一種。第22頁/共59頁藥物去勢英國Cuzick對近年來關(guān)于應(yīng)用LHRHa輔助治療乳腺癌的16項隨機(jī)對照試驗進(jìn)行了薈萃分析，共納入11906例絕經(jīng)前早期乳腺癌婦女，觀察LHRHa治療對乳腺癌復(fù)發(fā)和死亡的影響。第23頁/共59頁藥物去勢結(jié)果顯示，激素受體陽性者接受單用LHRHa(多數(shù)試驗研究的LHRHa為戈舍瑞林)治療時，復(fù)發(fā)率和復(fù)發(fā)后死亡率并無顯著降低(P=0.08和P=0.49)，LHRHa與TAM聯(lián)用則可顯著降低復(fù)發(fā)率(P=0.02)和復(fù)發(fā)后死亡率(P=0.03)。LHRH激動劑對激素受體陰性患者無效。該研究提示LHRHa可用于絕經(jīng)前激素受體陽性乳腺癌的治療，但應(yīng)用該藥的時機(jī)尚待進(jìn)一步研究。第24頁/共59頁藥物去勢St.Gallen2007年專家共識：

TAM+卵巢功能抑制是激素敏感的絕經(jīng)前早期乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療，

LHRHa是最適宜的卵巢去勢的方法。雖然還沒有充分的臨床證據(jù)支持，但專家組推薦戈舍瑞林在化療結(jié)束后開始使用，時間為5年。第25頁/共59頁卵巢去勢+TAM(ZIPP試驗)卵巢去勢+TAM與單用卵巢去勢或TAM的療效比較的臨床試驗：A組:戈舍瑞林2年+TAM2年B組:戈舍瑞林2年C組:TAM2年共2710例入組，66個月中位隨訪結(jié)果顯示，A組的無病生存率(DFS)高于B、C組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。第26頁/共59頁卵巢去勢+TAM(ABCSG-05試驗)1034例激素受體陽性的絕經(jīng)前早期乳腺癌患者分為兩組，A組(n=511):戈舍瑞林3.6mg，q28d，3年+TAM20mg/d，5年，B組(n=523):CMF方案(CTX600mg/m2、MTX40mg/m2和5-Fu600mg/m2，q28d，6周期)化療。結(jié)果顯示，中位隨訪60個月時，A組的無復(fù)發(fā)率和無局部復(fù)發(fā)生存率均優(yōu)于B組(P=0.037，P=0.015)，但OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.195)。該試驗表明戈舍瑞林+TAM治療在改善激素受體陽性的絕經(jīng)前早期乳腺癌患者的預(yù)后，提高DFS方面優(yōu)于CMF化療。第27頁/共59頁卵巢去勢+AIs有3項臨床試驗正在進(jìn)行中：SOFT試驗(SuppressionofOvarianFunctionTrial)是比較卵巢去勢(手術(shù)或曲普瑞林5年)+EXE5年、卵巢去勢(手術(shù)或曲普瑞林5年)+TAM5年、TAM5年的臨床試驗；TEXT試驗(TamoxifenandExemestaneTrial)是比較卵巢去勢(曲普瑞林)+EXE、卵巢去勢(曲普瑞林)+TAM的臨床試驗；PERCHE試驗(PremenopausalEndocrineResponsiveChemotherapy)是比較化療+卵巢去勢+EXE或TAM、卵巢去勢+EXE或TAM的臨床試驗。第28頁/共59頁乳腺癌內(nèi)分泌治療的藥物選擇與時機(jī)掌握

應(yīng)考慮的因素病期：早期—治愈(新輔助治療,術(shù)后輔助治療)晚期—解救月經(jīng)狀況：絕經(jīng)前/后ER/PR狀況HER2狀況應(yīng)用方式：初始全程，中途換藥，后期擴(kuò)展第29頁/共59頁乳腺癌的生長依賴于雌激素和（或）孕激素激素刺激作用受雌激素受體（ER）和孕激素受體（PR）的調(diào)控第30頁/共59頁大約50%--70%的乳腺癌ER為陽性ER陽性：腫瘤分化較好，多呈雙倍體，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的概率較低，對內(nèi)分泌治療敏感。ER陰性：腫瘤分化較差，易發(fā)生內(nèi)臟及腦轉(zhuǎn)移，對內(nèi)分泌治療反應(yīng)較差。

第31頁/共59頁轉(zhuǎn)移性乳腺癌的ER狀態(tài)并不完全和原發(fā)性腫瘤一致，約20%原發(fā)ER陽性的乳腺癌其轉(zhuǎn)移癌ER陰性.原發(fā)灶ER陽性轉(zhuǎn)移癌ER陰性的患者對內(nèi)分泌治療只有12%有效，而轉(zhuǎn)移癌ER仍然陽性的患者其有效率為74%.ER陰性的乳腺癌其轉(zhuǎn)移灶很少ER陽性。第32頁/共59頁乳腺癌中ER陰性/PR陽性的患者占5%左右。其原因可能：

1、ER檢測存在假陰性

2、PR有獨立于ER的調(diào)節(jié)通路此類患者對內(nèi)分泌治療的反應(yīng)與ER陽性者類似.ER陰性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌仍然有5-10%對內(nèi)分泌治療有效第33頁/共59頁乳腺癌內(nèi)分泌治療的藥物選擇與時機(jī)掌握

應(yīng)考慮的因素病期：早期—治愈(新輔助治療,術(shù)后輔助治療)晚期—解救月經(jīng)狀況：絕經(jīng)前/后ER/PR狀況HER2狀況應(yīng)用方式：初始全程，中途換藥，后期擴(kuò)展第34頁/共59頁靶向治療聯(lián)合內(nèi)分泌治療最近的研究顯示45~50%的Her2過表達(dá)的乳腺癌ER呈陽性，兩者是覆蓋的，也就是說針對不同通路的聯(lián)合治療會比單一治療改進(jìn)治療效果.Trastuzumab延長了PFS在激素依賴和HER-2陽性的轉(zhuǎn)移乳腺癌.第35頁/共59頁

基礎(chǔ)研究表明，激素敏感性乳腺癌在經(jīng)去雌激素治療（AI或TAM）后，乳腺癌細(xì)胞可通過上調(diào)生長因子信號傳導(dǎo)通道，轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に爻舾屑?xì)胞，極低濃度雌激素就可刺激這些細(xì)胞增殖生長。此時如果阻斷上調(diào)的生長因子信號傳導(dǎo)通路（如曲妥珠單抗阻斷HER-2信號通路），就可顯著增加內(nèi)分泌藥物的療效。TAnDEM試驗表明，治療HER-2過表達(dá)和激素受體陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌，曲妥珠單抗聯(lián)合阿那曲唑的療效優(yōu)于阿那曲唑。第36頁/共59頁TAnDEM研究是一個隨機(jī)、開放、多中心的Ⅲ期臨床研究，為阿那曲唑加赫賽?。ˋ+H）與阿那曲唑（A）比較，結(jié)果PFS分別為4.8比2.4，p=0.0016,臨床獲益率CBR42.7%和27.9%，p=0.026，雖然沒有看到總生存的不同，為28.5比23.9m，p=0.325（3）。第37頁/共59頁TAnDEMstudydesignHER2+ve/HR+veInMBC(n=208)Anastrozole+TrastuzumabAnastrozoleCrossovertoreceivetrastuzumabofferedtopatientsproressingonanastrozolealoneNewreport-1赫賽汀阿那曲唑研究設(shè)計阿那曲唑第38頁/共59頁Progression-freesurvival無進(jìn)展生存051015202530354045505560Months1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10Probability2.4monthsNo.atriskA+H103483117141311941100A10436229542100000CI,confidenceinterval;PFS=timefromrandomisationtodateofprogressivedisseaseordeath概率第39頁/共59頁Clinicalbenefitrateinallpatients605040302010042.727.9ClincalbenefitP=0.026Patients(%)A+H(n=103)A(n=104)全部病人中臨床獲益率第40頁/共59頁Conclusions赫賽汀聯(lián)合阿那曲唑顯著提高HER2及HR均陽性的晚期乳腺癌婦女的PFS接受A+H病人中超過15%至少2年病情無進(jìn)展，由此推遲化療在單用阿那曲唑進(jìn)展后79%病人接受赫賽汀治療，總生存期似乎有延長。赫賽汀聯(lián)合阿那曲唑治療沒有新的及意料之外的AE事件。第41頁/共59頁PhaseⅡLetrozole+Trastuzumab

ER+/HER2+inmetastaticbreastcancerEfficacy（療效）CRR27%(7%CR);CB53%MedianTTP36.4wk;1-yPFS46%ATrialofLET+TrastuzumabvsLETisnecessaryER+MBCLetrozoleHER2++n=33TrastuzumabNewreport-2

II期來曲唑聯(lián)合赫賽汀治療ER+/HER2+的晚期乳腺癌病人第42頁/共59頁乳腺癌內(nèi)分泌治療的藥物選擇與時機(jī)掌握

應(yīng)考慮的因素病期：早期—治愈(新輔助治療,術(shù)后輔助治療)晚期—解救月經(jīng)狀況：絕經(jīng)前/后ER/PR狀況HER2狀況應(yīng)用方式：初始全程，中途換藥，后期擴(kuò)展第43頁/共59頁高度選擇性的AIs來曲唑LET阿那曲唑ANA依西美坦EXE阿他美坦ATA－－研究中第44頁/共59頁早期乳腺癌的起始輔助治療

ATAC試驗共有21個國家381個中心的9366例絕經(jīng)后乳腺癌患者參加，其中84%為激素受體陽性的早期乳腺癌。第45頁/共59頁早期乳腺癌的起始輔助治療中位隨訪100個月時，ANA組和TAM組的無病生存率(DFS)差異已從5年時的2.5%擴(kuò)大到9年時的4.1%，ANA組在復(fù)發(fā)上的絕對獲益也由5年時的2.8%增加到9年時的4.8%，兩組對側(cè)乳腺癌的發(fā)生率(CLBC)的絕對差異從5年時的0.8%增加至9年時的1.7%。這表明ANA治療完成后的后續(xù)效應(yīng)優(yōu)于TAM。第46頁/共59頁早期乳腺癌的起始輔助治療

值得注意的是，至遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)時間(TTDR)在激素受體陽性的患者中，兩組的絕對差異從5年時的1.3%增至9年時的2.4%，而以往報道僅在意向治療人群中有差異。第47頁/共59頁早期乳腺癌的起始輔助治療在安全性方面，ANA組中發(fā)生治療相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者比TAM組少，其中ANA組發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險遠(yuǎn)低于TAM組，而發(fā)生骨折的風(fēng)險與TAM組基本持平。ATAC試驗表明ANA組的復(fù)發(fā)風(fēng)險及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險始終低于TAM組，并且隨著隨訪時間的延長，差異越來越明顯。第48頁/共59頁AIsSwitch方案臨床研究AIs研究設(shè)計病例總數(shù)中位隨訪期（月）IES依西美坦他莫昔芬2-3年+依西美坦3-2年序貫vs他莫昔芬5年472455.7ITA阿那曲唑他莫昔芬2-3年+阿那曲唑3-2年序貫vs他莫昔芬5年44836.0ARNO95阿那曲唑他莫昔芬2年+阿那曲唑3年序貫vs他莫昔芬5年97930.1TheIntergroupExemestaneStudy(IES)group.Lancet.2007Feb17;369(9561):559-70.BoccardoF,etal.JClinOncol2005;23:5138–47.KaufmannM.AmericamSocietyofClinicalOncologyAnnualMeeting,Atlanta,Georgia,June2–6,2006第49頁/共59頁IES研究顯示Switch方案

顯示提高總生存率在不同的患者亞組，依西美坦均顯示其總生存優(yōu)勢TheIntergroupExemestaneStudy(IES)group.Lancet.2007Feb17;369(9561):559-70.第50頁/共59頁Switch方案顯示良好的安全性IES研究顯示，依西美坦Switch方案能顯著降低血栓栓塞事件的風(fēng)險，其他心血管不良事件的發(fā)生率無顯著差異嚴(yán)重婦科事件發(fā)生率顯著低于他莫昔芬可逆轉(zhuǎn)他莫昔芬引起的子宮內(nèi)膜增厚依西美坦治療組試驗治療開始時，原用他莫昔芬報告有子宮內(nèi)膜增厚(>5mm)的患者，其中有50％的子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)變?yōu)檎？娠@著延長骨折差異的出現(xiàn)Coombesetal.JClinOncol.2006;24(18S):933s.AbstractLBA527TheIntergroupExemestaneStudy(IES)group.Lancet.2007Feb17;369(9561):559-70.第51頁/共59頁骨折發(fā)生依西美坦導(dǎo)致骨折發(fā)生率與他莫昔芬比，在內(nèi)分泌治療7年后才發(fā)生顯著差異Coombesetal.JClinOncol.2006;24(18S):933s.AbstractLBA527TheIntergroupExemestaneStudy(IES)group.Lancet.2007Feb17;369(9561):559-70.A第52頁/共59頁AIsSwitch方案小結(jié)IES031研究顯示，依西美坦Switch方