1第37章胰島素及口服降血糖藥Insulinandoralhypoglycemicdrugs藥理學胰島素和口服降血糖藥第1頁2糖尿?。╠iabetesmellitus）定義因胰島素分泌相對或絕對不足或靶組織細胞對胰島素敏感性降低而引發(fā)糖、蛋白質、脂肪及水電解質代謝紊亂一組臨床綜合征，以高血糖為主要共同表現(xiàn)。

流行病學嚴重危害人類健康，患病率逐年增加，成為全世界發(fā)病率和死亡率最高5種疾病之一。

WHO預計，至2050年，全球糖尿病患病數(shù)將到達3億；我國現(xiàn)在約有3000萬糖尿病患者。藥理學胰島素和口服降血糖藥第2頁31.I型糖尿病胰島素依賴性糖尿病(insulin-dependentdiabetesmellitus，IDDM),

本身免疫機制引發(fā)胰腺?細胞破壞,胰島素分泌缺乏。多見于青少年。胰島素（注射、埋植）基因工程胰島細胞移植2.II型糖尿病非胰島素依賴性糖尿?。╪on-insulin-dependentdiabetesmellitus，NIDDM),

?細胞功效低下，出現(xiàn)胰島素相對不足及胰島素抵抗。以肥胖病人多見。口服降血糖藥：磺酰脲類；胰島素增敏劑-葡萄糖苷酶抑制劑；雙胍類糖尿病分型藥理學胰島素和口服降血糖藥第3頁4

降血糖藥一、胰島素二、口服降血糖藥

藥理學胰島素和口服降血糖藥第4頁5胰腺A細胞—

胰高血糖素（glucagon）B細胞—

胰島素（insulin）D細胞—

生長抑素（GHRIH）PP細胞—

胰多肽（pancreaticpolypeptide）

第一節(jié)胰島素藥理學胰島素和口服降血糖藥第5頁6人胰島素51個氨基酸小蛋白質：21個氨基酸A鏈+30個氨基酸B鏈動物胰島素牛胰島素與人胰島素相差3個氨基酸豬胰島素與人胰島素相差1個氨基酸B30位——人為蘇氨酸，豬為丙氨酸故豬、牛胰島素應用廣泛藥理學胰島素和口服降血糖藥第6頁7一、類別（來源）人胰島素半合成人胰島素生物合成人胰島素動物胰島素低純度：療效較差，不良反應較多高純度：療效確實，抗原性弱，過敏反應少，局部脂肪組織萎縮少藥理學胰島素和口服降血糖藥第7頁8人胰島素起源半合成人胰島素：將豬胰島素B30位丙氨酸切去，換上蘇氨酸，與人胰島素相同后，再經過純化得到與人胰島素氨基酸組成一致半合成人胰島素。生物合成人胰島素：經過基因重組技術，生產一個與天然人胰島素相同高純度制劑。藥理學胰島素和口服降血糖藥第8頁9短效

正規(guī)胰島素（RI）/普通胰島素(6-8h)中效

低精蛋白鋅胰島素（NPH）(18-24h)珠蛋白鋅胰島素（GZI）長期有效

精蛋白鋅胰島素（PZI）(24-36h)單組分胰島素（McI）為高純度胰島素二、分類(維持時間)為延長時間，用堿性蛋白與之結合，再用少許鋅使之穩(wěn)定，注射后→沉淀→遲緩釋放吸收藥理學胰島素和口服降血糖藥第9頁10【體內過程】1.短效：正規(guī)胰島素/普通胰島素口-----唯一能iv服中效：低精蛋白鋅胰島素混懸劑無珠蛋白鋅胰島素不宜iv效長期有效：精蛋白鋅胰島素2.吸入劑：重組胰島素與適宜輔料制備溶液經噴霧干燥后得到。3.經肝、腎滅活藥理學胰島素和口服降血糖藥第10頁11【藥理作用】參加合成代謝，促進糖原及脂肪儲存胰島素是唯一降低血糖激素，參加合成代謝糖代謝：促進糖原合成，降低血糖脂肪代謝：降低游離脂肪酸和酮體生成蛋白質代謝：促進合成全過程，抑制其分解鉀離子轉運：激活Na+-K+-ATP酶，促進K+內流藥理學胰島素和口服降血糖藥第11頁12【作用機制】

胰島素與膜受體結合形成復合物，激活受體，經過第二信使系統(tǒng)調整細胞內各種酶活性，產生一系列生物效應。Ins+Ins-R——

酪氨酸蛋白激酶（+）——

底物蛋白磷酸化——

開啟磷酸化連鎖反應

促進細胞膜對代謝物質轉運改變組織細胞酶活性藥理學胰島素和口服降血糖藥第12頁胰島素作用原理PADPATPP藥理學胰島素和口服降血糖藥第13頁14【臨床應用】1.糖尿病

1型2型經飲食控制或口服降血糖藥未能控制者糖尿病急性并發(fā)癥：酮癥酸中毒、非酮癥高血糖高滲性昏迷糖尿病伴合并癥：合并重度感染、高熱、妊娠、創(chuàng)傷、手術等2.細胞內缺鉀或高鉀血癥葡萄糖、胰島素、kcl組成極化液（GIK)

藥理學胰島素和口服降血糖藥第14頁15【不良反應】1.低血糖2.過敏反應3.胰島素抵抗4.脂肪萎縮與肥厚藥理學胰島素和口服降血糖藥第15頁161.低血糖—

最常見不良反應（短效類常見）

與劑量過大或飲食失調相關，多見于1型糖尿病病人臨床表現(xiàn)：交感神經興奮：饑餓感、心慌、手足顫動、面色蒼白、大汗淋漓神經系統(tǒng)低糖：頭痛、視力含糊、思維障礙等，嚴重者可引發(fā)昏迷甚至死亡血糖濃度（mmol/L)臨床表現(xiàn)

3.9—4.4饑餓感、出汗、心跳加緊

2.8—3.9手足顫動、頭暈、遲鈍、共濟失調

<2.2抽搐、低血糖昏迷、休克、死亡

藥理學胰島素和口服降血糖藥第16頁17判別：高血糖昏迷酮癥酸中毒高滲性非酮癥酸中毒糖尿病合并乳酸中毒處理普通：飲用糖水、攝食嚴重：靜脈注射50%葡萄糖水搶救藥理學胰島素和口服降血糖藥第17頁182.過敏反應表現(xiàn)：局部——注射局部水腫、瘙癢（自行消退）全身——蕁麻疹、血管性水腫等原因：動物胰島素與人胰島素結構差異所致制劑純度較低，雜質所致處理：換用高純度胰島素或人胰島素必要時行脫敏療法嚴重全身性過敏反應需加用糖皮質激素類藥物治療藥理學胰島素和口服降血糖藥第18頁19定義：機體對胰島素敏感性降低稱為胰島素耐受性

處理：

急性抵抗：需短時間內大大增加Ins劑量，天天需用數(shù)百至數(shù)千單位以上胰島素；誘因消除后恢復常規(guī)用量

慢性耐受：與不純動物胰島素在體內引發(fā)胰島素抗體生成相關，及時換用高純度或人胰島素胰島素抵抗急性抵抗血中抗胰島素物質增多妨礙葡萄糖攝取、利用慢性抵抗產生抗胰島素抗體、抗胰島素受體抗體胰島素受體下調血中抗胰島素物質增多分類：3.胰島素耐受性(胰島素抵抗)藥理學胰島素和口服降血糖藥第19頁20表現(xiàn)：注射部位皮下脂肪萎縮注射部位皮下脂肪肥厚原因：局部高濃度胰島素脂肪生成作用，常見于在同一部位重復注射胰島素病人處理：防止同一部位重復注射改用高純度胰島素制劑4.局部反應藥理學胰島素和口服降血糖藥第20頁21胰島素制劑藥理學胰島素和口服降血糖藥第21頁22第二節(jié)口服降血糖藥1.磺酰脲類

2.雙胍類

3.-葡萄糖苷酶抑制劑

4.餐時血糖調整劑

5.胰島素增敏劑改進胰島素抵抗，降低高血糖改進脂肪代謝紊亂對2型糖尿病血管并發(fā)癥防治作用改進胰島β細胞功效藥理學胰島素和口服降血糖藥第22頁23一、磺酰脲類sulfonylureas，SU第一代甲苯磺丁脲D860

氯磺丙脲第二代

格列本脲/優(yōu)降糖格列吡嗪/美吡達格列喹酮/糖適平第三代格列齊特/達美康藥理學胰島素和口服降血糖藥第23頁24【體內過程】口服吸收快血漿蛋白結合率高≥90%在肝內氧化成羥基化合物，從尿中排出甲苯磺丁脲作用時間最短（t1/28h）；氯磺丙脲最長（t1/236h），易蓄積，引發(fā)嚴重低血糖肝腎功效不良者，老年人忌用藥理學胰島素和口服降血糖藥第24頁251.降血糖作用對胰腺作用

促使胰島細胞釋放胰島素。[機制]胰腺外作用

增加外周組織對葡萄糖利用并促進糖原合成，抑制糖原分解

增加胰島素與靶組織結合能力，使胰島素受體上調

降低血液中游離脂肪酸濃度，間接提升胰島素作用【藥理作用及作用機制】藥理學胰島素和口服降血糖藥第25頁262.對水排泄作用（氯磺丙脲、格列本脲含有抗利尿作用）

刺激ADH釋放，增強對ADH敏感性3.對凝血功效影響（格列齊特）抑制血小板黏附、聚集；刺激纖溶酶原合成，恢復纖溶活性，改進微循環(huán)。藥理學胰島素和口服降血糖藥第26頁27【臨床應用】1.糖尿病適應癥：輕、中度2型糖尿病胰島功效尚存，且單用飲食控制和運動治療無效者；對Insulin產生耐受者可降低其用量2.尿崩癥

氯磺丙脲+氯噻嗪藥理學胰島素和口服降血糖藥第27頁281.持久性低血糖癥：常因藥品過量所致第一代常見，第二代少見老年人及肝腎功效不良者較易發(fā)生2.胃腸道反應：多與藥品劑量相關【不良反應】3.過敏反應：服藥后1-2個月常發(fā)表現(xiàn)有皮疹、粒細胞降低、黃疸、肝損害等定時檢驗血象與肝功效4.CNS癥狀：見于氯磺丙脲大劑量應用表現(xiàn)為精神錯亂、嗜睡、眩暈、共濟失調等藥理學胰島素和口服降血糖藥第28頁291.低血糖反應因為磺酰脲類有較高血漿蛋白結合率，所以在蛋白結合上能與其它藥品（如保泰松、水楊酸鈉、吲哚美辛、青霉素、雙香豆素等）發(fā)生競爭，使游離藥品濃度上升而引發(fā)低血糖反應。乙醇——抑制糖異生，降低肝臟葡萄糖輸出，病人飲酒造成低血糖。2.降低降血糖作用

噻嗪類利尿劑——

抑制內源性胰島素分泌

GCS、腎上腺素、-R激動劑等——

升高血糖長久應用甾體激素避孕藥——

可能影響胰島功效【藥品相互作用】藥理學胰島素和口服降血糖藥第29頁30第二代第三代藥理學胰島素和口服降血糖藥第30頁31二、雙胍類biguanides（降糖靈）（降糖片）丁福明(丁雙胍)buformin

苯乙福明甲福明藥理學胰島素和口服降血糖藥第31頁32降血糖作用促進脂肪組織對葡萄糖攝取

增加肌肉組織中糖無氧酵解抑制腸道吸收葡萄糖抑制肝糖原異生抑制胰高血糖素釋放2.降低血脂【藥理作用及作用機制】[臨床應用]用于輕癥非胰島素依賴性糖尿病，尤其是肥胖病人。多與磺酰脲類適用藥理學胰島素和口服降血糖藥第32頁33嚴重不良反應是乳酸性酸血癥，甚至發(fā)生酮血癥，降糖靈此一反應發(fā)生率高達50%，發(fā)生后死亡率也較高。因藥品促進無氧糖酵解，產生乳酸，缺氧時，乳酸大量堆積，易誘發(fā)乳酸性酸中毒歐美一些國家已禁用我國控制使用：

1.肝腎功效不良或伴慢性心肺功效不全及重癥貧血和尿酮體陽性者禁用

2.用藥者每日用量限定不超出75mg【不良反應】藥理學胰島素和口服降血糖藥第33頁34三、-葡萄糖苷酶抑制劑（alpha-glucosidaseaseinhibitors)

阿卡波糖（acarbose，拜糖平）伏格列波糖（Voglibose，倍欣）

口服后能與糖類競爭性抑制小腸上皮刷狀緣-葡萄糖苷酶，從而延緩了糖類消化和吸收，以改進餐后高血糖。

適適用于輕癥患者或與其它類適用藥理學胰島素和口服降血糖藥第34頁35四、餐時血糖調整劑（促胰島素分泌劑）

瑞格列奈：1998年

“第一個餐時血糖調整藥”刺激胰島分泌胰島素，能夠模仿胰島素生理性分泌。適合用于降餐后血糖。作用快、強：15’起效，1h達峰值。用途：2型糖尿病患者，包含老年及糖尿病腎病患者。藥理學胰島素和口服降血糖藥第35頁36五、胰島素增敏藥（insulinsensitizer）

噻唑烷酮類化合物：羅格列酮rosiglitazone環(huán)格列酮pioglitazone吡格列酮ciglitazone恩格列酮englitazone藥理學胰島素和口服降血糖藥第36頁371）增加脂肪細胞總數(shù)量，提升和改進對胰島素敏感性

2）增加胰島素受體數(shù)量，增強胰島素信號傳遞

3）抑制脂肪細胞瘦素和腫瘤壞死因子表示

4）改進胰島B細胞功效

5）增加基礎葡萄糖攝取和轉運。作用：競爭性激活過氧化物酶增殖體受體（PPAR),調整胰島素反應性基因轉錄。能改進肌肉及脂肪組織對胰島素敏感性而發(fā)揮降血糖作用用途：用于伴有胰島素抵抗2型糖尿病，可與其它口服降糖藥適用；6-12周產生最大效應。

藥理學胰島素和口服降血糖藥第37頁38降血糖藥:一、胰島素二、口服降血糖藥

1.磺酰脲類

2.雙胍類

3.-葡萄糖苷酶抑制