花生四烯酸代謝、

代謝物及其作用

花生四烯酸代謝物和其作用第1頁膜磷脂PLA2自體活性物質(zhì)(autacoids)花生四烯酸(arachidonicacid，AA，二十碳四烯酸)二十碳酸類化合物(eicosanoids)血小板活化因子(PAF)

環(huán)氧酶前列腺素類(prostaglandins,PGs)血栓素類(thromboxanes,TXs)

5-脂氧酶白三烯類(leukotrienes,LTs)

12-脂氧酶12-過氧化羥基花生四烯酸(12-HPETE)脂氧素類(lipoxins,LXs)

15-脂氧酶羥基環(huán)氧素類(hepoxilins,HXs)

花生四烯酸代謝物和其作用第2頁游離花生四烯酸量極少，絕大多數(shù)結合在細胞膜磷脂(如肌醇磷脂、卵磷脂)甘油第2位碳上，需要時經(jīng)酶水解而釋放出來花生四烯酸在體內(nèi)可轉變成各種代謝產(chǎn)物，大多數(shù)含有很強生理作用，而且作用廣泛，是細胞調(diào)整主要物質(zhì)參加炎癥反應、疼痛、發(fā)燒免疫系統(tǒng)調(diào)控調(diào)整血壓，誘發(fā)血液凝固生殖系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、胃腸道、心血管系統(tǒng)腎功效花生四烯酸代謝物和其作用第3頁第1節(jié)前列腺素

一、前列腺素化學花生四烯酸經(jīng)過環(huán)氧酶路徑，生成不穩(wěn)定環(huán)內(nèi)過氧化物PGG2和PGH2，然后在各種酶作用下，生成兩類化合物：前列腺素類，為前列烷酸(prostanoicacid)衍生物，如PGD2、PGE2血栓素類，為血栓烷酸(thrombanoicacid)衍生物，如TXA2均屬于二十碳酸代謝產(chǎn)物，統(tǒng)稱為前列腺素類化合物，或二十碳酸類化合物

花生四烯酸代謝物和其作用第4頁(一)前列腺素化學結構和分類前列腺素是一族含有20個碳原子不飽和脂肪酸，天然PG為前列烷酸(前列腺酸)衍生物前列烷酸以二十碳酸為基本骨架，由1個五碳環(huán)(環(huán)戊烷)和2條側鏈組成，其中1條側鏈末端為羧基依據(jù)環(huán)上取代基和雙鍵位置不一樣，可分為A、B、C、D、E、F、G、H、I等九類；每類又依據(jù)側鏈上雙鍵多少分為3種，如PGE1、PGE2及PGE3，右下角數(shù)字代表側鏈上雙鍵數(shù)；PGF第9位碳上羥基有立體異構體，又分為PGF和PGF兩類PGG2和PGH2是前列腺素合成中間產(chǎn)物，C9、C11之間有過氧化橋，稱為內(nèi)過氧化物PGI2有雙環(huán)(環(huán)戊烷及含氧五原子環(huán))，稱前列環(huán)素

TXA2分子中無前列烷酸基本骨架花生四烯酸代謝物和其作用第5頁(二)前列腺素生物合成和分布各組織細胞膜磷脂在各種刺激物對膜作用下(如血小板膜可被膠原、ADP、凝血酶、去甲腎上腺素等刺激，其它細胞膜可被緩激肽、血管擔心素、組胺等刺激)，激活磷脂酶C(PKC)，促進磷脂酰肌醇(PI)代謝，生成磷脂酸(PA)在Ca2+協(xié)同作用下，激活磷脂酶A2(phospholipaseA2，PLA2)，使AA游離出來AA一旦從細胞膜磷脂釋放后，馬上被代謝

花生四烯酸代謝物和其作用第6頁AA在前列腺素內(nèi)過氧化物合成酶作用下，形成過氧化中間體PGG2在過氧化物酶作用下，使過氧化羥基還原成羥基化合物PGH2然后在各種特異性前列腺素合成酶催化下，產(chǎn)生各種前列腺素在血小板與巨噬細胞內(nèi)有血栓烷合成酶(為細胞色素P450樣血色素硫醇蛋白)，可催化PGH2轉變成血栓烷A2(TXA2)在血管內(nèi)皮細胞與平滑肌細胞中有前列環(huán)素合成酶(為結合于膜細胞色素P450樣酶)，可催化PGH2轉變成前列環(huán)素(PGI2)20余種前列腺素已從不一樣組織分離得到花生四烯酸代謝物和其作用第7頁花生四烯酸代謝物和其作用第8頁內(nèi)過氧化物酶為膜結合血色素蛋白，哺乳類動物細胞(除紅細胞和淋巴細胞外)都有此酶內(nèi)過氧化物酶有兩種催化活性，即環(huán)加氧酶(cycloxygenase，COX)與過氧化物酶活性環(huán)加氧酶(cyclooxygenase)有兩種同工酶

COX-1和COX-2

花生四烯酸代謝物和其作用第9頁COX-1為結構型，存在于大多數(shù)細胞內(nèi)，如血管、胃、腎等組織中，參加血管舒縮、血小板聚集、胃粘膜血流、胃粘液分泌、腎功效等調(diào)整，在體內(nèi)以COX-1為主COX-2為誘導型，在正常情況下并不存在，僅在各種化學、物理性損傷和生物因子(細胞因子、生長因子、內(nèi)毒素等)刺激下，PLA2激活，水解細胞膜磷脂，生成AA，進而經(jīng)COX-2催化加氧生成PGs花生四烯酸代謝物和其作用第10頁阿司匹林與吲哚美辛(消炎痛)對COX-1抑制作用大大強于COX-2氟比洛芬對COX-1抑制作用則稍強于對COX-2抑制作用塞來昔布對COX-2抑制作用大大強于COX-1羅非昔布和尼美舒利是高度選擇性COX-2抑制劑非選擇性COX抑制劑在解熱鎮(zhèn)痛抗炎時因抑制了COX-1而有顯著副作用選擇性COX-2抑制劑有很好解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用而不良反應減輕花生四烯酸代謝物和其作用第11頁PGs廣泛存在于哺乳動物全部體液和組織液中，發(fā)揮各種生理效應，在心血管系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)尤為顯著(三)前列腺素代謝PGs經(jīng)各種方式在體內(nèi)被代謝，主要路徑為脫氫與還原，參加降解脫氫酶廣泛存在于哺乳動物各種組織中主要代謝方式是被前列腺素-15-脫氫酶(存在于腎、肝、肺)代謝，將15位羥基轉變?yōu)橥鶎σ恍㏄G，可將13-14位間雙鍵還原而使之失去活性其它：將第20位碳氧化成羥基或深入氧化成二羧酸、自羧基鏈脫去2碳單位、脫氫等花生四烯酸代謝物和其作用第12頁肺是代謝滅活PGs主要器官，而且是選擇性滅活(如經(jīng)過1次肺循環(huán)分別代謝PGE2、PGE1、PGF295%、75%、58%，但不代謝PGA、PGI2、6-keto-PGE1)PGI2可經(jīng)水解為無活性6-keto-PGF1，再經(jīng)-氧化而由尿排出；TXA2可經(jīng)水解為TXB2，也可再經(jīng)-氧化。通常測定6-keto-PGF1和TXB2以表示PGI2和TXA2含量或活性體內(nèi)各類PGs也可在各種酶作用下相互轉化，如PGF經(jīng)9-羥基脫氫酶作用而轉變成PGE，腎、血管中PGE2可經(jīng)9-酮基還原酶轉變成PGF2；PGE2可轉變成PGA2，PGA2可轉變成PGB2

花生四烯酸代謝物和其作用第13頁二、前列腺素受體及信號轉導前列腺素效應多樣性是由多樣化受體介導依據(jù)對血小板聚集和血管舒張調(diào)整將PG受體分為各種亞型，并經(jīng)配體結合、克隆、選擇性阻斷劑等證實，包含DP(PGD)、FP(PGF)、IP(PGI2)、TP(TXA2)、EP(PGE)等，EP分為EP1(平滑肌收縮)、EP2(平滑肌舒張)、EP3、EP4PG受體被激動后信號跨膜轉導皆包括G蛋白。在血小板和平滑肌包括兩類第二信使：激活或抑制腺苷酸環(huán)化酶(使cAMP增加或降低)，激活PLC(生成IP3、DG，而使細胞內(nèi)Ca2+增高)花生四烯酸代謝物和其作用第14頁在血小板，前列腺素內(nèi)過氧化物及TXA2可激動TP受體，伴隨PLC激活則促使細胞內(nèi)Ca2+釋放，引發(fā)血小板聚集和TXA2釋放PGI2與IP受體結合后激活腺苷酸環(huán)化酶，抑制血小板聚集PGE1也可與IP受體相互作用PGD2與DP受體相互作用后也激活腺苷酸環(huán)化酶PGE2可激動EP受體、IP受體、DP受體選擇性TP受體阻斷劑磺曲苯(Sulotroban)及伐哌前列素(Vapiprost)口服后可使正常人及動脈粥樣硬化患者血小板聚集被抑制花生四烯酸代謝物和其作用第15頁三、前列腺素作用前列腺素生理作用特點在于多樣性與廣泛性同一族中各種前列腺素基本上含有相同生物學作用，但強度不一樣同一前列腺素對不一樣組織作用不一樣機體各個組織及器官都有前列腺素(一)對免疫系統(tǒng)作用單核-巨噬細胞是合成前列腺素主要免疫細胞淋巴細胞與巨噬細胞相互作用，可使淋巴細胞從胞膜釋放花生四烯酸，然后生成各種代謝物分泌前列腺素免疫細胞含有被動附著性(豬除外)在動物，B細胞及抑制性T細胞也能合成前列腺素花生四烯酸代謝物和其作用第16頁前列腺素含有免疫調(diào)整作用，其作用主要靶細胞為淋巴細胞1.前列腺素對細胞免疫作用①抑制T細胞分化和增殖各種物質(zhì)如抗體被覆紅細胞、內(nèi)毒素、腸毒素、免疫復合物、絲裂原等，可刺激外周血單核細胞增加前列腺素分泌，抑制淋巴細胞轉化，抑制程度與PGE2水平相關②抑制淋巴因子產(chǎn)生當T細胞反抗原或其它刺激因子反應時釋放許多淋巴因子，可殺傷靶細胞和調(diào)整免疫；前列腺素可降低IL-2產(chǎn)生，抑制T細胞有絲分裂，抑制細胞免疫反應花生四烯酸代謝物和其作用第17頁③抑制細胞溶解反應細胞毒性T細胞含有對靶細胞細胞毒作用和殺傷作用，即細胞溶解反應。前列腺素可增加細胞內(nèi)cAMP，抑制致敏淋巴細胞殺死靶細胞。吲哚美辛能顯著增加人外周血單核細胞細胞毒作用④抑制NK細胞活性正常動物都有NK細胞。NK細胞對各種腫瘤細胞展現(xiàn)細胞毒作用。宿主細胞和腫瘤細胞均可產(chǎn)生前列腺素。前列腺素在體外是NK細胞活性強抑制劑花生四烯酸代謝物和其作用第18頁2.前列腺素對體液免疫作用前列腺素反抗體形成有抑制作用，其機制可能是經(jīng)過直接作用于形成抗體B細胞，作用于輔助性T細胞和抑制性T細胞腫瘤細胞可分泌前列腺素而抑制體液免疫反應吲哚美辛可促進小鼠B細胞在體內(nèi)和體外對SRBC刺激抗體應答前列腺素可使cAMP水平升高，當細胞內(nèi)cAMP增加時，抗體生成細胞增多，此僅限于培養(yǎng)前12-24h，這可能是因為PGE2促使B細胞與T細胞分化所致花生四烯酸代謝物和其作用第19頁3.前列腺素對巨噬細胞作用巨噬細胞生成前列腺素，反過來可抑制巨噬細胞本身增殖PG抑制巨噬細胞伸展、附著與移動等PG抑制干擾素激活巨噬細胞殺腫瘤細胞活性PGE能抑制人外周血單核細胞抗腫瘤細胞細胞毒作用但PG也促進巨噬細胞一些功效，如增強巨噬細胞吞噬功效4.前列腺素及其衍生物在細胞介導器官移植排斥反應中有主要作用。PGE2、PGI2可阻止T細胞分化，逆轉腎移植排斥反應花生四烯酸代謝物和其作用第20頁前列腺素免疫調(diào)整機制：抗原刺激淋巴細胞，活化分泌淋巴因子淋巴因子首先深入活化淋巴細胞，組成正反饋另首先淋巴因子激活產(chǎn)生PGE細胞(如巨噬細胞)分泌PGE，再抑制T細胞、B細胞功效，組成負反饋前列腺素對淋巴細胞作用普通是抑制性，但PG對淋巴細胞分化常含有促進作用前列腺素負反饋調(diào)整作用:①經(jīng)過抑制PG合成，可糾正免疫抑制狀態(tài)②PG可治療一些免疫功效亢進性疾病花生四烯酸代謝物和其作用第21頁(二)心血管系統(tǒng)PGE類可使大多數(shù)動物(包含人)大多數(shù)血管床，包含小動脈、毛細血管前括約肌、毛細血管后小靜脈，展現(xiàn)舒張，而對大靜脈無作用。PGE類通?？墒寡獕合陆担勾蠖鄶?shù)器官(心臟、內(nèi)臟及腎)血流量增加，在高壓患者，這些效應尤其顯著。因為血壓下降，反射性地引發(fā)心收縮力增強、心率加緊而使心輸出量增加PGD2可產(chǎn)生血管收縮效應及舒張效應，在大多數(shù)血管床(內(nèi)臟、冠脈及腎)對低濃度PGD2呈舒張反應，而肺動脈對PGD2呈收縮反應花生四烯酸代謝物和其作用第22頁PGF2對不一樣動物不一樣血管床作用不一樣，可使人肺動脈及肺靜脈強烈收縮，對人血壓無影響前列腺素內(nèi)過氧化物對血管作用比較復雜：它本身主要作用可使血管收縮，但因為被快速轉化為PG，尤其是PGI2，可伴有血管舒張PGI2是血管舒張生理性調(diào)整劑，靜注PGI2可引發(fā)顯著血壓下降，作用比PGE2強5倍，并伴有心率加速TXA2是強烈血管收縮劑花生四烯酸代謝物和其作用第23頁(三)血小板PG及TXA2可調(diào)整血小板功效由血管內(nèi)皮生成PGI2可抑制血小板聚集而展現(xiàn)抗血栓形成作用TXA2是血小板中花生四烯酸主要代謝產(chǎn)物，它含有生理性、強大促進血小板聚集和釋放作用，該作用可被阿司匹林所抑制(四)平滑肌

1.支氣管平滑肌對支氣管平滑肌，PGF類、PGD2、PG內(nèi)過氧化物和TXA2可使之收縮，而PGE類、PGI2可使之舒張。哮喘患者對PGF2尤其敏感，可引發(fā)強烈支氣管痙攣。哮喘患者在噴霧吸入PGE1及PGE2可產(chǎn)生支氣管舒張，但偶見支氣管痙攣花生四烯酸代謝物和其作用第24頁2.子宮平滑肌在未受孕者，對PGF類及TXA2均呈收縮反應，對PGE類呈舒張反應在受孕者對PGF類及低濃度PGE2呈收縮反應，對PGI2和高濃度PGE2則呈舒張反應3.胃腸平滑肌其主要縱肌，對PGE類及PGF類均呈收縮反應；而其環(huán)肌，對PGE類呈舒張反應PG內(nèi)過氧化物、TXA2及PGI2均能使胃腸道平滑肌收縮，但均較PGE類和PGF類為弱花生四烯酸代謝物和其作用第25頁(五)胃腸分泌PGE及PGI2可抑制由飲食、組胺或胃泌素(gastrin)所致胃酸分泌，分泌液、酸度及胃蛋白酶含量均降低，這可能是直接作用于分泌細胞所致PGE可增加胃和腸粘液分泌，PGE可作為胃粘膜保護物質(zhì)PGE及PGF均可增加水和電解質(zhì)向腸管轉運，在應用PG時可發(fā)生水性腹瀉；但PGI2無此作用花生四烯酸代謝物和其作用第26頁(六)神經(jīng)系統(tǒng)將PGE注入腦室可使體溫連續(xù)性地增高，解熱藥并不能使之下降。細菌內(nèi)毒素引發(fā)體溫升高時，腦脊液中PG含量增加，抑制前列腺素合成解熱藥對此有解熱作用。內(nèi)毒素可引發(fā)PG(尤其是PGE)合成和釋放，PG可作用于體溫調(diào)整中樞而使體溫上升將PGE作皮內(nèi)注射可引發(fā)疼痛，因為PGE可使神經(jīng)末梢對接收機械性或化學性刺激刺激閾降低，或對致痛物質(zhì)(如緩激肽)敏感性增加所致刺激交感神經(jīng)后，因為組織活動增加而引發(fā)腎上腺素髓質(zhì)及脾PG釋放。被釋放出來PG可反饋性地抑制神經(jīng)末梢釋放神經(jīng)遞質(zhì)

花生四烯酸代謝物和其作用第27頁(七)腎及尿液生成PG可經(jīng)過改變腎血流量及直接作用于腎小管而影響腎排泄鹽和水PGE2和PGI2可使腎血流增加而促進利尿、排鈉和排鉀，但腎小球濾過率降低PGE類也可抑制抗利尿激素所致水再吸收TXA2則可使腎血流量降低及腎小球濾過率降低PGI2、PGE2及PGD2能直接作用于腎近球細胞而引發(fā)腎皮質(zhì)釋放腎素花生四烯酸代謝物和其作用第28頁(八)內(nèi)分泌系統(tǒng)PG可影響許多內(nèi)分泌系統(tǒng)組織反應，如PGE2可增加循環(huán)中促腎上腺皮質(zhì)激素、生長激素及促性腺激素水平；增加腎上腺甾體激素生成、胰島素分泌；有類似促甲狀腺激素及類似促黃體素(黃體生成素,LH)作用(九)代謝作用PGE類可抑制脂肪組織脂解率以及抑制兒茶酚胺或其它脂解激素所致脂解作用含有一些類似胰島素對糖代謝作用有甲狀旁腺樣作用，可產(chǎn)生骨鈣動員花生四烯酸代謝物和其作用第29頁四、內(nèi)源性前列腺素和血栓素在生理功效和病理學中意義

(一)PGI2-TXA2平衡與疾病TXA2及PGI2由同一前體PGH2經(jīng)兩種極相類似、含有組織特異性酶催化生成，而它們生物學作用完全相反，TXA2可促使血小板聚集及平滑肌收縮，PGI2含有強烈地抑制血小板聚集及使平滑肌松弛作用，它們之間平衡起到了維持恒定生理功效動態(tài)平衡作用，主要表現(xiàn)在血小板聚集、血管舒縮、血栓形成等方面凡傾向于血栓形成原因均與TXA2生成增多/PGI2降低相關，PGI2-TXA2平衡失調(diào)與許多心血管疾病相關花生四烯酸代謝物和其作用第30頁1.動脈粥樣硬化和血栓形成血小板聚集時釋放-血栓球蛋白可侵入血管壁而干擾PGI2合成；血小板粘附在動脈內(nèi)壁損傷部分，它釋放出來PGG2和PGH2生成TXA2，又引發(fā)血小板聚集和血管收縮；損傷嚴重時，該局部合成PGI2功效完全消失；病變部位內(nèi)皮細胞增生，動脈中層平滑肌細胞移行至血管內(nèi)層，病理性增生引發(fā)動脈粥樣硬化2.冠心病心絞痛和心肌梗死冠心病患者循環(huán)血中血小板粘附、聚集和釋放活性均增加；急性心肌梗死發(fā)病后存活者循環(huán)中血小板轉化TXA2活性增強3.其它動脈血栓、深靜脈血栓、多發(fā)性靜脈血栓、腎病綜合征、糖尿病患者血小板生成TXA2增多，糖尿病人血管生成PGI2能力下降花生四烯酸代謝物和其作用第31頁(二)生殖和分娩在人，PG對于受精是必需；男性不育者精子中PG含量較低；PG也可經(jīng)過對宮頸粘液、輸卵管運動、卵子運輸、囊狀卵泡發(fā)生及排卵作用而影響受精月經(jīng)期，PGE2和PGF2在血漿中濃度升高，也出現(xiàn)于經(jīng)血中；內(nèi)膜組織中PGF2濃度升高引發(fā)子宮平滑肌收縮而產(chǎn)生行經(jīng)；非甾體類抗炎藥經(jīng)過抑制PG可顯著降低經(jīng)期不適在妊娠期，胎膜生成PGs能力日增；在分娩時，血及羊水中PGs濃度增高；PGE1、PGE2及PGF2是有效終止早孕藥品花生四烯酸代謝物和其作用第32頁(三)炎癥反應致炎部位滲出液中含有各種PGs：PGE1、PGE2、PGF1、PGF2釋放PGs可介導一些炎癥反應(如舒張血管、增加局部血流量、引發(fā)水腫、促進白細胞游走)含有抑制PG合成解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥有確切抗炎作用花生四烯酸代謝物和其作用第33頁五、前列腺素治療應用(一)終止妊娠PG用于終止中期妊娠療效好，將PG與米非司酮或甲氨蝶呤適用有效率達99%或96%；地諾前列素及其衍生物卡前列素、地諾前列酮及其衍生物甲烯前列素和硫前列酮、PGE1衍生物吉美前列素(二)胃細胞保護作用一些PG衍生物含有抑制胃潰瘍能力，稱為胃細胞保護作用，含有主要治療意義。如PGE1衍生物米索前列醇、PGE2衍生物阿巴前列素和恩前列素花生四烯酸代謝物和其作用第34頁(三)缺血性疾病PGI2和依洛前列素對正常人和心絞痛患者可降低動脈壓、降低肺血管阻力、抑制血小板聚集，但一些嚴重冠心病患者，用藥后仍可發(fā)生經(jīng)典心絞痛和心肌缺血癥狀，因為它們舒張血管作用使血流不能流至缺血區(qū)(四)青光眼PGF2可降低眼內(nèi)壓，其衍生物拉坦前列素和烏諾前列素試用于治療青光眼花生四烯酸代謝物和其作用第35頁六、前列腺素類藥品前列地爾、米索前列醇、恩前列素、阿巴前列素、地諾前列酮、依前列醇、依洛前列素等七、前列腺素合成抑制藥及前列腺素受體阻斷藥(一)前列腺素合成抑制藥1.非甾體抗炎藥2.抗血小板藥：過氧苯唑、吡嗎格雷、利多格雷，其中利多格雷既抑制血栓素合成酶，又拮抗血栓素和前列腺素內(nèi)過氧化物受體(二)前列腺素受體阻斷藥如磺曲苯、伐哌前列素花生四烯酸代謝物和其作用第36頁第2節(jié)白三烯白三烯(1eukotrienes，LTs)，也稱白細胞三烯，是花生四烯酸經(jīng)5-脂氧酶代謝而生成一組含有廣泛生物學活性脂類介質(zhì)包含LTA4、LTB4、LTC4、LTD4、LTE4及LTF4等(右下角數(shù)字表示雙鍵數(shù))，均為含有3個雙鍵不飽和脂肪酸(羥基直鏈脂肪酸)慢反應物質(zhì)，為LTC4、LTD4、LTE4等總稱白三烯在體內(nèi)分布廣，含有高度生物活性及廣泛藥理作用，對許多組織和系統(tǒng)都有影響，同時參加了各種疾病病理過程

花生四烯酸代謝物和其作用第37頁一、白三烯生物合成花生四烯酸(5，8，11，14-二十碳四烯酸)屬二十碳四烯酸類，其結構中含有20個碳原子并含有4個不飽和鍵AA存在于膜磷脂中，需要磷脂酶作用才能從膜磷脂中釋放出來AA釋放僅經(jīng)一步，主要經(jīng)過磷脂酶A2酶解AA也可經(jīng)過兩步被釋放出來，由磷脂酶C及二酰甘油脂肪酶(DGlipase)參加也可由磷脂酶D及磷脂酶A2參加磷脂酶D存在于吞噬細胞內(nèi)花生四烯酸代謝物和其作用第38頁由AA經(jīng)5-LO合成白三烯路徑：經(jīng)5-LO氧化為5-羥基過氧化廿碳四烯酸(5-HPETE)，繼由白三烯A4合成酶轉化為不穩(wěn)定白三烯A4(LTA4)，LTA4由兩條路徑代謝：LTA4與谷胱甘肽(GSH)經(jīng)過谷胱甘肽S轉移酶(GSTase)催化生成白三烯C4(LTC4)，再經(jīng)-谷?；D移酶(-GluTase)脫去一分子谷氨酸形成白三烯D4(LTD4)，進而由二肽酶代謝為白三烯E4(LTE4)LTA4還可經(jīng)水解酶水解為白三烯B4(LTB4)LTE4經(jīng)-谷?；D移酶合成白三烯F4(LTF4)5-HPETE很不穩(wěn)定，可不經(jīng)酶促脫氧形成5-羥基廿碳四烯酸(5-HETE)

花生四烯酸代謝物和其作用第39頁花生四烯酸代謝物和其作用第40頁白三烯可依據(jù)結構特點分為兩大類：含硫肽白三烯(SP-LTs)，包含LTC4、LTD4、LTE4、LTF4等不含硫肽白三烯，包含LTB4、LTA4等二、白三烯分布及其生物效應(一)白三烯分布白三烯在體內(nèi)廣泛存在，并在各種細胞合成，如中性和嗜酸性粒細胞、肥大細胞、巨噬細胞、血管內(nèi)皮細胞、氣管上皮細胞、星形神經(jīng)膠質(zhì)細胞等一些組織和細胞存在白三烯受體花生四烯酸代謝物和其作用第41頁表1從不一樣起源組織得到白三烯起源LTA4LTB4LTC4LTD4LTE4兔腹腔白細胞++人血白細胞+++小鼠肥大細胞瘤細胞++大鼠嗜堿粒細胞++大鼠腹腔白細胞+++大鼠白細胞+大鼠吞噬細胞+小鼠吞噬細胞+人肺+豚鼠肺+貓腳爪++花生四烯酸代謝物和其作用第42頁表2含有白三烯受體細胞及組織動物及人細胞及組織豚鼠小腸、肺、子宮平滑肌、心臟、腦組織等大鼠血白細胞、腹腔白細胞、嗜堿粒細胞、肥大細胞、吞噬細胞、肺、腦、腎小球等小鼠肥大細胞、吞噬細胞、腫瘤細胞、嗜堿粒細胞腦組織等貓腳爪小牛腦血管平滑肌及微血管平滑肌人肺、支氣管、巨噬細胞、血白細胞、腎小球等胎兒肺花生四烯酸代謝物和其作用第43頁(二)白三烯生物效應使平滑肌收縮對心臟作用對白細胞作用增加毛細血管滲透性LTB4與第二信使對痛覺作用對粘液分泌影響花生四烯酸代謝物和其作用第44頁表3LTs生物作用比較

生物學作用LTB4LTC4LTD4LTE4白細胞趨化+++———支氣管收縮—++++++±血管收縮—+++++++++毛細血管通透性增加++++++—花生四烯酸代謝物和其作用第45頁1.使平滑肌收縮LTs對離體豚鼠氣管收縮作用為組胺100～1000倍，收縮強度次序為LTD4>LTC4>LTE4，LTB4作用最弱對豚鼠肺條收縮作用，LTD4作用較組胺、乙酰膽堿、P物質(zhì)強2～5個數(shù)量級；LTB4作用稍弱，但亦比組胺強最少1個數(shù)量級對人氣管和肺實質(zhì)組織收縮作用較組胺約強3個數(shù)量級LTs對平滑肌收縮力非常強，但氣管平滑肌對白三烯反應存在種屬差異，大鼠和兔平滑肌對LTC4和LTD4沒有反應，而豚鼠、猴和人平滑肌卻很敏感

花生四烯酸代謝物和其作用第46頁2.對心臟作用LTC4、LTD4和LTE4對心臟呈負性肌力作用，