二甲雙胍乳酸酸中毒第1頁(yè)/共18頁(yè)各種降糖藥物的比較降糖藥物作用機(jī)制HbA1c降幅(%)降糖外效應(yīng)副作用二甲雙胍通過減少肝臟葡萄糖的輸出和改善外周胰島素抵抗而降低血糖↓1%-2%↓體重↓心血管事件↓死亡胃腸道反應(yīng)；乳酸酸中毒(罕見)磺脲類通過刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素，增加體內(nèi)胰島素水平而降低血糖↓1%-2%/低血糖體重增加格列奈類通過刺激胰島素的早期分泌而降低餐后血糖↓0.3%-1.5%/低血糖;體重增加α-糖苷酶抑制劑通過抑制碳水化合物在小腸上部的吸收而降低餐后血糖↓0.5%-0.8%/胃腸道反應(yīng)22010年中國(guó)2型糖尿病防治指南第2頁(yè)/共18頁(yè)根據(jù)指南推薦，首先考慮二甲雙胍是否合適2型糖尿病藥物治療的首選藥物應(yīng)是二甲雙胍如果沒有二甲雙胍的禁忌癥，該藥物應(yīng)該一直保留在糖尿病的治療方案中——2010年中國(guó)2型糖尿病防治指南中國(guó)2型糖尿病防治指南2010版中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)32010年中國(guó)2型糖尿病防治指南第3頁(yè)/共18頁(yè)乳酸性酸中毒發(fā)生率比苯乙雙胍和丁雙胍低得多腎功能不全和透析患者發(fā)生率可能增加由于苯乙雙胍致乳酸酸中毒的幾率較大（既往研究證明大于1/500），雙胍類降糖藥物自應(yīng)用于臨床之日起，就似乎總被作為乳酸酸中毒的代名詞。基于安全考慮，苯乙雙胍相繼被美國(guó)、英國(guó)等很多國(guó)家禁用，而二甲雙胍也不幸被株連，長(zhǎng)期被打入冷宮，無(wú)人問津。然而近年來隨著多個(gè)循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果的揭曉，人們逐漸認(rèn)識(shí)到二甲雙胍具有多種其它降糖藥物無(wú)法比擬的益處，且因?yàn)樗c苯乙雙胍存在結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制的不同，所致的乳酸酸中毒的幾率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于苯乙雙胍1。二甲雙胍的乳酸酸中毒第4頁(yè)/共18頁(yè)一、

乳酸的產(chǎn)生、代謝、排泄

葡萄糖在缺氧狀態(tài)下進(jìn)行糖酵解產(chǎn)生乳酸，乳酸可在肝臟及腎臟通過糖異生而轉(zhuǎn)化為葡萄糖提供能量，此過程中所產(chǎn)生的氫離子可被機(jī)體血液緩沖系統(tǒng)中和及通過腎臟、肺臟排泄2。缺氧時(shí)乳酸產(chǎn)生增多或肝腎功能不全時(shí)對(duì)乳酸代謝、清除下降均可造成血乳酸濃度上升。機(jī)體血液緩沖系統(tǒng)、肺臟、腎臟、細(xì)胞內(nèi)外離子交換會(huì)將所產(chǎn)生的多余的酸中和、排泄掉，借以維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。若乳酸生成過多超過了機(jī)體酸堿平衡代償能力而使血PH值下降即發(fā)展為乳酸酸中毒3。第5頁(yè)/共18頁(yè)二、二甲雙胍對(duì)乳酸代謝的影響二甲雙胍的降糖機(jī)制目前尚不完全明了，機(jī)制之一可能為抑制肝臟糖異生，即抑制乳酸異生為葡萄糖，從而起到降糖作用。然而在這一過程中可致乳酸堆積，這可能是二甲雙胍引起血乳酸水平上升進(jìn)而發(fā)展為乳酸酸中毒的主要原因。然而有研究證實(shí)二甲雙胍并不影響2型糖尿病患者體內(nèi)乳酸的濃度4。Stumvoll等的研究也表明,二甲雙胍雖可因抑制乳酸轉(zhuǎn)變?yōu)槠咸烟嵌鴮?dǎo)致乳酸積聚,但同時(shí)也可促進(jìn)乳酸氧化為CO2后排出體外,從而降低乳酸水平，兩種作用相互抵消,不會(huì)造成乳酸酸中毒。第6頁(yè)/共18頁(yè)三、二甲雙胍的藥代動(dòng)力學(xué)

二甲雙胍結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，幾乎不與白蛋白結(jié)合，主要以原形自腎臟排泄，不經(jīng)肝臟代謝和膽道排泄，半衰期短，清除迅速，12小時(shí)即可排出約90%，血中二甲雙胍濃度主要取決于腎功能狀態(tài)。正常腎功能不會(huì)造成二甲雙胍的蓄積，除非腎功能嚴(yán)重受損，否則二甲雙胍在體內(nèi)的排泄不會(huì)受到很大影響，藥物發(fā)生蓄積的可能性很小5。有研究證實(shí)，二甲雙胍在腎臟的平均清除率為440.8ml/min，是肌酐清除率的3.5倍，應(yīng)是二甲雙胍不易在體內(nèi)蓄積的原因。第7頁(yè)/共18頁(yè)四、二甲雙胍乳酸酸中毒的發(fā)生率二甲雙胍（格華止）乳酸酸中毒在各國(guó)乳酸性酸中毒的發(fā)生率中比例極低對(duì)11797例患者發(fā)生乳酸性酸中毒的回顧性分析*點(diǎn)代表每個(gè)國(guó)家乳酸性酸中毒的患病率；數(shù)字代表使用二甲雙胍的患者年數(shù)值對(duì)各國(guó)1980~1985年的回顧性分析顯示：二甲雙胍致乳酸酸中毒的發(fā)生率為9/100'000患者年(95%CI:0~21)(1999)Arisk-benefitassesementofmetforminintype2diabetesmellitus.DrugSafety,20,489-503;(1999)Incidenceoflacticacidosisinmetforminusers.DiabetesCare,22,925-927第8頁(yè)/共18頁(yè)2型糖尿病乳酸酸中毒發(fā)生率1Brown.DiabetesCare1998;21:1659-16632Misbin.NEJM1998;338:265-2663Howlett&Bailey.DrugSafety1999;20(6):489-503國(guó)家格華止治療前美國(guó)格華止治療后美國(guó)美國(guó)年份1993-19941995-19961995-1997治療人年數(shù)

41,4361,000,0002,893,900總病例數(shù)

74793病例數(shù)/1000人年0.16910.04720.0323第9頁(yè)/共18頁(yè)二甲雙胍與乳酸酸中毒薈萃分析長(zhǎng)期服用二甲雙胍乳酸酸中毒年發(fā)生率為8.1/10萬(wàn)人/年長(zhǎng)期服用非雙胍類降糖藥乳酸酸中毒發(fā)生率為9.9/10萬(wàn)人/年兩者無(wú)差別二甲雙胍與苯乙雙胍不同在于1不在肝臟羥化代謝,不受遺傳缺陷和肝功能影響2不改變肌肉乳酸代謝—不促進(jìn)乳酸釋放而促進(jìn)乳酸氧化3半衰期較短1.5-4.9小時(shí)4-13h與線粒體膜結(jié)合率不增加不抑制氧化磷酸化ATP形成不促進(jìn)乳酸生成第10頁(yè)/共18頁(yè)Stumvolletal.N.EnglJ.Med.1995格華止不造成乳酸酸中毒的作用機(jī)制苯乙雙胍乳酸的氧化并不增加乳酸酸中毒的發(fā)生率會(huì)比較高第11頁(yè)/共18頁(yè)五、乳酸酸中毒的高危因素

1、腎功能衰竭：多被認(rèn)為是第一危險(xiǎn)因素。因腎功能衰竭時(shí)可致二甲雙胍蓄積，可能會(huì)使乳酸生成增加，而同時(shí)腎臟對(duì)乳酸代謝及氫離子排泄障礙，造成血乳酸水平上升引起乳酸酸中毒。133umol/L以上為炎癥損傷期，186umol/L為腎功能損傷期，451umol/L為腎功能衰竭期【晚期（血肌酐值超過707nuol/L）為尿毒癥】

血肌酐(SCr)正常值：男54～106微摩/升（0.6～1.2毫克/分升）；女44～97微摩/升(0.5～1.1毫克/分升）。小兒24.9~69.7umol/L

二甲雙胍腎功能不全禁忌癥腎功能不全:血清肌酐水平≥1.5mg/dL(133umol/L)[男性]≥1.4mg/dL(124umol/L)[女性]禁用

第12頁(yè)/共18頁(yè)二甲雙胍的禁忌證

肌肝清除率并不固定GFR

≥90正常60～89腎功能輕度下降30～59 腎功能中度下降 制造商(包裝盒里)2005德國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)2003英國(guó)國(guó)家處方集2005英國(guó)國(guó)家臨床指南2002Howlett和Bailey1999腎功能損害肌酐清除率<60ml/min血漿肌酐>107μmol/l血漿肌酐>133μmol/l血漿肌酐>133μmol/l肌酐清除率<90ml/min心衰有有有ND有(嚴(yán)重)心血管疾病NDNDNDND有呼吸衰竭有有有ND有嚴(yán)重肝臟疾病有有有ND有組織缺氧有有有ND有急性和慢性酒精濫用有有NDND有老年ND有NDNDND靜脈用藥前比較治療中有有有NDND手術(shù)前ND有有NDND高熱量飲食(<1000千卡)ND有NDNDND消耗性疾病ND有NDNDND妊娠,哺乳期有ND有ND有糖尿病酮癥酸中毒,糖尿病前驅(qū)昏迷有ND有ND有HolsteinandStumvoll,Diabetologia2005第13頁(yè)/共18頁(yè)結(jié)論觀點(diǎn)一：UKPDS及其他研究已顯示二甲雙胍（格華止）具有心血管益處，故其適應(yīng)癥應(yīng)適當(dāng)放寬觀點(diǎn)二：目前的禁忌證是將乳酸性酸中毒的危險(xiǎn)降到極低水平

的謹(jǐn)慎有效措施觀點(diǎn)三：沒有證據(jù)表明禁忌證條件下二甲雙胍（格華止）的安全性降低，應(yīng)對(duì)二甲雙胍（格華止）的禁忌證重新定義觀點(diǎn)四：血清肌酐水平≥1.5毫克/分升（男性），≥1.4毫克/分升（女性）作為禁忌證的切點(diǎn)是否需要適當(dāng)放寬第14頁(yè)/共18頁(yè)2、肝功能受損：由于二甲雙胍不經(jīng)過肝臟代謝，故肝功能不全患者應(yīng)用二甲雙胍致乳酸酸中毒可能為肝臟對(duì)乳酸代謝（糖異生）受限，造成乳酸堆積。最常用的敏感指標(biāo)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)，

肝功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)第15頁(yè)/共18頁(yè)3、老年：因隨年齡增加，腎功能逐漸下降，易造成二甲雙胍及乳酸蓄積，加之可能存在心肺疾患出現(xiàn)缺氧狀態(tài)造成乳酸產(chǎn)生過多或腎臟對(duì)酸排泄能力下降，引起血乳酸濃度上升而出現(xiàn)乳酸酸中毒?？紤]到安全性的問題，很多專家提出超過某個(gè)年齡段（如80歲），二甲雙胍應(yīng)慎用甚至禁用，二甲雙胍說明書上亦有如此提法。但有觀點(diǎn)認(rèn)為許多老年人腎功能正常、無(wú)嚴(yán)重心肺疾患、缺氧狀態(tài)，且體形偏胖，存在胰島素抵抗，應(yīng)用二甲雙胍利大于弊，解放軍總醫(yī)院老年內(nèi)分泌科楊光等回顧了1996-2006年間住院的122例老年患者應(yīng)用二甲雙胍的情況，患者年齡在60-92歲之間，平均79歲，半數(shù)患者伴有心肺疾病，但無(wú)明顯缺氧狀態(tài)，應(yīng)用二甲雙胍1-19年，結(jié)果顯示無(wú)論是否有肌酐清除率的下降，以及雖合并心肺疾病但無(wú)明顯缺氧狀態(tài)，均未引起體內(nèi)乳酸水平的增高。故年齡并非應(yīng)用二甲雙胍的絕對(duì)禁忌癥，但對(duì)高危人群檢測(cè)腎功能、血乳酸水平是應(yīng)該的。第16頁(yè)/共18頁(yè)二甲雙胍（格華止）導(dǎo)致乳酸性酸中毒的危險(xiǎn)顯著低于其