歐陽道創(chuàng)編利拉魯肽

時(shí)間：2021.03.06利拉魯肽簡介利拉魯肽是一種人胰高糖素樣肽物，用于治療糖尿病。商品名：諾和力(Victoza)。藥品名稱：利拉魯肽注射液利拉魯肽的成份

創(chuàng)作：歐陽道-1（GLP-1)類似活性成份：利拉魯肽(通過基因重組技術(shù)，利用酵母生產(chǎn)的人胰高糖素樣肽-GLP-1)類似物)?；瘜W(xué)名稱：Arg34Lys26-(N-ε-γ-Glu(N--十六酰基)))-GLP-1[7-37]分子式：C172H265N43O51分子量：20Da其他成份：二水合磷酸氫二鈉、丙二醇、鹽酸和/或氫氧化鈉(作為調(diào)節(jié)劑)、苯酚和注射用水。利拉魯肽性狀本品為無色或幾乎無色的澄明等滲液；pH=8.。適應(yīng)癥本品用于成人2型糖尿病患者控制血糖：適用于單歐陽道創(chuàng)編

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用二甲雙胍或磺脲類藥物最大可耐受劑量治療后血糖仍控制不佳的患者，與二甲雙胍或磺脲類藥物聯(lián)合應(yīng)用。規(guī)格3ml:18mg(預(yù)充注射筆)。用法用量用法本品每日注射一次，可在任意時(shí)間注射，無需根據(jù)進(jìn)餐時(shí)間給藥。本品經(jīng)皮下注射給藥，注射部位可選擇腹部、大腿或者上臂。在改變注射部位和時(shí)間時(shí)無需進(jìn)行劑量調(diào)整。然而，推薦本品于每天同一時(shí)間注射，應(yīng)該選擇每天最為方便的時(shí)間。更多有關(guān)給藥的指導(dǎo)參見使用及其他操作的注意事項(xiàng)。肉注射。用量

本品不可靜脈或肌利拉魯肽的起始劑量為每天0.6mg。至少1后，劑量應(yīng)增加至2mg。預(yù)計(jì)一些患者在將劑量從I.2mg增加至1.8mg時(shí)可以獲益，根據(jù)臨床應(yīng)答情況，為了進(jìn)一步改善降糖效果，在至少一周后可加至8mg。推薦每日劑量不超過。

將劑量增本品可用于與二甲雙胍聯(lián)合治療，而無需改變二甲雙胍的劑量。

本品可用于與磺脲類藥物聯(lián)合治歐陽道創(chuàng)編

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療。當(dāng)本品與磺脲類藥物聯(lián)用時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮減少磺脲類藥物的劑量以降低低血糖的風(fēng)險(xiǎn)(注意事項(xiàng))調(diào)整本品的劑量時(shí)，無需進(jìn)行自我血糖監(jiān)測。然而，當(dāng)本品與磺脲類藥物聯(lián)合治療而調(diào)整磺脲類藥物的劑量時(shí)，可能需要進(jìn)行自我血糖監(jiān)測。不良反應(yīng)在項(xiàng)大規(guī)模的長期臨床試驗(yàn)中，己有超過2500例患者接受了本品單藥治療或本品與二甲雙胍、磺脲類藥物(加或不加二甲雙胍)二甲雙胍加羅格列酮聯(lián)合治療。不良反應(yīng)發(fā)生的頻率定義如下：非常常見(1/10)常見(1/100,<1/10)：少見不良反應(yīng)，見<1/1000)；非常罕見不反應(yīng)；不詳(據(jù)現(xiàn)有的數(shù)據(jù)無法評(píng)價(jià))。在每個(gè)頻率分組中，不良反應(yīng)都是按照嚴(yán)重性降低的順序列出。臨床試驗(yàn)期間最常見的不良反應(yīng)為胃腸道不適：惡心和腹瀉非常常見，嘔吐、便秘、腹痛和消化不良常見。在本品治療的開始階段，這些胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生頻率可能更高。上述不良反應(yīng)通常在治療持續(xù)數(shù)天或數(shù)周內(nèi)減輕。頭痛和上呼吸道感染也是常見不良反應(yīng)。此歐陽道創(chuàng)編

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外，低血糖事件為常見不良反應(yīng)，而當(dāng)本品與磺脲類藥物聯(lián)用時(shí)則非常常見。重度低血糖主要發(fā)生在本品與磺脲類藥物聯(lián)用時(shí)。

表列出了本品III期臨床研究中確定的相關(guān)不良反應(yīng)。該表列出的不良反應(yīng)的發(fā)生率均>，且其在本品治療組患者中的發(fā)生率均高于在對(duì)照組中的發(fā)生率。該表中還包含了發(fā)生率、且在本品治療組患者中的發(fā)生率大于其在對(duì)照組中發(fā)生率的2倍的不良反應(yīng)。

表1III期對(duì)照臨床研究中報(bào)告的不良反應(yīng)發(fā)生頻率在一項(xiàng)本品單藥治療的臨床試驗(yàn)中，本品治療組低血糖的發(fā)生率低于活性對(duì)照組(格列美脲)。常見的不良事件為胃腸道疾病以及感染與侵染。

低血糖

臨床研究中大部分確認(rèn)的低血糖事件均為輕度。未在本品單藥治療的研究中觀察到重度低血糖事件。重度低血糖比較罕見，主要發(fā)生在本品與磺脲類藥物聯(lián)用時(shí)(0.事件/患者年)。本品與磺脲類藥物之外的口服抗糖尿病藥物合用時(shí)所觀察到的低血糖事件非常少(0.001事件/患者年)

大部分惡心均為輕至中度，呈一過性，且很少會(huì)導(dǎo)致治療停止。圖各周出現(xiàn)惡心不良事件的受試者百分比-期試驗(yàn)當(dāng)本品與二甲雙胍聯(lián)用時(shí)，的患者至少報(bào)告了1歐陽道創(chuàng)編

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次惡心事件，6%患者至少報(bào)告了1次腹瀉事件。當(dāng)本品與磺脲類藥物聯(lián)用時(shí)，9.1%的患者少報(bào)告了1次惡心事件，9%患者至少報(bào)告

了次腹瀉事件。大部分事件均為輕至中度，且呈劑量依賴性。大部分最初出現(xiàn)惡心癥狀患者在繼續(xù)治療情況下，這些癥狀的頻率和嚴(yán)重程度均有所降低。

70歲以上患者接受本治療時(shí)，可能會(huì)出更胃腸道反應(yīng)。輕度腎功能損(酐清除<的患者接受本品治療時(shí)，可能會(huì)出現(xiàn)更多的胃腸道反應(yīng)。

退出

在長期(26周或更長)照試驗(yàn)中，本品治療組患者中由于不良反應(yīng)導(dǎo)致的退出率為7.，而在對(duì)照組患者中為3.4%。本品治療組中最常見的導(dǎo)致退出的不良反應(yīng)為惡心)和嘔吐(1.5%)。

免疫原性與其他含蛋白質(zhì)或肽類的藥物可能具有免疫原性相一致，患者在接受本品治療之后可能會(huì)產(chǎn)生抗利拉魯肽抗體。平均有6%的患者會(huì)產(chǎn)生抗體。抗體形成不會(huì)導(dǎo)致本品療效的降低。

注射部位反應(yīng)

在長期(26周或更長)照試驗(yàn)中，約受本品的受試者報(bào)告了注射部位反應(yīng)。這些反應(yīng)通常都為輕度，而且不會(huì)導(dǎo)致停用本品。

胰腺炎

在本品長期臨床試驗(yàn)期間已經(jīng)報(bào)告了少數(shù)(<0.2%)急性胰腺炎病例。本品與胰腺歐陽道創(chuàng)編

歐陽道創(chuàng)編炎之間的因果關(guān)系尚不明確。

甲狀腺事件

在所有中、長期臨床試驗(yàn)中，全部利拉魯肽、安慰劑和全部對(duì)照藥組中甲狀腺不良事件的總體發(fā)生率分別為33.5,和21.事件患者年而嚴(yán)重甲狀腺不良事件的發(fā)生率分別為1和0.事件/1000者年。在本品治療組患者中，甲狀腺腫瘤、血降鈣素升高和甲狀腺腫是最常見的甲狀腺不良事件，其發(fā)生率分別為和。編輯本段禁忌對(duì)本品活性成份或者本品中任何其他輔料過敏者。編輯本段注意事項(xiàng)本品不得用于1型糖尿病患者或用于治療糖尿病酮癥酸中毒。

本品不得用于有甲狀腺髓樣癌(既往史或家族史患者以及2型多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征患者(MEN2)。

本品在紐約心臟病學(xué)會(huì)分級(jí)I-II級(jí)的充血性心力衰竭患者中的治療經(jīng)驗(yàn)有限。尚無在NYHA分級(jí)III一IV級(jí)的充血性心力衰竭患者中應(yīng)用的經(jīng)驗(yàn)。

在炎癥性腸病和糖尿病性胃輕癱患者中的治療經(jīng)驗(yàn)有限，因此不推薦本品用于這些患者。本品治療過程中會(huì)伴隨有一過性的胃腸道不良反應(yīng)，包括惡心、嘔吐和腹瀉。

已經(jīng)發(fā)現(xiàn)使用其他GLP-1歐陽道創(chuàng)編

歐陽道創(chuàng)編類似物與發(fā)生胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

已有少數(shù)急性胰腺炎的報(bào)道。應(yīng)當(dāng)告知患者急性胰腺炎的特征性癥狀:持續(xù)、嚴(yán)重的腹痛。如果懷疑發(fā)生了胰腺炎，應(yīng)該停用本品和其他潛在的可疑藥物。

一些臨床試驗(yàn)已經(jīng)報(bào)告了包括血降鈣素升高、甲狀腺腫和甲狀腺腫瘤在內(nèi)的甲狀腺不良事件，尤其是在之前患有甲狀腺疾病的患者中(見不良反應(yīng)接受本品聯(lián)合磺脲類藥物治療的患者發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)可能增加(見不良反應(yīng))。減少磺脲類藥物的劑量可以降低低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)駕駛和機(jī)械操作能力的影響

尚未研究本品對(duì)駕駛和機(jī)械操作能力的影響。應(yīng)告知患者在駕駛和操作機(jī)械時(shí)預(yù)防低血糖發(fā)生，特別是當(dāng)本品與磺脲類藥物合用時(shí)。使用和其他操作的特別注意事項(xiàng)

本品僅在呈無色澄明時(shí)才可使。

本品在冷凍后。本品應(yīng)與長至8mm以及細(xì)至32G的諾和針，配合使用。

本品不包含注射針頭。編輯本段特殊人群腎功能損害：輕度腎功能損害的患者不需要進(jìn)行劑量調(diào)整。在中度腎功能損害患者中的治療經(jīng)驗(yàn)有限。目前不推薦本品用于包括終末期腎病患者在內(nèi)的重度腎功能損害患(見藥代動(dòng)力學(xué)

肝功能損害：在肝功歐陽道創(chuàng)編

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能損害患者中的治療經(jīng)驗(yàn)有限，因此不推薦本品用于輕、中、重度肝功能損害

患者(見藥代動(dòng)力學(xué))編輯本段孕婦及哺乳期婦女用藥妊娠

目前尚無本品用于奸娠婦女的充分?jǐn)?shù)據(jù)。

動(dòng)物研究已經(jīng)表明本品具有生殖毒性(見臨床前安全性數(shù)據(jù))。

本品對(duì)人類的潛在風(fēng)險(xiǎn)尚不清楚。本品不得在妊娠期間使用，此時(shí)推薦使用胰島素。如果患者在治療期間計(jì)劃懷孕或已經(jīng)懷孕，應(yīng)停止本品治療。

哺乳

利拉魯肽是否在人乳中分泌，尚不清楚。動(dòng)物研究已經(jīng)表明，利拉魯肽及其結(jié)構(gòu)上緊密相關(guān)的代謝產(chǎn)物在乳汁中出現(xiàn)的比例很低。由于缺少相關(guān)經(jīng)驗(yàn)，本品不得在哺乳期內(nèi)使用。編輯本段兒童用藥由于缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)，不推薦本品用于歲以下兒童和青少年。編輯本段老年用藥根據(jù)一項(xiàng)在健康受試者中進(jìn)行的藥代動(dòng)力學(xué)研究，以及對(duì)患(18至歲的群體藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)分析的結(jié)果，年齡不會(huì)對(duì)利拉魯肽的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生與臨床相關(guān)的影響。因此，不需要根據(jù)年齡進(jìn)行劑量調(diào)整。在年齡必歲患者中的治療經(jīng)驗(yàn)有限。歐陽道創(chuàng)編

歐陽道創(chuàng)編編輯本段藥物相互作用

在體外研究中已經(jīng)證實(shí)，利拉魯肽和其他活性物質(zhì)之間發(fā)生與細(xì)胞色素和血漿蛋白結(jié)合有關(guān)的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用的可能性極低。

利拉魯肽對(duì)胃排空的輕度延遲可能會(huì)影響同時(shí)口服的其他藥物的吸收。相互作用研究并未表明藥物的吸收出現(xiàn)了任何與臨床相關(guān)的延遲。少數(shù)經(jīng)本品治療的患者至少報(bào)告了次嚴(yán)重腹瀉事件。腹瀉

可能會(huì)影響同時(shí)口服的藥物的吸收。

撲熱息痛

利拉魯肽不會(huì)改變撲熱息痛單次給藥1000mg之后的總體暴露。撲熱息痛的峰濃度(Cmax)降低了31%,達(dá)峰時(shí)間(Tmax)中位數(shù)延遲了15分鐘與撲熱息痛聯(lián)用時(shí)需行劑量調(diào)整。阿托伐他汀

利拉魯肽對(duì)阿托伐他汀單次給藥40mg之后的總體暴露沒有產(chǎn)生具有臨床意義的改變。因此，阿托伐他汀與本品聯(lián)用時(shí)不需要進(jìn)行劑量調(diào)整。在利拉魯肽的作用下，阿托伐他汀的峰濃度

(Cmax)降低了38%，而中位達(dá)峰時(shí)間Tmax)從小時(shí)延長至3小時(shí)?；尹S霉素

利拉魯肽不會(huì)改變灰黃霉素單次給藥500mg之后的總體暴露。灰黃霉素的峰濃度(CmaX)增加了37%,而達(dá)峰時(shí)間(Tmax)中位數(shù)未發(fā)生變化。灰黃霉素和其他低溶解度和高滲透性的藥物與本品聯(lián)用均不歐陽道創(chuàng)編

歐陽道創(chuàng)編需要進(jìn)行劑量調(diào)整。

賴諾普利和地高辛

單次給予賴諾普利20mg或地高辛同時(shí)給予利拉魯肽之后，賴諾普利和地高辛的藥時(shí)曲線下面積(AUC)分別降低了和峰濃度分降低了和31%。利拉魯肽使賴諾普利的達(dá)峰時(shí)間(Tmax)中位數(shù)從6小時(shí)延長小時(shí);而地高辛的達(dá)峰時(shí)間Tmax)中數(shù)從1小時(shí)延長至?xí)r。根據(jù)上述結(jié)果，不需要對(duì)賴諾普利或地高辛的劑量進(jìn)行調(diào)整。

口服避孕藥單次給予一種口服避孕藥之后，利拉魯肽分別使乙炔雌二醇和炔諾酮的峰濃度降低了12%13%。利拉魯肽使兩種成份的達(dá)峰時(shí)間(Tmax)皆延長了1.5小時(shí)。對(duì)乙炔雌二醇或左炔諾孕酮的總

體暴露沒有產(chǎn)生具有臨床意義的影響。因此，聯(lián)用利拉魯肚預(yù)期不響口服避孕藥避孕效果。

華尚未進(jìn)行任何藥物相互作用研究。接受華法林治療的患者開始接受本品治療后，推薦進(jìn)行更為頻繁的

INR(國際標(biāo)準(zhǔn)化比值測。島素聯(lián)用進(jìn)行評(píng)價(jià)。

胰島素配伍禁忌

尚未對(duì)本品與胰添加至本品的物質(zhì)可能會(huì)導(dǎo)致利拉魯肽的降解。在未進(jìn)行配伍禁忌研究的情況下，本品不得與其他藥品混合。編輯本段藥物過量歐陽道創(chuàng)編

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在本品的一項(xiàng)臨床研究中，1例型糖尿病患者發(fā)生了單次皮下注射17.最大推薦維持劑量8mg10倍)用藥過量事件。藥物過量導(dǎo)致了嚴(yán)重惡心和嘔吐，但未發(fā)生低血糖?；颊呋謴?fù)并且沒有出現(xiàn)并發(fā)癥。如果發(fā)生藥物過量，應(yīng)當(dāng)根據(jù)患者的臨床體征和癥狀采取適當(dāng)?shù)闹С种委?。編輯本段藥理毒理藥理作用利拉魯肽是一種類似物，與人具有97%的序列同源性，人GLP-1可以結(jié)合并激活GLP-1受體。受體為天然GLP-1的靶點(diǎn)，GLP-1是一種內(nèi)源性腸促胰島素激素，能夠促進(jìn)胰腺細(xì)胞葡萄糖濃度依賴性地分泌胰島素。與大然不同的是，利拉魯肽在人體中的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)均適合每天一次的給藥方案。皮下注射給藥后，其作用時(shí)間延長的機(jī)理包括:使收減慢的自聯(lián)作用;與白蛋白結(jié)合;對(duì)二肽基肽酶IV（和中性內(nèi)肽酶（具有更高的酶穩(wěn)定性，從而具有較長的血漿半衰期。

利拉魯肽的活性由其與GLP-1受體間特定的相互作用介導(dǎo)，導(dǎo)致環(huán)磷酸腺苷(cAMP)增加。利拉魯肽能夠以葡萄糖濃度依賴的模式刺激胰島素的分泌，同時(shí)以葡萄糖濃度歐陽道創(chuàng)編

歐陽道創(chuàng)編依賴的模式降低過高的胰

高糖素的分泌。因此，當(dāng)血糖升高時(shí)，胰島素分泌受到刺激，同時(shí)胰高糖素分泌受到抑制。與之相反，在低血糖時(shí)利拉魯肽能夠減少胰島素分泌，且不影響胰高糖素的分泌。利拉魯肽的降血糖機(jī)理還包括輕微延長胃排空時(shí)間。利拉魯肽能夠通過減輕饑餓感和能量攝入降低體重和體脂量。藥效學(xué)效應(yīng)利拉魯肽的作用持續(xù)時(shí)間為24小時(shí)，能夠通過降低2型糖尿病患者的空腹及餐后血糖而改善血糖控制。在2型糖尿病患者中，單次給予利拉魯肽可以觀察到胰島素分泌率以葡萄糖濃度依賴的模式增加圖圖2型糖尿病患者單次接受5ug/kg(約0.7mg)的利拉魯肽或安慰劑后，在逐級(jí)遞

增的葡萄糖輸注期間的平均胰島素分泌率(ISR)與葡萄糖濃度毒性研究遺傳毒性遺傳毒性研究數(shù)據(jù)顯示，利拉魯肽對(duì)人體沒有特殊危害。

生殖毒:動(dòng)物研究并未顯示出利拉魯肽會(huì)對(duì)生育力會(huì)產(chǎn)生直接的有害作用，但是在最高劑量下會(huì)輕度增加早期胚胎的死亡率。孕中期給予利拉魯肽可以導(dǎo)致母體動(dòng)物體重下降和胎仔生長減慢，并伴有意義不明的大鼠肋骨及家兔骨骼變異。大鼠接受利歐陽道創(chuàng)編

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拉魯肚后新生仔鼠的生長減慢，且高劑量組在斷乳期后此效應(yīng)仍然存在。尚不清楚新生仔鼠生長減慢系因?yàn)橹苯有?yīng)導(dǎo)致新生仔攝取母

乳量減少，或者因?yàn)闊崃繑z取減少導(dǎo)致母乳產(chǎn)量下降所致。

致癌性:在大鼠和小鼠為期2年的致癌性試驗(yàn)中觀察到非致死性的甲狀腺細(xì)胞腫瘤。在大鼠中，未觀察到未見不良反應(yīng)的劑量水平(NOAEL)。猴在接受個(gè)月的給藥后未觀察到這些腫瘤。在嚙

齒類動(dòng)物中的這些發(fā)現(xiàn)系一種非遺傳毒性的受體介導(dǎo)的特定作用所致，嚙齒類動(dòng)物對(duì)該作用尤為敏感。此作用與人體的相關(guān)性可能較低，但是不能完全排除。未發(fā)現(xiàn)其他與給藥相關(guān)的腫瘤。編輯本段藥代動(dòng)力學(xué)吸收利拉魯肽經(jīng)皮下注射后的吸收比較緩慢，在給藥后小時(shí)達(dá)到最大濃度。單次皮下注射利拉魯肽6mg之后，利拉魯肽的最大濃度估計(jì)值為4nmol/L。在8mg的利拉魯肽劑量水平下，利拉魯肽的平均穩(wěn)態(tài)濃度達(dá)到約34nmol/L。利拉魯肽的暴露程度隨劑量成比例增加。單次給予利拉魯肽，藥時(shí)曲線下面積((AUC)個(gè)體內(nèi)變異系數(shù)為11%。

利拉魯肽皮下歐陽道創(chuàng)編

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注射后的絕對(duì)生物利用度約為55%。分布皮下注射后的表觀分布容積為。

利拉魯肽靜靜脈注射后的平均分布容積為07L/kg。利拉魯肽可與血漿蛋白廣泛結(jié)合()。代謝單次給予健康受試者放射標(biāo)記的[3H一利拉魯肽的24小時(shí)內(nèi)，血漿中的主要成分為利拉魯肽原型藥物。檢測到兩種少量血漿代謝產(chǎn)物(分別為總血漿放射性暴露的<=5%)利拉魯肽以一種與

大分子蛋白類似的方式進(jìn)行代謝，尚無特定器官被確定為主要的消除途徑。消除[3H」利拉魯肽給藥后，在尿液和糞便中沒有檢測到完整的利拉魯肽。所給予的放射性中僅有少部分作為利拉魯肽相關(guān)的代謝產(chǎn)物經(jīng)尿液或糞便排泄(分別是6%和尿液和糞便中的放射性主要排泄，分別對(duì)應(yīng)于三種少量的代謝產(chǎn)物。

在前6-8天內(nèi)利拉魯肽單次皮下注射后的平均清除率約為2L/小時(shí)，消除半衰期約為13小時(shí)。特殊人群歐陽道創(chuàng)編

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性別：對(duì)男性及女性患者的群體藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)分析結(jié)果以及一項(xiàng)在健康受試者中進(jìn)行的藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果顯示，性別不會(huì)對(duì)利拉魯肽的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生具有臨床意義的影響。

種族來源：一項(xiàng)包含白人、黑人、亞洲人和西班牙人受試者的群體藥代動(dòng)力學(xué)分析的結(jié)果顯示，種族差異不會(huì)對(duì)利拉魯肽的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生與臨床相關(guān)的影響。

肥胖：群體藥代動(dòng)力學(xué)分析提示，體重指數(shù)(B