心臟分泌細(xì)胞因子的功能與運(yùn)動(dòng)干預(yù)探討,生理學(xué)論文摘要：心臟因子是指由心臟所分泌的細(xì)胞因子，可抑制心臟的病理性重塑，改善心臟的功能，在冠心病、高血壓以及心肌梗死等心血管疾病的代謝經(jīng)過中發(fā)揮重要作用。適宜的運(yùn)動(dòng)可影響心臟因子的產(chǎn)生和分泌，進(jìn)而對(duì)心血管疾病的防治產(chǎn)生影響。梳理心臟因子對(duì)心血管的保衛(wèi)作用及運(yùn)動(dòng)干涉的研究進(jìn)展，可為心血管疾病的預(yù)防和治療提供新的作用靶點(diǎn)和思路。本文關(guān)鍵詞語:心臟因子，心血管疾病:運(yùn)動(dòng)干涉:Abstract：Cardiokinesreferstothecytokinesecretedbytheheart,whichcaninhibitthepathologicalremoldingofheart,improveheartfunction,andplayanimportantroleinthemetabolicprocessofcardiovasculardiseasessuchascoronaryheartdisease,hypertensionandmyocardialinfarction.Appropriateexercisecanhaveanimpactoncardiokines,therebyeffectivelypreventingcardiovasculardiseases.Thispaperreviewsthecardiokinesoncardiovascularprotectionandexerciseintervention,andprovidesnewtargetsandideasforthepreventionandtreatmentofcardiovasculardiseases.Keyword：cardiokines;cardiovasculardiseases;exerciseintervention;(中國心血管病報(bào)告2021〕結(jié)果顯示，我們國家心血管疾病的患病率呈現(xiàn)持續(xù)增長(zhǎng)趨勢(shì)，心血管疾病患者人數(shù)約為2.9億，死亡率居于疾病死亡的首位，占40%以上。[1]心血管疾病已經(jīng)成為我們國家重大公共衛(wèi)生問題，其預(yù)防和治療刻不容緩。研究表示清楚，適宜的運(yùn)動(dòng)能夠改善心功能，最終發(fā)揮心血管保衛(wèi)作用，但其詳細(xì)機(jī)制仍在不斷探尋求索中。心臟作為分泌器官，在正常或應(yīng)激的狀態(tài)下可分泌某些細(xì)胞因子，這些因子對(duì)于保衛(wèi)心臟功能具有重要作用，可以以通過內(nèi)分泌途徑介入遠(yuǎn)隔器官及全身的代謝功能，被稱為“心臟因子〞(cardiokines)。研究表示清楚，心臟因子如卵泡抑素樣蛋白1(follistatin-likeprotein1,FSTL1)、神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1(neuregulin-1,NRG1)、白血病抑制因子(leukemiainhibitoryfactor,LIF)、酸性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(acidicfibroblastgrowthfactor,FGF1或aFGF)等，可抑制心肌細(xì)胞凋亡，促進(jìn)心肌細(xì)胞增殖和心肌血管新生，降低心肌纖維化，最終改善心功能，發(fā)揮心血管保衛(wèi)作用。適宜運(yùn)動(dòng)可刺激心臟因子的產(chǎn)生和分泌，預(yù)防和治療心血管疾病，但其詳細(xì)機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。本文梳理了部分心臟因子對(duì)心血管的保衛(wèi)作用及運(yùn)動(dòng)干涉研究進(jìn)展，以期為心血管疾病的臨床和基礎(chǔ)研究提供理論根據(jù)。一、卵泡抑素樣蛋白1(FSTL1)FSTL1又稱TSC-36(TGF-β-stimulatedclone36)或FRP(follistatin-relatedprotein),是一種分泌型細(xì)胞外基質(zhì)糖蛋白，其構(gòu)造不僅包含細(xì)胞外鈣結(jié)合域(extracellularcalcium-binding,EC),還包含卵泡抑素樣構(gòu)造域(follistatin,FS),可以為其歸屬于兩個(gè)家族。FSTL1最早發(fā)現(xiàn)是在小鼠的成骨細(xì)胞系MC3T3-E1中，后來研究發(fā)現(xiàn)，心臟、骨骼肌、腎臟和肺等均有FSTL1表示出，并發(fā)揮重要作用。相關(guān)研究表示清楚，心衰病人心肌FSTL1基因和蛋白表示出升高，同時(shí)，血清中FSTL1升高且與左心室肥厚有關(guān)[2,3],除此之外，冠狀動(dòng)脈綜合征病人循環(huán)FSTL1水平升高[4,5]。據(jù)此揣測(cè)，F(xiàn)STL1也許可作為心臟疾病的生物標(biāo)志物之一。另外，小鼠經(jīng)主動(dòng)脈狹窄(Transverseaorticconstriction,TAC)、缺血/再灌注(IschemiaReperfusion,I/R)和心肌梗死(MyocardialInfarction,MI)等手術(shù)造成病理性心臟損傷后，心臟FSTL1表示出上調(diào)。I/R小鼠靜脈注射FSTL1腺病毒載體后，心肌細(xì)胞凋亡和心肌梗死面積均顯著減少。[6]MI大鼠腹腔注射重組FSTL1蛋白，可激活心肌TGF-β/Smad2/3信號(hào)通路，促進(jìn)心肌血管新生，改善心功能。[7]除此之外，F(xiàn)STL1可通過Erk1/2信號(hào)通路促進(jìn)MI早期小鼠心肌成纖維細(xì)胞的激活進(jìn)而抑制心臟破裂[8],可通過AMPK信號(hào)通路抑制TAC小鼠病理性心肌肥大[9],可通過AMPK和BMP4信號(hào)通路抑制I/R小鼠心肌細(xì)胞凋亡，減少心肌的炎癥反響和梗死的面積，改善心功能[10],可刺激MI小鼠心肌細(xì)胞增殖[11]。以上結(jié)果均表示清楚，F(xiàn)STL1可作用于其下游不同信號(hào)通路，發(fā)揮對(duì)病理性心臟的保衛(wèi)作用，并有可能成為治療心血管疾病的新靶點(diǎn)之一。關(guān)于運(yùn)動(dòng)對(duì)機(jī)體FSTL1表示出的影響，國內(nèi)外研究表示清楚，抗阻運(yùn)動(dòng)可上調(diào)MI大鼠心肌FSTL1蛋白表示出，進(jìn)而激活心肌PI3K/Akt信號(hào)通路，促進(jìn)心肌細(xì)胞增殖，抑制心肌細(xì)胞凋亡和心肌纖維化擴(kuò)大，改善心功能。[12,13]間歇有氧運(yùn)動(dòng)、機(jī)械振動(dòng)訓(xùn)練和抗阻訓(xùn)練三種訓(xùn)練方式均可刺激MI大鼠心肌FSTL1蛋白表示出，促進(jìn)心肌血管新生，減少心肌纖維化，改善心功能，但對(duì)心肌fstl1mRNA表示出無顯著影響[14],因而揣測(cè)，運(yùn)動(dòng)促進(jìn)心肌FSTL1蛋白表示出的增加，一部分來自心臟，另一部分來自其他組織或器官。運(yùn)動(dòng)作用的直接器官是骨骼肌，骨骼肌被以為是分泌樣器官，能夠分泌多種細(xì)胞因子。文獻(xiàn)表示清楚，氣力訓(xùn)練后骨骼肌fstl1mRNA表示出增加[15],自行車運(yùn)動(dòng)1h后人類循環(huán)FSTL1水平上升[16],間歇有氧運(yùn)動(dòng)和機(jī)械振動(dòng)訓(xùn)練兩種訓(xùn)練方式均可提高M(jìn)I大鼠骨骼肌和血清中FSTL1蛋白水平[7]。小鼠左股動(dòng)脈損傷后，骨骼肌特異性敲除fstl1后血清中FSTL1水平下降50%,骨骼肌特異性fstl1過表示出后血清中FSTL1水平升高6.9倍。[17]表示清楚，運(yùn)動(dòng)上調(diào)心臟FSTL1蛋白表示出，華而不實(shí)部分來源于骨骼肌。綜上，運(yùn)動(dòng)可直接刺激心臟FSTL1產(chǎn)生，或通過促進(jìn)骨骼肌FSTL1表示出，分泌入血進(jìn)而到達(dá)心臟，發(fā)揮心血管保衛(wèi)作用。二、神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1(NRG1)NRG1是表皮生長(zhǎng)因子(epidermalgrowthfactor,EGF)家族成員之一，其基因位于小鼠和人的8號(hào)染色體上，基因產(chǎn)物被加工成含有EGF樣構(gòu)造域的跨膜蛋白，分為三個(gè)亞群(I-III)。I型NRG1主要表示出在心內(nèi)膜、神經(jīng)組織和呼吸道以及卵黃囊等胚胎組織中；II型NRG1主要表示出在骨骼肌、神經(jīng)組織、腦垂體以及視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層中；III型NRG1主要分布在神經(jīng)組織，視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層，心內(nèi)膜中也有微量表示出。除此之外，心臟中的NRG1由心內(nèi)膜及微血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放表示出，且一般需要通過與其受體ErbBs結(jié)合，激活NRG1/ErbBs信號(hào)通路，發(fā)揮生物學(xué)作用。研究表示清楚，NRG1可改善心功能，在心臟損傷后的修復(fù)經(jīng)過中發(fā)揮重要作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，NRG1可減少M(fèi)I、擴(kuò)張性和病毒性心肌病大鼠的心臟病理性變化，改善左心室的功能，提高存活率[18],可促進(jìn)MI小鼠心肌細(xì)胞增殖，降低心肌纖維化[19],可上調(diào)心肌肌球蛋白輕鏈激酶和心室肌球蛋白輕鏈2的磷酸化水平，進(jìn)而促進(jìn)肌節(jié)重組，改善心室收縮功能[20],可抑制糖尿病心肌病大鼠心肌細(xì)胞凋亡，減少心肌纖維化[21],可激活MI大鼠PI3K/Akt信號(hào)通路，促進(jìn)心肌血管新生，抑制心肌細(xì)胞凋亡[22],可減弱MI大鼠線粒體功能障礙，恢復(fù)呼吸功能，抑制心肌細(xì)胞凋亡，減少心肌氧化應(yīng)激[23],可調(diào)節(jié)MI大鼠交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)的重構(gòu)，進(jìn)而使自主神經(jīng)系統(tǒng)到達(dá)新的平衡，減少心臟損傷[24],最終改善心功能。臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，慢性心衰患者連續(xù)注射10天重組人NRG1蛋白，第30天檢測(cè)結(jié)果顯示：左心室功能有所改善，第90天檢測(cè)時(shí)發(fā)現(xiàn)左心室功能進(jìn)一步改善[25],實(shí)驗(yàn)表示清楚，NRG1注射可使左心室重構(gòu)發(fā)生逆轉(zhuǎn)。因而揣測(cè)，NRG1有可能成為治療心臟疾病的廣譜藥物之一。以上動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果均表示清楚，NRG1可作為心血管保衛(wèi)的重要靶點(diǎn)之一。文獻(xiàn)表示清楚，運(yùn)動(dòng)可刺激心臟NRG1的表示出，且對(duì)正常和病理性心臟均可產(chǎn)生影響。適宜強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)可上調(diào)正常大鼠心臟NRG1表示出，促進(jìn)心肌細(xì)胞增殖和血管新生[26],可上調(diào)MI大鼠心臟NRG1表示出，激活PI3K/Akt信號(hào)通路，促進(jìn)心肌細(xì)胞增殖和心肌血管新生，抑制心肌細(xì)胞凋亡，降低心肌纖維化[27,28],可上調(diào)MI大鼠心肌NRG1蛋白表示出，激活PI3K/Akt-eNOS-PKG-PLN-SERCA2a信號(hào)通路，強(qiáng)化心肌細(xì)胞鈣瞬變和收縮力[29],改善心功能。以上結(jié)果表示清楚，運(yùn)動(dòng)改善心功能與心臟因子NRG1有關(guān)。三、白血病抑制因子(LIF)LIF是由Tomida等于1984年發(fā)現(xiàn)的一種具有多種生物學(xué)效應(yīng)的細(xì)胞因子，因其可誘導(dǎo)小鼠骨髓樣白血病細(xì)胞分化并抑制增殖，故而得名。人的LIF基因位于第22號(hào)染色體上，而小鼠的LIF基因位于第11號(hào)染色體上。LIF是一種單分子糖蛋白，且為一種多功能蛋白，屬于IL-6家族，在心肌、骨骼肌、平滑肌、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、肝成纖維細(xì)胞、胚胎干細(xì)胞以及骨髓基質(zhì)細(xì)胞等均有分布。LIF在病理性心臟的治療和康復(fù)經(jīng)過中發(fā)揮重要作用。相關(guān)文獻(xiàn)表示清楚，MI小鼠肌肉注射LIFcDNA質(zhì)粒后，可抑制缺血區(qū)心肌細(xì)胞凋亡，可誘導(dǎo)心肌新生血管構(gòu)成，同時(shí)增加細(xì)胞周期中的心肌細(xì)胞數(shù)量，加強(qiáng)骨髓細(xì)胞向心臟的發(fā)動(dòng)和向心肌細(xì)胞的分化，抑制左心室病理性重構(gòu)和纖維化面積進(jìn)一步擴(kuò)大，改善心功能。[30]LIF通過Ca(2+)的增加激活鈣調(diào)蛋白激酶II和IV及鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶，進(jìn)而調(diào)控心肌肥厚。[31]MI大鼠梗死邊緣區(qū)注射LIF腺病毒載體6周后，可抑制心肌細(xì)胞凋亡，改善心功能。[32]以上結(jié)果表示清楚，心臟因子LIF在心血管疾病保衛(wèi)中具有較強(qiáng)的應(yīng)用潛力。當(dāng)前，關(guān)于運(yùn)動(dòng)對(duì)機(jī)體LIF表示出影響的相關(guān)研究較少，主要集中在運(yùn)動(dòng)對(duì)骨骼肌和心臟LIF表示出的作用。研究表示清楚，運(yùn)動(dòng)可上調(diào)正常大鼠骨骼肌LIF蛋白表示出，促進(jìn)骨骼肌細(xì)胞增殖和肥大[33],可上調(diào)MI大鼠骨骼肌LIF蛋白表示出，促進(jìn)骨骼肌的細(xì)胞增殖，減少骨骼肌的細(xì)胞凋亡，抑制骨骼肌萎縮[34]。以上文獻(xiàn)表示清楚，LIF對(duì)正常和病理性骨骼肌均發(fā)揮積極作用。文獻(xiàn)表示清楚，間歇運(yùn)動(dòng)可上調(diào)MI大鼠心肌LIF蛋白表示出，進(jìn)而激活STAT3信號(hào)通路，促進(jìn)MI大鼠心肌血管新生，抑制心肌細(xì)胞凋亡，降低心肌纖維化，改善心肌細(xì)胞的代謝功能，最終改善心功能[35,36]。文獻(xiàn)提示，LIF對(duì)病理性心臟發(fā)揮積極作用。而運(yùn)動(dòng)對(duì)骨骼肌和心臟LIF蛋白表示出之間能否具有相關(guān)性，運(yùn)動(dòng)能否通過刺激心臟LIF蛋白表示出發(fā)揮其他心血管保衛(wèi)作用，均有待進(jìn)一步研究。綜上，心臟因子LIF可為心血管疾病患者的運(yùn)動(dòng)康復(fù)挑選提供新的靶點(diǎn)和新的思路。四、酸性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF1)FGF1是成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子家族典型成員之一，最早是在腦垂體和腦中發(fā)現(xiàn)的。[37]文獻(xiàn)表示清楚，F(xiàn)GF家族成員有廣泛的促有絲分裂和細(xì)胞存活的能力，往往牽涉很多生物學(xué)經(jīng)過，諸如胚胎發(fā)育、細(xì)胞生長(zhǎng)、形態(tài)建成、組織修復(fù)等。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，心臟因子FGF1在心血管的保衛(wèi)中發(fā)揮重要作用。國內(nèi)外關(guān)于心臟因子FGF1對(duì)病理性心臟保衛(wèi)作用的研究越來越多。FGF1具有多種生物學(xué)特征，包括促有絲分裂活性[38]、刺激DNA合成以及組織器官發(fā)育和血管發(fā)生等[39]。研究表示清楚，MI和I/R心肌損傷模型中FGF1和FGF2可通過FGFR1發(fā)揮心肌保衛(wèi)作用[40]。FGF1可通過蛋白激酶C信號(hào)來調(diào)節(jié)心臟發(fā)育[41],可誘導(dǎo)MI大鼠心肌細(xì)胞有絲分裂，促進(jìn)心肌血管新生，降低纖維化水平，減少心肌瘢痕的構(gòu)成[42,43],可抑制糖尿病心肌病大鼠心肌細(xì)胞凋亡，促進(jìn)心肌血管新生，降低心肌纖維化[44],改善心功能。另有研究表示清楚，F(xiàn)GF1可通過內(nèi)分泌作用處徑，進(jìn)入到細(xì)胞核內(nèi)與p53蛋白相結(jié)合，進(jìn)而抑制p53依靠性的細(xì)胞凋亡以及細(xì)胞周期的阻滯。[45]FGF1可促進(jìn)I/R豬的心肌血管重建[46],可激活蛋白激酶C和酪氨酸激酶，抑制I/R小鼠心肌細(xì)胞死亡[47],改善心功能。因而以為，F(xiàn)GF1可通過促進(jìn)心肌細(xì)胞有絲分裂和心肌血管新生，抑制心肌細(xì)胞凋亡，降低心肌纖維化，最終發(fā)揮心血管保衛(wèi)作用。當(dāng)前，國內(nèi)外關(guān)于運(yùn)動(dòng)通過影響心臟FGF1表示出，發(fā)揮心血管保衛(wèi)作用的文獻(xiàn)少之又少。有研究表示清楚，間歇運(yùn)動(dòng)可激活FGF1-PI3K-Akt信號(hào)通路，促進(jìn)MI大鼠心肌細(xì)胞增殖，改善心功能。[48]因而，將來對(duì)FGF1在運(yùn)動(dòng)發(fā)揮心血管保衛(wèi)經(jīng)過中的作用研究不可忽視。五、結(jié)束語與瞻望眾所周知，心血管疾病具有較高的死亡率，并呈現(xiàn)出年輕化趨勢(shì)，必然是研究的熱門問題之一。研究表示清楚，心臟因子在心血管疾病保衛(wèi)中發(fā)揮著重要作用(見表1),可促進(jìn)心肌細(xì)胞增殖，抑制心肌細(xì)胞凋亡，促進(jìn)心肌血管新生，抑制心臟病理性重塑，改善心功能。且運(yùn)動(dòng)可刺激心臟因子的表示出，最終發(fā)揮心血管保衛(wèi)作用(見圖1)。因而，心臟因子可作為運(yùn)動(dòng)發(fā)揮預(yù)防和治療作用的調(diào)節(jié)靶點(diǎn)。但心臟因子較多，且在心血管疾病中的詳細(xì)作用機(jī)制以及運(yùn)動(dòng)干涉作用仍有待進(jìn)一步研究。表1心臟因子在心血管中的生物學(xué)功能圖1運(yùn)動(dòng)刺激心臟因子產(chǎn)生發(fā)揮心血管保衛(wèi)作用以下為參考文獻(xiàn)[1]胡盛壽,高潤霖,劉力生,等.(中國心血管病報(bào)告2021〕概要[J]中國循環(huán)雜志,2022(3):209-220.[2]LARA-PEZZIE,FELKINLE,BIRKSEJ,etal.Expressionofollistatin-relatedgenesisalteredinheartfailure[J]Endocrinology,2008,149(11):5822-5827.[3]EL-ARMOUCHEA,OUCHIN,TANAKAK,etaliatin-like1inchronicsystolicheartfailure:amarkerofleftventricularremodeling[J].CircHeartFail,2018,4(5):621-627.[4]WIDERAC,HORN-WICHMANNR,KEMPFT,etalCirculatingconcentrationsofflistatin-like1inhealthyindividualsandpatientswithacutecoronarysyndromeasassessedbyanimmunoluminometricsandwichassay[J]ClinChem,2018.55(10):1794-1800.[5]WIDERAC,GIANNITSISE,KEMPFT,etal.ldentificationofllistatin-like1byexpressioncloningasanactivatorofthegrowthdiferentiationfactor15geneandaprognosticbiomarkerinacutecoronarysyndrome[J]ClinChem,2020,58(8):1233-1241.[6]OSHIMAY,OUCHIN,SATOK,etalollistin-like1IsanAkt-RegulatedCardioprotectiveFactorThatIsSecretedbytheHeart[J]Circulation,2008,117(24):3099-3108.[7]XIY,GONGDW,TIANZ.FSTL1asaPotentialMediatorofExercise-InducedCardioprotectioninPost-MyocardialInfarctionRats[J]ScientificReports,2021,6:32424.[8]MARUYAMAS,NAKAMURAKPAPANICOLAOUKN,etalollitatin-lie1promotescardiacfibroblastactivationandprotectstheheartfromrupture[J]EMBOMolMed,2021,8(8):949-966.[9]SHIMANOM,OUCHIN.NAKAMURAK,etal.Cardiacmyocyteflistatin-like1functionstoattenuatehypertrophyfollowingpressureoverload[J]ProcNatlAcadSciUSA,2018,108(43)-:17581-17582.[10]OGURAY,OUCHIN,OHASHIK,etal.Therapeuticimpactofflistatin-like1onmyocardialischemicinjuryinpreclinicalmodels[J].Circulation,2020,126(14):1728-1738.[11]MAGADUMA,SINGHN,KURIANAA.etal.AblationofaSingleN-GlycosylationSiteinHumanFSTL1InducesCardiomyocyteProliferationandCardiacRegeneration[J].MolTherNucleicAcids,2021,13:133-143.[12]田振軍,郝美麗,席悅抗阻運(yùn)動(dòng)激活FSTL1-Akt-mTOR信號(hào)通路促進(jìn)心梗大鼠心肌細(xì)胞增殖[J].體育科學(xué),2021(3):40-47.[13]郝美麗,席悅,田振軍抗阻運(yùn)動(dòng)通過刺激骨骼肌FSTL1分泌抑制心梗大鼠心肌細(xì)胞凋亡及其機(jī)制討論[J].體育科學(xué),2020(1):67-78.[14]席悅，蔡夢(mèng)昕,田振軍.不同運(yùn)動(dòng)方式上調(diào)FSTL1蛋白表示出誘導(dǎo)心梗心臟血管新生[J]體育科學(xué),2021(10):32-39.[15]NORHEIMF,RAASTADT,THIEDEB,etal.Proteomicidentificationofsecretedproteinsfromhumanskeletalmusclecellsandexpressioninresponsetostrengthtraining[J].AmericanJournalofPhysiologyEndocrinologyMetabolism,2018,301(5):E1013-E1021.[16]RGENSSW,RASCHKES,HOLVENKBR,etal.Regulationofflistatinilikeprotein1expressionandsecretioninprimaryhumanskeletalmusclecells[J]ArchivesofPhysiologyBiochemistry,2020,119(2):75-80.[17]MIYABEM,OHASHIKSHIBATAR,etal.Muscle-derivedflsiatin-like1functionstoreduceneointimalformationaftervascularinjury[J].CardiovascularResearch,2020,103(1)111-120.[18]LIUX,GUX,LIZ,etal.Neuregulin-1/erbB-activationimprovescardiacfunctionandsurvivalinmodelsofischemic,dilated,andviralcardiomyopathy[J]JAmCollCardiol,2006,48(7):1438-1447.[19]BERSELLK,ARABS,HARINGB,etal.Neuregulin1/ErbB4signalinginducescardiomyocyteproliferationandrepairofheartinjury[J].Cell,2018,138(2):257-270.[20]GUX,LIUX,XUD,etal.Cardiacfunctionalimprovementinratswithmyocardialinfarctionbyup-regulatingcardiacmyosinlightchainkinasewithneuregulin[J].CardiovascRes,2018,88(2).334-343.[21]LIB,ZHENGZ,WEIY,etal.Therapeuticeffectsofneuregulin-1indiabeticcardiomyopathyrats[J].CardiovascDiabetol,2018,10(1):1-8.[22]XIAOJ,LIB,ZHENGZ,etal.Therapeuticeffectsofneuregulin-1genetransductioninratswithmyocardialinfarction[J].CoronArteryDis,2020,23(7):460-468.[23]GUOYF,ZHANGXX,LIUY,etal.Neuregulin-1attenuatesmitochondrialdysfunctioninaratmodelofheartfailure[J].ChinMedJ(Engl),2020,125(5):807-814.[24]LAIX,ZHONGL.FUHX,etal.Efectsofneuregulin-1onautonomicnervoussystemremodelingpost-myocardialinfarctioninaratmodel[J].NeuralRegenRes2021,12(11):1905-1910.[25]GAOR,ZHANGJ,CHENGL,etal.APhase,randomized,double-blind,multicenter,basedonstandardtherapy,placebocontrolledstudyoftheefficacyandsafetyofrecombinanthumanneuregulin-1inpatientswithchronicheartfailure[J]JAmCollCardiol,2018,55(18):1907-1914.[26]WARINGCD,VICINANZAC,PAPALAMPROUA.etal.Theadultheartrespondstoincreasedworkloadwithphysiologichypertrophy,cardiacstemcellactivation,andnewmyocyteformation[J]EurHeartJ,2020,35(39):2722-2731.[27]CAIMX,SHIXC,CHENT,etal.Exercisetrainingactivatesneuregulin1/ErbBsignalingandpromotescardiacrepairinaratmyocardialinfarctionmode[J]LifeSci,2021,149:1[28]蔡夢(mèng)昕,王慶安,田振軍抗阻訓(xùn)練對(duì)心梗大鼠心肌Neuregulin-1的表征和心臟構(gòu)造與功能的影響[J].體育科學(xué),2020(9):23-30.[29]田振軍,薄文艷,李達(dá)剛早期間歇運(yùn)動(dòng)干涉激活心肌NRG1-SERCA2a通路改善心梗大鼠心功能[J.北京體育大學(xué)學(xué)報(bào),2022(9):137-147.[30]ZOUY,TAKANOH,MIZUKAMIM.etalLeukemiainhibitoryfactorenhancessurvivalofcardiomyocytesandinducesregenerationofmyocardiumaftermyocardialinfarction[J].Circulation,2003,108(6):748-753.[31]KATO,SANO,MIYOSHI,etal.CalmodulinkinasesIIandIVandcalcineurinareinvolvedinleukemiainhibitoryfactorinducedcardiachypertrophyinrats[J.CirculationResearch,2000,87(10):937-945.[32]BERRYMF,PIROLLITJ,JAYASANKARV,etal.Targetedoverexpressionofleukemiainhibitoryfactortopreservemyocardiuminaratmodelofpostinfarctionheartfailure[J].TheJournalofThoracicandCardiovascularSurgery,2004,128(6):866-875.[33]賈單單,田振軍,SHAOJ.8周間歇運(yùn)動(dòng)激活LIF-LIFR-STAT3信號(hào)和誘導(dǎo)骨骼肌細(xì)胞增殖[J].北京體育大學(xué)學(xué)報(bào),2021(10)-44-49.[34]JIAD,CAIM,XIY,etal.IntervalexercisetrainingincreasesLIFexpressionandpreventsmyocardialinfarction-inducedskeletalmuscleatrophyinrats[J].LifeSci,2021,193:77-86.[35]賈單單,田振軍間歇運(yùn)動(dòng)激活LIF/LIFR/STAT3信號(hào)促進(jìn)心梗大鼠心臟血管新生([J].北京體育大學(xué)學(xué)報(bào),2021(7):56-63.[36]田振軍,賈單單,蔡夢(mèng)昕,等歇運(yùn)動(dòng)對(duì)心梗大鼠心肌LIF及其受體表征和細(xì)胞凋亡的影響[J].體育科學(xué),2021(12):34-40.[37]GOSPODAROWICZD,BIALECKIH,GREENBURGG.Purifiationofthefibroblastgrowthfactoractivityfrombovinebrain[J].JBiolChem,1978,253(10):3736-3743.[38]HIDAIC,MASAKOO,IKEDAH,etal.FGF-1enhancedcardiogenesisindiferentiatingembryonalcarcinomacellcultures,whichwasoppositetotheeffectofFGF-2[J].JournalofMolecularCellularCardiology,2003,35(4):421-425.[39]FOROUGHR,WANGX,MARTINEZ-LEMUSLA.etalCll-basedanddirectgenetransfer-inducedangiogenesisviaasecretedchimericfibroblastgrowthfactor-1(sp-FGF-1)inthechickchoriallantoicmembrane(CAM)[J]Angiogenesis,2003,6(1):47-54.[40]ENGELFBp38MAPkinaseinhibitionenablesproliferationofadultmammaliancardiomyocytes[J]GenesDev,2005,19(10)-1175-1187.[41]LINHY,LEEDC,WANGHD,etal.ActivationofFGF1BPromoterandFGF1AreInvolvedinCardiogenesisThrou