生物藥劑學(xué)劉絳光一、生物藥劑學(xué)的定義效應(yīng)不僅與藥物本身的化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)，還受到劑型因素與生物因素的影響。潑尼松片，一種臨床應(yīng)用有效，另一種無效?？拱d癇藥苯妥英鈉膠囊中毒事件。2生物藥劑學(xué)劉絳光①生物藥劑學(xué)（biopharmaceutics,biopharmacy）是研究藥物及其劑型在體內(nèi)的吸收、分布、代謝與排泄過程，闡明藥物的劑型因素，機(jī)體生物因素和藥物療效之間相互關(guān)系的科學(xué)。

②研究生物藥劑學(xué)的目的是為了正確評價藥劑質(zhì)量，設(shè)計合理的劑型、處方及生產(chǎn)工藝，為臨床合理用藥提供科學(xué)依據(jù)，使藥物發(fā)揮最佳的治療作用。3生物藥劑學(xué)劉絳光劑型因素1.化學(xué)性質(zhì)2.物理性質(zhì)3.劑型及用藥方法4.輔料的性質(zhì)與用量5.藥物的配伍及相互作用6.制劑的工藝、操作、儲存4生物藥劑學(xué)劉絳光生物因素

1.種族差異2.性別差異3.年齡差異4.生理和病理條件的差異5.遺傳差異5生物藥劑學(xué)劉絳光二、藥物的體內(nèi)過程

6生物藥劑學(xué)劉絳光三、生物藥劑學(xué)的研究內(nèi)容

現(xiàn)代生物藥劑學(xué)的研究工作主要有以下幾方面：1.

固體制劑的溶出速率與生物利用度研究2.

根據(jù)機(jī)體的生理功能設(shè)計緩控釋制劑3.

研究微粒給藥系統(tǒng)在血液循環(huán)中的命運(yùn)4

研究新的給藥途徑與給藥方法5.

研究中藥制劑溶出度與生物利用度6.

研究生物藥劑學(xué)的研究方法7生物藥劑學(xué)劉絳光四、生物藥劑學(xué)的發(fā)展

生物藥劑學(xué)的理論與研究方法、研究內(nèi)容不斷發(fā)展與更新（一）

藥物的吸收預(yù)測（二）多肽及蛋白類藥物非注射給藥研究（三）

分子生物藥劑學(xué)1.

輔料與載體的結(jié)構(gòu)對藥物生物運(yùn)轉(zhuǎn)的影響2.

大分子藥物的細(xì)胞內(nèi)靶向3.

根據(jù)藥物的分子結(jié)構(gòu)預(yù)測藥物的吸收4.

藥物對映體的生物藥劑學(xué)研究8生物藥劑學(xué)劉絳光（四）生物藥劑學(xué)研究中的新技術(shù)和新方法

1.

細(xì)胞培養(yǎng)模型在生物藥劑學(xué)研究中的應(yīng)用2.

生物物理實驗技術(shù)在生物藥劑學(xué)研究中的應(yīng)用3.

微透析技術(shù)在生物藥劑學(xué)研究中的應(yīng)用4.

人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在生物藥劑學(xué)中的應(yīng)用（1）

生物利用度研究（2）

化合物構(gòu)效關(guān)系的研究9生物藥劑學(xué)劉絳光第二章口服藥物的吸收

第一節(jié)

藥物的膜運(yùn)轉(zhuǎn)與胃腸道吸收物質(zhì)通過生物膜（或細(xì)胞膜）的現(xiàn)象稱為膜運(yùn)轉(zhuǎn)（membranetransport）。藥物的吸收（absorptionofdrug）是指藥物從給要部位進(jìn)入體循環(huán)的過程。吸收可在口腔、胃、小腸、大腸、直腸、肺泡、皮膚、鼻粘膜和角膜等部位的上皮細(xì)胞膜中進(jìn)行。以小腸吸收最為重要。

10生物藥劑學(xué)劉絳光（一）

生物膜結(jié)構(gòu)

1972年，Singer和Nicolson提出生物膜液態(tài)鑲嵌模型（fluidmosaicmodel）。

（二）

生物膜性質(zhì)1.

膜的流動性2.

膜結(jié)構(gòu)的不對稱性3.

膜結(jié)構(gòu)的半透性

（三）

膜運(yùn)轉(zhuǎn)途徑1.

細(xì)胞通道運(yùn)轉(zhuǎn)(transcellularpathway)2.

細(xì)胞旁路通道運(yùn)轉(zhuǎn)（paracellularpathway）

11生物藥劑學(xué)劉絳光表.藥物膜轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制及特點(diǎn)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制

轉(zhuǎn)運(yùn)型式

載體

機(jī)體能量

膜變形

被動轉(zhuǎn)運(yùn)

單純擴(kuò)散

膜孔轉(zhuǎn)運(yùn)

無（被動）

無（被動）

不需要

不需要

無

無

載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)

促進(jìn)擴(kuò)散

主動轉(zhuǎn)運(yùn)

有（主動）

有（主動）

不需要

需要

無

無

膜動轉(zhuǎn)運(yùn)

胞飲作用

吞噬作用

無（主動）

無（主動）

需要

需要

有

有

12生物藥劑學(xué)劉絳光表.胃腸道生理和藥物吸收部位

pH

長度(cm)

表面積

轉(zhuǎn)運(yùn)時間

胃

十二指腸

空腸

回腸

結(jié)腸

1~3

4~6

6~7

7

8

---

20~30

150~250

200~350

90~150

小

較大

很大

很大

較小

30~40min

6s

2~8h

24h

13生物藥劑學(xué)劉絳光第二節(jié)

影響藥物吸收的生理因素一、消化系統(tǒng)因素（一）胃腸液的成分與性質(zhì)（二）胃排空和胃空速率

（三）腸內(nèi)運(yùn)行

（四）食物的影響（五）胃腸道代謝作用的影響二、循環(huán)系統(tǒng)因素（一）

胃腸血流速度（二）

肝首過作用（三）

淋巴循環(huán)三、疾病因素14生物藥劑學(xué)劉絳光表.影響胃排空的因素影響因素

胃排空情況

胃內(nèi)容物的體積

隨胃內(nèi)容物增加，開始胃排空速率增加繼而又減少

食物類型

固體食物較流體排空慢

脂肪類食物

胃排空速率減慢

碳水化合物

胃排空速率減慢

藥物

抗膽堿藥（如阿托品）

胃排空速率減慢

麻醉藥（如嗎啡）

胃排空速率減慢

止痛藥（如阿斯匹林）

胃排空速率減慢

β-腎上腺素受體激動劑（如異丙腎上腺素）

胃排空速率減慢

β-受體阻斷劑（如普萘洛爾）

加速胃排空

身體位置

站立較臥姿排空慢，左側(cè)臥比右側(cè)臥排空慢

15生物藥劑學(xué)劉絳光表.食物對藥物吸收的影響影響結(jié)果

相關(guān)藥物

增加吸收量

維生素C、頭孢呋辛、核黃素、異維A酸、對氯苯氧基異丁酸、普萘洛爾、更昔洛韋、地丙苯酮、三唑侖、咪達(dá)唑侖、特非拉汀

降低吸收速率

非諾洛芬、吲哚美辛

降低吸收速率與吸收量

卡托普利、乙醇、齊多夫定、利福平、普伐他汀、林可霉素、異煙肼、溴芐銨托西酸鹽、巰甲丙脯酸、頭孢菌素、紅霉素

降低吸收速率，不影響吸收量

阿司匹林、卡普脲、頭孢拉定、克林霉素、氯巴占、地高辛、甲基地高辛、奎尼丁、西咪替丁、優(yōu)降糖、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、依諾沙星

降低吸收速率，增加吸收量

呋喃妥因、酮康唑

增加吸收量，不影響吸收速

芬維A胺

無影響

保泰松、甲基多巴、磺胺異二甲嘧啶、丙基硫氨嘧啶

16生物藥劑學(xué)劉絳光第三節(jié)

影響藥物吸收的物理化學(xué)因素一、解離度與脂溶性二、溶出速率(dissolutionrate）是指在一定溶出條件下，單位時間藥物溶解的量。（一）藥物溶出理論

當(dāng)藥物與溶劑間的吸引力大于固體藥物粒子間的內(nèi)聚力時，溶出就會發(fā)生，溶出受固液界面上藥物溶解擴(kuò)散的速度所控制。（二）影響溶出的藥物理化性質(zhì)1.

藥物的溶解度2.

粒子大小3.

多晶型4.

溶劑化物17生物藥劑學(xué)劉絳光三、藥物在胃腸道中的穩(wěn)定性四、藥物的生物藥劑學(xué)分類美國FDA提出了口服藥物按生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)（Biopharmaceuticsclassificationsystem,BCS）管理。BCS是依據(jù)藥物的通透性和溶解特征，將藥物分成四大類。18生物藥劑學(xué)劉絳光表.藥物的BCS分類類別

溶解度

通透性

Ⅰ

高

高

Ⅱ

低

高

Ⅲ

高

低

Ⅳ

低

低

19生物藥劑學(xué)劉絳光第四節(jié)

劑型因素對藥物吸收的影響一、固體制劑的崩解與溶出二、劑型對藥物吸收的影響（一）液體劑型：1.溶液劑

2.乳劑

3.混懸劑（二）固體劑型：1.散劑2.膠囊劑3.片劑

20生物藥劑學(xué)劉絳光三、制劑處方對藥物吸收的影響（一）輔料的影響

1.粘合劑2.稀釋劑3.崩解劑4.潤滑劑5.增粘劑6.表面活性劑（二）藥物間及藥物與輔料間的相互作用：1.胃酸調(diào)節(jié)2.絡(luò)合作用3.吸附作用4.固體分散作用5.包合作用四、制備工藝對藥物吸收的影響：（一）混合與制粒（二）壓片與包衣21生物藥劑學(xué)劉絳光第五節(jié)

口服藥物吸收與制劑設(shè)計一、藥物的吸收特征與制劑設(shè)計1.吸收指數(shù)（An）2.劑量指數(shù)（Do）3.溶出指數(shù)(Dn)二、促進(jìn)藥物的吸收的方法（一）提高藥物溶出速度

1.

增加藥物的溶解度（1）制成鹽類（2）制成無定型藥物(3）加入表面活性劑

2.增加藥物的表面積（二）加入口服吸收促進(jìn)劑：環(huán)糊精等22生物藥劑學(xué)劉絳光三、釋藥調(diào)節(jié)與劑型設(shè)計（一）

速釋制劑（二）

緩、控釋制劑（1）藥物的油水分配系數(shù)（2）藥物的穩(wěn)定性（3）

藥物體內(nèi)吸收特性（4）

晝夜節(jié)律（5）

藥物的運(yùn)行狀態(tài)23生物藥劑學(xué)劉絳光（三）

定位釋藥制劑1.

口服胃滯留制劑2.

口服小腸遲釋制劑3.

口服結(jié)腸遲釋制劑,又稱口服結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)（oralcolon-specificdrugdeliverysysten,OCDDS）OCDDS主要有以下幾種類型：（1）

pH敏感性（2）時控型（3）酶解型（4）壓力控制型24生物藥劑學(xué)劉絳光四、口服藥物吸收作用的研究方法

口服藥物吸收作用的研究方法有體外法，在體法和體內(nèi)法三種：(一)體外法

通常采用以下離體實驗?zāi)Ｐ停╥nvitroexperimentalmodel）：1.

組織流動室法(tissuefluxchambers)2.

外翻腸囊法（evertedgutsac）3.

外翻環(huán)法（evertedrings）4.細(xì)胞培養(yǎng)模型（Caco-2cellline）

25生物藥劑學(xué)劉絳光（二）在體法

采用原位實驗?zāi)Ｐ停╥nsituexperimentalmodel）：主要有腸道灌流法（intestineperfusionmethod）（三）體內(nèi)法

（invivoexperimentalmodel）進(jìn)行。求算藥物動力學(xué)參數(shù)不僅反映藥物的吸收特征，也是藥物在體內(nèi)過程的ADME綜合反映。

26生物藥劑學(xué)劉絳光第三章

非口服給藥的吸收第一節(jié)

注射給藥注射給藥（parenteraldrugdelivery）：

口服不吸收或在胃腸道降解的藥物，不能口服的病人。一、給藥部位與吸收途徑1.靜脈注射；2.肌內(nèi)注射；3.皮下與皮內(nèi)注射；4.其它部位注射

（動脈內(nèi)注射、腹腔內(nèi)注射、靶內(nèi)注射）27生物藥劑學(xué)劉絳光二、影響注射給藥吸收的因素1.生理因素

肌內(nèi)注射的吸收速度是上臂三角?。敬笸韧鈧?cè)肌＞臀大肌，注射部位的按摩與熱敷能促進(jìn)藥物的吸收。止血帶結(jié)扎，冷敷，腎上腺素能減慢吸收。。2.藥物的理化性質(zhì)：分子量的大小3.劑型因素(1)溶液型注射劑（2）混懸型注射劑（3）乳劑型注射劑

28生物藥劑學(xué)劉絳光第二節(jié)

口腔粘膜給藥一、口腔粘膜的結(jié)構(gòu)與生理①咀嚼粘膜(Masticatorymucosa)②內(nèi)襯粘膜（Liniingmucosa）③特性粘膜（Specializedmucosa）頰粘膜（buccalmucosa）和舌下粘膜(sublingualmucosa)上皮均未角質(zhì)化，表面積分別為50.2cm2和26.5cm2，厚度分別為500~800um和100~200um，最有利于藥物全身吸收.口腔粘膜下有大量毛細(xì)血管匯總至頸內(nèi)靜脈，可繞過肝臟的首過作用。29生物藥劑學(xué)劉絳光二、影響口腔粘膜吸收的因素（一）生理因素

口腔粘膜的滲透性能介于皮膚和小腸粘膜之間，對于口服吸收好，生物利用度高的藥物，口腔粘膜給藥不一定比口服更有利。一般認(rèn)為，口腔粘膜吸收以被動擴(kuò)散為主，低分子量的水溶性藥物主要通過細(xì)胞間通道穿過口腔粘膜，影響口腔粘膜給藥制劑吸收的最大因素是唾液的沖洗作用?？谇恢械拿敢矔挂恍┗衔镌诳谇恢写x失活。30生物藥劑學(xué)劉絳光(二)劑型因素

舌下片劑要求藥物溶出速度快，劑量小，作用強(qiáng)。目前舌下給藥的制劑大多是為一些需迅速起效的脂溶性藥物設(shè)計的。31生物藥劑學(xué)劉絳光第三節(jié)

皮膚給藥皮膚外用制劑如軟膏劑，硬膏劑等主要用于皮膚表面，起保護(hù)皮膚與局部治療作用。經(jīng)皮給藥系統(tǒng)（transdermaldrugdeliverysystems,transdermaltherapeuticsystems）：有貼劑，片劑，軟膏劑32生物藥劑學(xué)劉絳光一、皮膚的結(jié)構(gòu)與藥物的運(yùn)轉(zhuǎn)二、影響藥物經(jīng)皮滲透的因素（一）生理因素

皮膚的滲透性是存在個體差異的，動物種屬、年齡、性別、用藥部位和皮膚的狀態(tài)都可能引起皮膚滲透性的差異。（二）劑型因素

1.藥物的理化性質(zhì)2.給藥系統(tǒng)性質(zhì)（三）透皮吸收促進(jìn)劑(四）離子導(dǎo)入技術(shù)的應(yīng)用

33生物藥劑學(xué)劉絳光第四節(jié)

鼻粘膜給藥甾體激素類、抗高血壓、鎮(zhèn)痛、抗生素類以及抗病毒藥物，通過鼻粘膜吸收可以獲得比口服更好的生物利用度。目前對鼻粘膜吸收的研究主要集中在兩類藥物：：一類是雖有口服劑型，但口服個體差異大而生物利用度低的藥物。另一類是口服易被破壞或不吸收，只能以注射劑供應(yīng)的藥物。

34生物藥劑學(xué)劉絳光鼻粘膜給藥被認(rèn)為是較理想的取代注射給藥的全身給藥途徑。其優(yōu)點(diǎn)有：①鼻粘膜內(nèi)的豐富血管和鼻粘膜的高度滲透性有利于全身吸收；②可避開肝臟首過作用、消化道內(nèi)代謝和藥物在胃腸液中的降解；③吸收程度和速度有時可與靜脈注射相當(dāng)；④鼻腔內(nèi)給藥方便易行。

35生物藥劑學(xué)劉絳光影響鼻粘膜吸收的因素：（一）生理

因素（二）劑型因素1.藥物的脂溶性和解離度；2.藥物的相對分子質(zhì)量和粒子大小；3.吸收促進(jìn)劑可增加多肽蛋白質(zhì)類藥物的吸收36生物藥劑學(xué)劉絳光第五節(jié)肺部給藥有氣霧劑、霧化劑和粉末吸入劑。主要經(jīng)口腔給藥，通過咽喉直接進(jìn)入呼吸道的中、下部位。肺泡毛細(xì)血管間距離僅為1m，巨大的肺泡表面積、豐富的毛細(xì)血管和極小的轉(zhuǎn)運(yùn)距離，決定了肺部給藥的迅速吸收，而且吸收后的藥物直接進(jìn)入血液循環(huán)，不受肝臟的首過效應(yīng)影響37生物藥劑學(xué)劉絳光影響肺部藥物吸收的因素（一）生理因素1。較大的藥物粒子易在死腔沉積，2。支氣管病變的患者，腔道往往較正常人窄，更容易截留藥物。使用治療藥物之前，先應(yīng)用支氣管擴(kuò)張藥，可提高藥物的治療作用。3?；颊叩暮粑俊⒑粑l率和類型、使用氣霧劑的方法，呼吸道粘膜上的粘液層，巨噬細(xì)胞和多種代謝酶。38生物藥劑學(xué)劉絳光（二）藥物的理化性質(zhì)

1）藥物的脂溶性和油水分配系數(shù)：脂溶性藥物易通過脂質(zhì)膜被吸收，吸收半衰期約為1.0~1.7分鐘。水溶性化合物主要通過細(xì)胞旁路吸收，吸收較脂溶性藥物慢，吸收半衰期約為45~70分鐘，但水溶性藥物的肺部吸收仍然比小腸、直腸、鼻腔和頰粘膜快。2）藥物的分子量大小：小分子藥物吸收快，大分子藥物吸收相對慢。3）吸濕性強(qiáng)的藥物，妨礙藥物進(jìn)入深部。39生物藥劑學(xué)劉絳光（三）制劑因素

1）制劑的處方組成、吸入裝置的結(jié)構(gòu)影響霧滴或粒子的大小和性質(zhì)、粒子的噴出速度。2）脂質(zhì)體或微球吸入給藥，能增加滯留時間或延緩藥物的釋放。40生物藥劑學(xué)劉絳光第六節(jié)直腸與陰道給藥栓劑用于全身治療有許多優(yōu)點(diǎn)：1）藥物可以避免胃腸pH和酶的影響和破壞；2）當(dāng)口服給藥困難或不能口服給藥時，如兒童或哮喘病人，可選擇直腸給藥。3）有些遇酸易分解的藥物，如紅霉素，口服給藥需制成腸溶片，但該片易發(fā)生生物不等效問題。肛門栓是較好的替代制劑，尤其適用于小兒。4）四環(huán)素的直腸吸收率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于口服。41生物藥劑學(xué)劉絳光藥物從直腸吸收主要有兩個途徑：一條是通過直腸上靜脈，經(jīng)門靜脈而入肝臟；另一條是通過直腸中、下靜脈和肛管靜脈進(jìn)入下腔靜脈，繞過肝臟而直接進(jìn)入血液循環(huán)。栓劑引入直腸的深度愈小，栓劑中藥物不經(jīng)肝臟的量愈多，一般為總量的50%~70%.利多卡因栓劑距肛門口2cm處給藥的生物利用度高于4cm處給藥，當(dāng)栓劑距肛門口6cm處給藥時大部分藥物經(jīng)直腸上靜脈進(jìn)入門靜脈-肝臟系統(tǒng)。42生物藥劑學(xué)劉絳光二、影響直腸粘膜吸收的因素（一）生理因素

1）直腸粘膜為類脂膜結(jié)構(gòu)。直腸粘膜上的水性微孔分布數(shù)量較少，分子量300以上的極性分子難以透過，藥物主要通過類脂質(zhì)途徑透過直腸粘膜。2）直腸液體積一般只有1~3ml，由于容量小，直腸液實際上無緩沖能力。肛管直腸部位的pH值由溶解的藥物決定。3）直腸表面環(huán)境，受杯狀細(xì)胞分泌粘液的影響。4）直腸中存在糞便，成人經(jīng)直腸灌腸清洗者給予林可霉素栓劑生物利用度與口服膠囊劑相似。43生物藥劑學(xué)劉絳光（二）劑型因素溶液型灌腸劑比栓劑吸收迅速且完全。1.藥物的脂溶性與解離度

符合一級動力學(xué)速度過程，遵循pH-分配學(xué)說。脂溶性好，非解離型藥物能夠迅速從直腸吸收。若藥物為pKa小于3.0的酸或pKa大于10.0的堿，其吸收速度十分緩慢，可以應(yīng)用緩沖液或鹽來改變直腸區(qū)的pH值，以增加分子型藥物的濃度，提高藥物的吸收率。44生物藥劑學(xué)劉絳光2.藥物的溶解度與粒度

對難溶性藥物可采用其溶解度大的鹽類或衍生物制備栓劑以利吸收。藥物粒徑小吸收多。3.基質(zhì)的影響藥物從基質(zhì)中釋放得快，可產(chǎn)生較快而強(qiáng)烈的作用為延長栓劑的直腸保留時間，可采用生物黏附性給藥系統(tǒng)，增加滯留時間，提高生物利用度。45生物藥劑學(xué)劉絳光（三）

吸收促進(jìn)劑用作直腸吸收促進(jìn)劑的物質(zhì)有：1.非離子型表面活性劑；2.脂肪酸、脂肪醇和脂肪酸脂；3.羧酸鹽，如水楊酸鈉、苯甲酸鈉；4.膽酸鹽，如甘氨膽酸鈉、牛黃膽酸鈉；5.氨基酸類，如鹽酸賴氨酸等；6.環(huán)糊精及其衍生物等。46生物藥劑學(xué)劉絳光基質(zhì)中加入適量表面活性劑可促進(jìn)藥物的釋放與吸收。其促進(jìn)作用與表面活性劑的HLB有關(guān)HLB值11以上才有促進(jìn)藥物釋放與吸收的作用。HLB-----Hydrophilelipophilebalance親水親脂平衡。吸收促進(jìn)劑對藥物的吸收有時也呈現(xiàn)抑制作用，一般在油脂性基質(zhì)中加入少量表面活性劑時能促進(jìn)藥物的釋放與吸收;加入量多時，吸收反而降低。另外吸收促進(jìn)劑對生物膜的損傷也不應(yīng)忽視。47生物藥劑學(xué)劉絳光三、影響陰道粘膜吸收的因素：在雌激素、孕激素等女性激素的調(diào)控下，人的陰道粘膜會產(chǎn)生周期性變化。這種變化與年齡、月經(jīng)周期和妊娠等因素密切相關(guān)。更年期婦女的陰道粘膜變得非常薄，藥物的滲透性能大大提高。陰道血管分布豐富，血流經(jīng)會陰靜脈叢流向會陰靜脈，最終進(jìn)入腔靜脈，可繞過肝臟的首過作用。陰道粘膜表面覆蓋著一層粘液，由子宮頸和陰道本身的分泌液組成。這些分泌物含有各種抗菌物質(zhì)，成為有機(jī)體預(yù)防感染的屏障,其pH值為4~5，陰道的酸性環(huán)境有利于防御病原微生物的繁殖。更年期婦女陰道pH上升至7.0~7.4。48生物藥劑學(xué)劉絳光四、影響陰道粘膜吸收的因素（一）生理因素：陰道上皮具有多層細(xì)胞，形成了吸收屏障。受月經(jīng)周期影響。陰道內(nèi)給藥裝置能夠保持很長時間。（二）劑型因素：陰道給藥制劑多為局部作用。經(jīng)陰道給藥能夠避免口服給藥造成的肝臟首過作用和胃腸道副作用。避孕藥經(jīng)陰道給藥有許多優(yōu)點(diǎn)。藥物通過陰道上皮連續(xù)不斷給藥，可避免口服或注射的藥物峰谷濃度波動，能夠維持平穩(wěn)的血藥濃度，減少副作用；可避免由于漏服口服制劑造成的避孕失敗。到目前為止，大分子藥物經(jīng)陰道粘膜吸收仍不能達(dá)到治療要求。大多數(shù)藥物經(jīng)陰道粘膜吸收后生物利用度低而不穩(wěn)定。同時，生殖系統(tǒng)的周期性變化造成藥物吸收重現(xiàn)行差，也是這一給藥途徑的主要局限49生物藥劑學(xué)劉絳光

第七節(jié)

眼部給藥眼部給藥（ophthalmicdrugdelivery）主要用于局部治療作用，如縮曈、散瞳、降低眼壓、抗感染。近20年來，眼部給藥系統(tǒng)研究已成為一個引人矚目的活躍領(lǐng)域。一、眼的結(jié)構(gòu)與生理角膜，無血管。鞏膜，含有少量血管。角膜與鞏膜共同構(gòu)成眼球的外層。內(nèi)層為視網(wǎng)膜。結(jié)膜內(nèi)血管和淋巴管分布豐富。50生物藥劑學(xué)劉絳光二、藥物吸收途徑：藥物溶液滴入結(jié)膜內(nèi)：經(jīng)角膜滲透和不經(jīng)角膜滲透（有稱結(jié)膜滲透）兩種途徑吸收。脂溶性藥物一般經(jīng)角膜滲透吸收，親水性藥物及多肽蛋白質(zhì)類主要通過結(jié)膜，鞏膜途徑吸收。51生物藥劑學(xué)劉絳光三、影響眼部吸收的因素（一）角膜的通透性

主要由脂質(zhì)結(jié)構(gòu)的上皮、內(nèi)皮及兩層之間的親水基質(zhì)層組成。藥物分子必須具有適宜的親水親油性才能透過角膜。（二）角膜前影響因素

眼用制劑角膜前流失是影響其生物利用度的重要因素，其中鼻淚腺是藥物損失的主要途徑，降低藥物流失，方法之一是增加藥物與角膜接觸時間。

52生物藥劑學(xué)劉絳光1.增加制劑粘度；

2.減少給藥體積；3.pH值中性、滲透壓低和表面張力?。?.用軟膏、膜劑及其他新劑型一般眼膏的吸收慢于水溶液及水混懸液。以水溶性高分子材料聚乙烯醇為成膜材料制成的眼用膜劑，生物黏附性凝膠，可使藥物在眼部滯留時間延長，具有緩釋作用。53生物藥劑學(xué)劉絳光（三）

滲透促進(jìn)劑的影響例如EDTA、牛磺膽酸、癸酸以及皂甙都能夠顯著增大β-受體阻斷劑的角膜透過性，對結(jié)膜滲透也有一定促進(jìn)作用。（四）

給藥方法的影響治療嚴(yán)重的眼后部疾病宜采用結(jié)膜下注射、玻璃體內(nèi)注射和球后注射。54生物藥劑學(xué)劉絳光第四章

藥物的分布藥物的分布（distribution)是指藥物從給藥部位吸收進(jìn)入血液后，由循環(huán)系統(tǒng)運(yùn)至體內(nèi)各臟器組織（包括靶細(xì)胞）的過程。分布往往比消除快。55生物藥劑學(xué)劉絳光一、組織分布與藥效

圖藥物分布與藥理效應(yīng)的關(guān)系56生物藥劑學(xué)劉絳光二、組織分布與化學(xué)結(jié)構(gòu)藥物向組織的分布往往因為化學(xué)結(jié)構(gòu)略有改變或異構(gòu)體的存在而顯著不同。例如戊巴比妥和硫噴妥僅僅因為2-碳上的=C=O與=C=S不同，出現(xiàn)了對脂肪組織親和力的明顯不同硫噴妥對脂肪組織親和力較大，易于透過血-腦脊液屏障，故作用迅速，但又很快轉(zhuǎn)入脂肪組織中使腦內(nèi)濃度降低，故作用短暫。57生物藥劑學(xué)劉絳光三、組織分布（distribution）與蓄積（accumulation)地高辛可與心臟組織的蛋白質(zhì)結(jié)合造成蓄積。四環(huán)素可與鈣生成不溶性絡(luò)合物，滯留在小兒新形成的牙齒和骨骼中，從而導(dǎo)致新生兒骨生長抑制以及牙齒變色和畸形。藥物在體內(nèi)蓄積過多而產(chǎn)生中毒。對于肝、腎功能不健全的患者，可能會造成嚴(yán)重后果。58生物藥劑學(xué)劉絳光四、表觀分布容積（apparentvolumeofdistribution,V）是用來描述藥物在體內(nèi)分布狀況的重要參數(shù)。表觀分布容積不是指體內(nèi)含藥物的真實容積，也沒有生理學(xué)意義。但表觀分布容積能夠反映出藥物在體內(nèi)分布的某些特點(diǎn)和程度，其單位通常以L或L/kg表示。藥物在體內(nèi)的實際分布容積與體重有關(guān)。59生物藥劑學(xué)劉絳光（1）組織中與血液中濃度幾乎相等

安替比林（2）組織中比血液中的藥物濃度低水楊酸、青霉素、磺胺等有機(jī)類藥物主要存在于血液中，不易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)或脂肪組織中，故它們的V值通常較小，大約為0.15~0.30L/kg。（3）組織中高于血液中的藥物濃度脂溶性藥物易被細(xì)胞或脂肪組織攝取，血漿濃度較低，V值常超過體液總量，如地高辛的表觀分布容積為600L。當(dāng)一種藥物具有較大的表觀分布容積時，此藥物排出就慢，藥效強(qiáng)，毒性大。60生物藥劑學(xué)劉絳光第二節(jié)

影響分布的因素一、體內(nèi)循環(huán)與血管透過性影響

除了中樞神經(jīng)系統(tǒng)外，藥物穿過毛細(xì)血管壁的速度快慢，主要取決于血液循環(huán)的速度，其次為毛細(xì)血管的通透性。①

循環(huán)速度較快的臟器：如腦、肝和腎等。②

循環(huán)速度中等的組織：如肌肉、皮膚等。③

循環(huán)速度較慢的組織：如脂肪組織、結(jié)締組織等。61生物藥劑學(xué)劉絳光游離型藥物及分子量在200~800的小分子藥物很容易透過毛細(xì)血管壁，當(dāng)分子半徑增大至3nm時，其透過速度變得極慢。小分子的水溶性藥物可以從毛細(xì)血管的膜孔中透過（即微孔途徑），脂溶性藥物可擴(kuò)散通過血管的內(nèi)皮細(xì)胞（即類脂途徑）62生物藥劑學(xué)劉絳光二、藥物與血漿蛋白結(jié)合的能力藥物與蛋白分子主要以氫鍵和范德華力相結(jié)合。人血漿含有60多種蛋白質(zhì)，其中三種蛋白質(zhì)與大多數(shù)藥物結(jié)合有關(guān)：1）白蛋白（albumin）、2）α-酸性糖蛋白（alphaacidglycoprotein,AAG）3）脂蛋白(lipoproteins)。白蛋白占血漿蛋白總量的60%，在藥物-蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)中起主要作用。63生物藥劑學(xué)劉絳光（一）蛋白結(jié)合與體內(nèi)分布

藥物與蛋白質(zhì)之類高分子物質(zhì)結(jié)合后，不能透過血管壁向組織轉(zhuǎn)運(yùn)，不能由腎小球濾過，也不能經(jīng)肝代謝和排泄。只有藥物的游離型分子才能從血液向組織轉(zhuǎn)運(yùn)，并在作用部分發(fā)揮藥理作用，進(jìn)而進(jìn)行代謝和排泄。藥物在血漿中總濃度一般比血管外體液的藥物濃度高，血管外體液中的藥物濃度與血漿中游離型濃度相似?；前粪奏さ牡鞍捉Y(jié)合率比磺胺噻唑低（20%與50%），其腦脊液濃度較高（為血漿濃度的80%與30%），在治療流行性腦膜炎時，磺胺嘧啶常作為首選藥。64生物藥劑學(xué)劉絳光藥物與血漿蛋白結(jié)合是一種可逆過程，有飽和現(xiàn)象。當(dāng)應(yīng)用蛋白結(jié)合率高的藥物時給藥劑量增大使蛋白出現(xiàn)飽和，或者同時服用另一種蛋白結(jié)合能力更強(qiáng)的藥物后，隨著蛋白結(jié)合率下降導(dǎo)致藥物體內(nèi)分布急劇變動，藥理作用顯著增強(qiáng)。對于毒副作用較強(qiáng)的藥物，易發(fā)生用藥安全問題。65生物藥劑學(xué)劉絳光圖1，血漿中游離型藥物與血漿藥物總濃度的關(guān)系

圖2，不同蛋白結(jié)合的藥物在血漿中的量與體內(nèi)的藥物量的關(guān)系66生物藥劑學(xué)劉絳光（二）蛋白結(jié)合與藥效藥物與血漿蛋白可逆性結(jié)合，是藥物在血漿中的一種儲存形式，不致因很快消除而作用短暫。若藥物與血漿蛋白結(jié)合率很高，藥理作用將顯著降低。血漿藥物總濃度與藥理作用相關(guān)性不好（r=0.46），游離藥物濃度與效應(yīng)的相關(guān)性較好（r=0.89）。（三)

影響蛋白結(jié)合的因素:1.動物種差

2.性別差異–水楊酸女》男，磺胺男》女：

3.生理和病理狀態(tài)—兒童血中游離型藥物濃度高，肝功不良血中游離型藥物濃度也高。67生物藥劑學(xué)劉絳光三、藥物的理化性質(zhì)與透過生物膜的能力藥物透過血管壁后，還必須通過細(xì)胞膜，才能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。水溶性小分子和離子通過細(xì)胞膜微孔擴(kuò)散進(jìn)去，脂溶性的分子穿過膜的類脂雙分子層非脂溶性大分子通過載體轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞。68生物藥劑學(xué)劉絳光四、藥物與組織的親和力吩噻嗪、氯喹及砷----沉積在頭發(fā)中四環(huán)素----沉積在骨骼和牙齒中多環(huán)類芳香族化合物（吩噻嗪、氯喹）----能與黑色素起作用，引起視網(wǎng)膜病變69生物藥劑學(xué)劉絳光五、藥物相互作用對分布的影響

藥物與血漿蛋白結(jié)合的程度分高度結(jié)合率（80%以上）、中度結(jié)合率（50%左右）及低度結(jié)合率（20%以下）。蛋白結(jié)合率高而低分布容積的藥物對置換作用敏感。一個藥物結(jié)合率從99%降到95%，其游離型分子濃度從1%增加到4%（即4倍），有時會引起致命的并發(fā)癥。苯妥英鈉、口服抗凝藥華法林以及甲氨蝶呤等等。70生物藥劑學(xué)劉絳光

腦內(nèi)分布

一、腦屏障的概念

腦組織對外來物質(zhì)有選擇性攝取的能力就稱為血-腦脊液屏障（blood-brainbarrier）。血-腦脊液屏障的功能在于保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使具有更加穩(wěn)定的化學(xué)環(huán)境。按中樞神經(jīng)系統(tǒng)的構(gòu)造，包括以下三種屏障：1.從血液中直接轉(zhuǎn)運(yùn)至腦內(nèi)時的血液-腦屏障；2.從血液轉(zhuǎn)運(yùn)至腦脊液時的血液-腦屏障；3.通過腦脊液轉(zhuǎn)運(yùn)至腦內(nèi)時的腦脊液-腦屏障。71生物藥劑學(xué)劉絳光從血液向中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)：

藥物的親脂性是藥物能否透過血-腦脊液屏障的決定因素。大多數(shù)水溶性藥物和血漿pH7.4能解離的抗生素不能進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。腦膜炎時膜通透性增大,使青霉素,林可霉素都能進(jìn)入腦脊液。葡萄糖、氨基酸是通過主動轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制進(jìn)入腦內(nèi)的。72生物藥劑學(xué)劉絳光四、藥物從中樞神經(jīng)系統(tǒng)向組織的排出藥物從腦脊液向血液中排出，主要通過蛛網(wǎng)膜絨毛濾過方式進(jìn)行。另一條排出途徑從腦脊液經(jīng)脈絡(luò)叢的主動轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制進(jìn)入血液。73生物藥劑學(xué)劉絳光第五節(jié)

血細(xì)胞內(nèi)分布

藥物的紅細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)：1）藥物向紅細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，一般是通過被動方式進(jìn)行的，與游離藥物濃度相關(guān)。2）葡萄糖等糖類通過促進(jìn)擴(kuò)散轉(zhuǎn)移至紅細(xì)胞內(nèi)3）Na+、K+等離子通過主動轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入紅細(xì)胞。74生物藥劑學(xué)劉絳光第六節(jié)

胎內(nèi)分布

胎盤的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)：通過胎盤的藥物，由胎兒循環(huán)轉(zhuǎn)運(yùn)至胎兒體內(nèi)各部分。胎兒與母體的藥物分布不同，胎兒的腦組織，不論在形態(tài)學(xué)或功能等方面，和其他組織比均尚未成熟。血-腦脊液屏障也同樣尚未成熟，因此藥物易于透入。75生物藥劑學(xué)劉絳光第七節(jié)

脂肪組織分布

脂肪組織中血管較少，為血液循環(huán)最慢的組織之一，故藥物向脂肪組織的轉(zhuǎn)運(yùn)較緩慢。影響藥物在脂肪組織中分布的因素，主要有藥物的解離度，脂溶性以及蛋白結(jié)合率等。

76生物藥劑學(xué)劉絳光第八節(jié)

藥物的體內(nèi)分布與制劑設(shè)計

一、微粒給藥系統(tǒng)在血液循環(huán)中的命運(yùn)粒徑大于7m的通常被肺毛細(xì)血管機(jī)械地截留，再被部分單核巨噬細(xì)胞攝取進(jìn)入肺組織或肺泡。粒徑小于7m的則大部分聚集于單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，被肝和脾中的單核巨噬細(xì)胞攝取。粒徑小于0.2m的納米載藥微粒特別適合于一些抗炎藥物的制備。因為在炎癥條件下，毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞間空隙顯著增大，通透性升高，可允許0.2m以下的粒子通過，有利于微粒攜帶藥物進(jìn)入炎癥組織，進(jìn)一步發(fā)揮治療作用。77生物藥劑學(xué)劉絳光利用載藥微粒的特性，可改變藥物原有的體內(nèi)分布特性.阿霉素用質(zhì)脂體包裹后，改變了阿霉素的體內(nèi)分布，在心臟中濃度明顯降低，毒性減小。甾體和非甾體類抗炎藥制成脂質(zhì)體或微球后，既可以增加藥物在炎癥部位的聚集，便于單核巨噬細(xì)胞的吞噬，又能避免游離藥物和血漿蛋白的結(jié)合。一旦到達(dá)炎癥部位，就可以內(nèi)吞、融合后釋藥，在較低劑量情況下便能發(fā)揮療效。

78生物藥劑學(xué)劉絳光二、

影響微粒給藥系統(tǒng)

體內(nèi)分布的因素（一）細(xì)胞對微粒的作用1）膜間作用

膜間轉(zhuǎn)運(yùn)（inter-membranetransfer）是指微粒和相鄰的細(xì)胞膜間的脂質(zhì)成分發(fā)生相互交換作用，這種作用方式并不破壞脂質(zhì)體或損害膜的完整性。

接觸釋放（contactrelease）是膜間作用的另一種形式。它主要是由于脂質(zhì)體和細(xì)胞接觸后，使脂質(zhì)體膜的滲透性發(fā)生改變，可引起包裹在脂質(zhì)體內(nèi)水相中藥物的釋放或向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)。79生物藥劑學(xué)劉絳光2）吸附

（adsorption）是指微粒吸附在細(xì)胞表面，屬于普通的物理吸附，受粒子大小、密度和表面電荷等影響。吸附作用后，必然導(dǎo)致進(jìn)一步的內(nèi)吞或融合，具有溫度依賴性。3）融合

（fusion）是由于脂質(zhì)體膜中的磷脂與細(xì)胞膜的組成成分相似而產(chǎn)生完全混合作用。導(dǎo)致脂質(zhì)體內(nèi)包裹的藥物全部釋放進(jìn)入細(xì)胞漿。可以將生物活性大分子如酶、DNA、mRNA、環(huán)磷酸腺苷（cAMP）或毒素轉(zhuǎn)運(yùn)入培養(yǎng)細(xì)胞內(nèi)。在膜中加入融合因子如溶血磷脂、磷脂酰絲氨酸或表面活性劑等可促進(jìn)融合。80生物藥劑學(xué)劉絳光4）內(nèi)吞（endocytosis）是指微粒被單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)細(xì)胞，作為外來異物吞噬進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，并迅速被溶酶體消化、裂解釋放藥物。內(nèi)吞是細(xì)胞對微粒作用的主要機(jī)制，又分為吞噬（phagocytosis,內(nèi)吞物為固體）和胞飲（pinocytosis，內(nèi)吞物為液體）。81生物藥劑學(xué)劉絳光（二）粒徑對分布的影響

1）粒徑較大的微粒，主要通過機(jī)械性栓塞作用分布到相應(yīng)的部位，2）粒徑較小的微粒則主要聚集于單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)，3）粒徑更小的微粒有可能避免巨噬細(xì)胞的攝取，分布到其他組織中。并延長了體內(nèi)半衰期。（三）電荷的影響白細(xì)胞表面通常帶負(fù)電荷，帶正電的微粒很容易和白細(xì)胞發(fā)生吸附作用，帶負(fù)電荷微粒不容易被白細(xì)胞吞噬。（四）

降解作用

通過調(diào)節(jié)高分子材料的性質(zhì)可改變降解速率，進(jìn)而控制藥物的釋放。82生物藥劑學(xué)劉絳光三、長循環(huán)微粒給藥系統(tǒng)藥物微粒在體內(nèi)的半衰期大都只有1~10分鐘。靜脈給藥后，微粒迅速被單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)攝取并有效清除。首先和血漿中成分（如調(diào)理素）作用使之能夠被吞噬細(xì)胞識別（調(diào)理過程），然后粘附到吞噬細(xì)胞表面并隨后被吞噬。如果改善微粒的親水性、增加微粒的柔韌性及其空間位阻，則可明顯延長微粒在血循環(huán)中的半衰期，稱為長循環(huán)微粒。將非粒子型聚合物如聚乙二醇（PEG）以共價結(jié)合的方式引入到微粒的表面，即提高了微粒的親水性和柔韌型，又明顯增加微粒的空間位阻，使微粒具有隱蔽性，以致不被單核巨噬細(xì)胞識別和吞噬。

83生物藥劑學(xué)劉絳光降低微粒的粒徑也可避免識別，達(dá)到延長循環(huán)時間的作用。巨噬細(xì)胞對小于200nm且經(jīng)過表面修飾的粒子識別能力很低表面荷正電的微粒比荷負(fù)電的在體內(nèi)清除要慢。84生物藥劑學(xué)劉絳光四、靶向給藥系統(tǒng)（一）

被動靶向

基于粒徑來控制體內(nèi)分布，進(jìn)而達(dá)到靶向的設(shè)計目的都屬于被動靶向。（二）

主動靶向1.表面修飾的主動靶向

針對靶細(xì)胞的特異識別能力，對微粒表面進(jìn)行修飾可達(dá)到靶向給藥的目的。利用抗體或配基進(jìn)一步結(jié)合到PEG長鏈的末端，既能延長微粒的循環(huán)時間，又能使微粒對靶組織或細(xì)胞進(jìn)行主動識別。帶有半乳糖殘基的微粒，肝靶向較好，帶有甘露糖殘基的微粒主要被K細(xì)胞攝?。粠в邪被事短堑难苌飫t主要集中分布于肺。85生物藥劑學(xué)劉絳光2.物理化學(xué)方法的主動靶向（1）磁性微粒

是將磁粉和藥物同時包裹入設(shè)計的微粒載藥系統(tǒng)中，在應(yīng)用時通過外加磁場，在磁力的作用下將微粒導(dǎo)向病灶部位。對治療離表皮較近的癌癥如乳腺癌、食管癌、膀胱癌、皮膚癌等顯示出特有的優(yōu)越性。常見磁性微粒給藥系統(tǒng)有磁性微球、磁性微囊、磁性脂質(zhì)體、磁性毫微粒、磁性微乳等。磁性物質(zhì)多為10~30nm的超細(xì)磁流體，如FeO?Fe2O3或Fe2O3。86生物藥劑學(xué)劉絳光（2）熱敏靶向

在相變溫度時，脂質(zhì)體中的磷脂產(chǎn)生從膠態(tài)過渡到液晶態(tài)的物理轉(zhuǎn)變，從而大大增加脂質(zhì)體膜的通透性，此時藥物釋放最多。制成溫度敏感脂質(zhì)體，再在靶部位局部加熱至42℃，使局部藥物濃度較高，發(fā)揮療效，同時減少全身對藥物的不良反應(yīng)。（3）pH敏感靶向

利用腫瘤間質(zhì)液的pH質(zhì)比周圍正常組織顯著低的特點(diǎn)，可制備pH敏感質(zhì)脂體，這種質(zhì)脂體在低pH范圍內(nèi)釋放藥物。、87生物藥劑學(xué)劉絳光五、生物技術(shù)藥物的細(xì)胞內(nèi)靶向

生物技術(shù)藥物主要指肽類、蛋白質(zhì)、核酸、糖類以及脂類等具有生物活性的大分子物質(zhì)，這些藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)存在性能不穩(wěn)定，口服不吸收，體內(nèi)降解快，作用時間短等問題。微粒給藥系統(tǒng)能包封藥物，提高藥物的穩(wěn)定性，又具有良好的控制釋放能力。88生物藥劑學(xué)劉絳光第五章藥物代謝

第一節(jié)

概述

藥物的代謝過程(drugmetabolizingprocess)，藥物代謝又稱生物轉(zhuǎn)化（biotransformation），其臨床意義主要表現(xiàn)在以下幾方面。1.

代謝使藥物失去活性2.

代謝使藥物降低活性3.

代謝使藥物活性增強(qiáng)4.

代謝使藥理作用激活5.

代謝產(chǎn)生毒性代謝物有些藥物在體內(nèi)不代謝，以原形從尿中排出，有些藥物僅部分發(fā)生代謝。89生物藥劑學(xué)劉絳光第二節(jié)藥物代謝酶和代謝部位

一、微粒體藥物代謝酶系

（一）

微粒體藥物代謝酶系微粒體酶系主要存在于肝細(xì)胞或其他細(xì)胞（如小腸粘膜、腎、腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞等）的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的親脂性膜上。光滑面含大量藥物代謝酶，與藥物的氧化代謝密切相關(guān)。粗糙面含大量核糖顆粒，主要與蛋白質(zhì)合成有關(guān)。其中最重要的一族氧化酶，被稱為肝微粒體混合功能氧化酶系統(tǒng)或稱單加氧酶。是藥物體內(nèi)代謝的主要途徑，需要體內(nèi)的一些重要物質(zhì)參與才能完成。主要由細(xì)胞色素P450、輔酶Ⅱ（NADPH）、分子氧、Mg2+、黃素蛋白、非血紅素鐵蛋白等。90生物藥劑學(xué)劉絳光（二）非微粒體酶系組織中均有存在，只有少數(shù)藥物是由非微粒體酶代謝的，如常用的阿司匹林及磺胺類藥物都有通過這些酶的作用而代謝的。通常凡是結(jié)構(gòu)類似于體內(nèi)正常物質(zhì)、脂溶性較小、水溶性較大的藥物都由這組酶系代謝。91生物藥劑學(xué)劉絳光二

、藥物代謝的部位

肝臟由于它的高血流量以及含有大部分代謝活性酶，使它成為一個最重要的代謝器官。肝以外代謝最常見的部位是胃腸道。1.

混合功能氧化酶系：主要存在于肝內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，對藥物進(jìn)行氧化和還原反應(yīng)。2.

葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶：主要存在于肝內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，可和藥物發(fā)生結(jié)合反應(yīng)形成葡萄糖酸苷。3.

醇脫氫酶：肝細(xì)胞液中，可進(jìn)行醇氧化反應(yīng)，如乙醇在體內(nèi)的氧化代謝。92生物藥劑學(xué)劉絳光4.

單胺氧化酶：肝、腎、腸和神經(jīng)組織細(xì)胞線粒體中，內(nèi)源性胺類、外源性胺、氧化脫胺生成醛，繼而再氧化滅活。5.

羧酸脂酶和酰胺酶：肝、血漿以及其他組織中。主要催化酯、硫酯和酰胺的水解。6.

各種功能基的轉(zhuǎn)移酶：廣泛存在于肝細(xì)胞漿、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體以及許多器官組織的細(xì)胞漿中。93生物藥劑學(xué)劉絳光腸道內(nèi)的菌叢能代謝藥物，柳氮磺胺吡啶是一個前體藥物，口服后僅小部分在胃和上部腸道吸收，大部分藥物進(jìn)入遠(yuǎn)端小腸和結(jié)腸，在腸微生物作用下重氮鍵斷裂分解成5-氨基水楊酸和磺胺吡啶?；前愤拎び形⑷醯目咕饔?，5-氨基水楊酸又有抗炎和免疫抑制作用，起到治療潰瘍性結(jié)腸炎作用。94生物藥劑學(xué)劉絳光三首過效應(yīng)與肝提取率

口服藥物在經(jīng)過消化道時，由于胃酸、各種消化酶和腸道內(nèi)微生物產(chǎn)生的酶的影響，會導(dǎo)致部分藥物在腸道中代謝失活，結(jié)果吸收進(jìn)入體內(nèi)的原形藥物相應(yīng)減少。吸收后經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟，部分藥物又被肝臟藥酶轉(zhuǎn)化或與組織成分結(jié)合，或隨膽汁排出，使進(jìn)入體循環(huán)的原形藥量更加減少。稱為“首過效應(yīng)”（fistpasseffect）。如硝酸甘油片必須舌下含服，吞服無效。異丙腎上腺素、阿司匹林、嗎啡、氯丙嗪等都有很明顯的首過效應(yīng)。。95生物藥劑學(xué)劉絳光為了避免首過效應(yīng)，以前常采用舌下、直腸下部給藥，近年來又有新劑型如經(jīng)皮給藥的貼劑、經(jīng)呼吸道吸入或鼻腔粘膜吸收的氣霧劑和粉霧劑、經(jīng)口腔粘膜吸收的口腔粘附片等。自消化道吸收的藥物首先經(jīng)過門脈系統(tǒng)而進(jìn)入肝，經(jīng)入大循環(huán)的藥物明顯減少，其減少的比例可用肝提取率（extractionratio,ER）來描述：

96生物藥劑學(xué)劉絳光ER=CA-CV/CA式中CA和CB分別代表進(jìn)出肝臟的血中藥物濃度。ER是指藥物通過肝臟從門脈血清除的分?jǐn)?shù)，肝提取率介于0~1之間。肝提取率0.5表示藥物從門脈進(jìn)入肝臟后有一半量被消除，其余量（1-ER）通過肝臟進(jìn)入大循環(huán)。

97生物藥劑學(xué)劉絳光第三節(jié)藥物代謝反應(yīng)的類型

1.第一相反應(yīng)

包括氧化、還原和水解三種。2.第二相反應(yīng)

即結(jié)合反應(yīng)。98生物藥劑學(xué)劉絳光一、氧化反應(yīng)

1.

微粒體酶系的藥物氧化（1）

側(cè)鏈烷基的氧化（2）

連接在雜原子上烷基的氧化（3）

雜原子本身的氧化（4）

羥化反應(yīng)（5）

脫氨和脫硫作用99生物藥劑學(xué)劉絳光2.

非微粒體酶系的藥物氧化(1)

醇和醛的氧化(2)

胺的氧化(3)

嘌呤類的氧化作用

100生物藥劑學(xué)劉絳光二、還原反應(yīng)

還原反應(yīng)主要針對藥物結(jié)構(gòu)中的羰基、羥基、硝基和偶氮基等功能基團(tuán)進(jìn)行反應(yīng)。微粒體酶和非微粒體酶都可催化這些反應(yīng)。三、水解反應(yīng)

水解反應(yīng)主要將含有酯、酰胺和酰肼等結(jié)構(gòu)的藥物水解生成羧酸，或?qū)㈦s環(huán)化合物水解開環(huán)。101生物藥劑學(xué)劉絳光四、結(jié)合反應(yīng)

是指原形藥物或經(jīng)過上述第一相反應(yīng)后產(chǎn)生的代謝物含有某些極性功能基團(tuán)，和體內(nèi)一些內(nèi)源性物質(zhì)發(fā)生偶聯(lián)或結(jié)合生成各種結(jié)合物的過程。生成的結(jié)合物常常沒有活性，極性較大，易于從體內(nèi)排出。是藥物在體內(nèi)的滅活過程，稱之為“解毒反應(yīng)”。異煙肼的乙酰化合物反應(yīng)，可產(chǎn)生對肝臟有毒性的代謝物----乙酰肼。1.

葡萄糖醛酸結(jié)合2.

硫酸結(jié)合3.

甘氨酸結(jié)合4.

乙?；?.

甲基結(jié)合102生物藥劑學(xué)劉絳光第四節(jié)影響藥物代謝的因素

一、給藥途徑對藥物代謝的影響“首過效應(yīng)”是導(dǎo)致藥物體內(nèi)代謝差異的主要原因二、給藥劑量和極性對藥物代謝的影響1.劑量對代謝的影響

隨著給藥劑量的增加而代謝加快，有飽和現(xiàn)象，可導(dǎo)致體內(nèi)血藥濃度異常升高，引起中毒反應(yīng)。

硫酸結(jié)合和甘氨酸的代謝反應(yīng)常常在很少的劑量范圍內(nèi)就能達(dá)到飽和。

103生物藥劑學(xué)劉絳光2.劑型對代謝的影響

混懸劑和溶液劑口服后，所有劑量直接接觸到胃腸吸收表面，當(dāng)吸收面代謝酶有限時，很容易出現(xiàn)飽和現(xiàn)象。而顆粒劑服用后，其中的藥物需要有一個溶出過程才能到達(dá)吸收面，有一個逐漸吸收的過程，因而不易出現(xiàn)飽和狀態(tài)，最終導(dǎo)致尿中結(jié)合物排泄量明顯增加。104生物藥劑學(xué)劉絳光表

口服不同劑型水楊酰胺1g后

硫酸結(jié)合物的尿中排泄量劑型硫酸結(jié)合物（劑量%）溶液劑29.7混懸劑31.8顆粒劑73.0105生物藥劑學(xué)劉絳光三、藥物的光學(xué)異構(gòu)特性對藥物代謝的影響體內(nèi)的酶劑藥物受體具有立體選擇性，因此不同的異構(gòu)體同樣顯示出具有明顯的代謝差異。106生物藥劑學(xué)劉絳光四、酶抑制和誘導(dǎo)作用對藥物代謝的影響（一）酶抑制作用

有些化學(xué)物質(zhì)可破壞細(xì)胞色素P250,這些物質(zhì)有乙炔雌二醇、炔諾酮、安體舒通、三氟乙烯醚、速可巴比妥、二烯丙巴比妥、烯丙異丙乙烯脲、乙氯戊烯炔醇、二硫化碳和丙基硫脲嘧啶。另一種是可逆性抑制劑，代表性的化合物為β-二乙氨乙基二苯丙乙酸酯（proadifen,簡稱SKF-525A），在環(huán)巴比妥給藥前給予SKF-525A，能使環(huán)巴比妥的半衰期大大延長。臨床常見的代謝抑制劑有氯霉素、雙香豆素、異煙肼、對氨基水楊酸、西咪替丁、保泰松以及乙酰苯胺等。

107生物藥劑學(xué)劉絳光（二）酶誘導(dǎo)作用

酶誘導(dǎo)的結(jié)果是促進(jìn)代謝，通?？山档痛蠖鄶?shù)藥物的藥理作用，細(xì)胞色素P450和細(xì)胞色素P448，前者可被苯巴比妥誘導(dǎo)，后者可被多環(huán)芳香族碳?xì)浠臀锶纾?-甲基膽蒽）所誘導(dǎo)。環(huán)境污染、吸煙、炭火烤肉或其他有機(jī)物的高溫分解物，均可對細(xì)胞色素P450和細(xì)胞色素P448產(chǎn)生誘導(dǎo)作用。酶誘導(dǎo)劑不僅可促進(jìn)其它藥物的代謝，同時也可加速本身的代謝，藥物產(chǎn)生耐受性的原因之一，如苯巴比妥、保泰松。108生物藥劑學(xué)劉絳光表

常見的藥物代謝誘導(dǎo)劑109生物藥劑學(xué)劉絳光（四）飲食1.糖、蛋白質(zhì)和脂肪的影響

食物中缺少蛋白質(zhì)時一般能使藥效延長或毒性增加。2.金屬元素的影響

一般認(rèn)為鐵過多會破壞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上脂質(zhì)而是混合功能氧化酶作用受影響，缺鐵反而可使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜較為穩(wěn)定，故能增加一些藥物的代謝。3.維生素的影響

僅在嚴(yán)重缺乏時才表現(xiàn)出來111生物藥劑學(xué)劉絳光第五節(jié)

藥物代謝和制劑設(shè)計一、前體藥物類制劑的設(shè)計

左旋多巴在體內(nèi)經(jīng)酶解脫羧后再生為多巴胺，而發(fā)揮治療作用。肽氨芐青霉素對胃酸穩(wěn)定，進(jìn)入腸道后，可被腸道非特異性脂酶水解轉(zhuǎn)化成氨芐青霉素而吸收。二、藥物代謝的飽和現(xiàn)象和制劑設(shè)計112生物藥劑學(xué)劉絳光多巴胺是治療帕金森病得首選藥物，前已述及多巴胺很難通過血-腦脊液屏障，臨床應(yīng)用其前體藥物左旋多巴，轉(zhuǎn)運(yùn)到腦內(nèi)后，被腦內(nèi)脫羧酶脫去羧基轉(zhuǎn)變成多巴胺而發(fā)揮作用。但左旋多巴不僅被腦內(nèi)的脫羧酶脫羧，也能被消化道、肝內(nèi)存在的脫羧酶脫羧，故口服左旋多巴首過效應(yīng)強(qiáng)烈，生物利用度只有靜脈注射的30%。腸壁內(nèi)脫羧酶的活性在小腸回腸末部最高，而左旋多巴的主要吸收部位在十二指腸，該部位的脫羧酶活性較低，左旋多巴的腸溶性泡騰片即能符合，將普通左旋多巴泡騰片用腸溶材料包衣，該腸衣材料在十二指腸環(huán)境（pH5）下能迅速溶解，同時發(fā)泡劑產(chǎn)生作用是片劑迅速崩解丙釋放藥物，在十二指腸部位造成高的藥物濃度，使該處的脫羧酶飽和，減少脫羧作用,增加左旋多巴吸收。

113生物藥劑學(xué)劉絳光表：

左旋多巴泡騰片和普通膠囊在人體內(nèi)的藥動學(xué)參數(shù)（n=6）

劑型