第八章不對稱合成

(手性合成)

AsymmetricSynthesis

(ChiralSynthesis)

中國藥科大學(xué)姚其正

第一節(jié)手性藥物及其獲取途徑

一、開發(fā)手性藥物的必然性

1、手性與手性藥物手性Chirality/Handedness：自然界本質(zhì)屬性之一手性識別——動植物——生命運動的基礎(chǔ)手(征)性——生命科學(xué)中的一個關(guān)鍵要素A-DNA結(jié)構(gòu)

B-DNA結(jié)構(gòu)

Z-DNA結(jié)構(gòu)

90年代手性化學(xué)年代

2001NobelPrizeinChemistry

forMetal-catalyzedAsymmetricSynthesis

RutheniumcatalyzedHydrogenationandPTHAsymmetricHydrogenationAsymmetricepoxidationAsymmetricdihydroxylationAsymmetrichydroxy-amination孟山都公司的L-Dopa路線DET=(+)or(-)diethyltartrateLimitedto(homo)allylicalcoholsSynthesisβ-blockers不對稱環(huán)氧化1994年底全世界化學(xué)藥物市售化學(xué)藥物來源手征性上市形式1850天然及半合成523非手性6手性

517

單一異構(gòu)體

509

外消旋體

8合成1327

(~60%)非手性799手性

528

(~40%)

單一異構(gòu)體

61外消旋體

46721世紀是手性藥物世紀2、手性藥物按生物活性分類

1)具有相同作用的兩種對映體化學(xué)藥物2)具有相反作用的兩種對映體化學(xué)藥物3)一種對映體有藥理活性，另一種活性弱或無活性4)具有不同作用的兩種對映體化學(xué)藥物沙利度胺(反應(yīng)停)──人類悲劇

1959～1962年，聯(lián)邦德國、日本、英國等十幾個國家，由于孕婦為克服妊娠反應(yīng)而服用止吐劑“反應(yīng)停”，相繼出生了1.2余萬沒有/短小四肢、缺耳、無眼、腭裂及多種內(nèi)臟器官畸形的孩子，稱為“海豹兒”。這就是震驚世界的“反應(yīng)停事件”。從此，藥物的致畸作用引起了人們的關(guān)注。

5)一種對映體有藥理活性，另一種對映體有毒性作用6)對映體的作用具有互補性

此外，手性化合物對映異構(gòu)體亦常具有不同的其它性質(zhì)，如以下不同的味覺性質(zhì)：3、手性藥物獲取途徑

除從天然產(chǎn)物中提取和生物技術(shù)合成外，手性化學(xué)藥物來源還有：

立體選擇性反應(yīng)

Stereoselectivereaction如果一個反應(yīng)能生成兩個或兩個以上的旋光異構(gòu)產(chǎn)物并且其中一個旋光異構(gòu)體能較多地生成，則此反應(yīng)為立體選擇性反應(yīng)。立體專一性反應(yīng)

Stereospecificreaction立體異構(gòu)的原料在某種特定的反應(yīng)條件下只得到旋光異構(gòu)產(chǎn)物的其中一個異構(gòu)體，這樣的反應(yīng)稱為立體專一性反應(yīng)。4、幾個概念：立體專一性反應(yīng)必為立體選擇性反應(yīng)，而立體選擇性反應(yīng)不一定是立體專一性反應(yīng)。不對稱合成

Asymmetricsynthesis能獲得不等量對映體產(chǎn)物的反應(yīng)稱為不對稱合成反應(yīng)。不對稱合成概念最完整的理解應(yīng)為內(nèi)Morrison和Mosher提出的廣義定義：“一個反應(yīng)，其中底物分子整體中的非手性單元由反應(yīng)劑以不等量地生成立體異構(gòu)產(chǎn)物的途徑轉(zhuǎn)化為手性單元。即是，不對稱合成是這樣的過程，它將潛手性單元轉(zhuǎn)化為手性單元，產(chǎn)生不等量的立體異構(gòu)物。”這里所述的反應(yīng)劑可以是化學(xué)試劑，催化劑或物理力，前兩者提供了手性環(huán)境。對映體過量百分率(ee值)

Percent

enantiomericexcess光學(xué)純度百分率(Percentopticalpurity)又稱旋光純度

二、不對稱合成方法

1、手性源(chiralpool)的不對稱反應(yīng)─底物控制法

屬于第一代不對稱合成，手性源S*經(jīng)不對稱反應(yīng)進入到手性產(chǎn)物P*中，S*中的手性單元進行了分子內(nèi)定向誘導(dǎo)或控制了非對映面上的反應(yīng)。

2、手性助劑(chiralauxiliary)的不對稱反應(yīng)─輔基控制法

手性助劑A*有意地連到底物S上，形成手性中間體SA*，經(jīng)反應(yīng)產(chǎn)生反應(yīng)中間體P*A*，回收A*得產(chǎn)物P*。但經(jīng)歷A*連接與脫除兩個步驟，會降低收率，因而發(fā)展產(chǎn)生第三法。

3、手性試劑(chiralreagent)的不對稱反應(yīng)─試劑控制法

R*可部分回收，立體化學(xué)控制是由分子間作用實施的。4、不對稱催化反應(yīng)(chiralcatalysis)

手性催化劑Cat*可與底物S或試劑形成高反應(yīng)活性的中間體，Cat*作為手性模板控制反應(yīng)物的對映面，經(jīng)反應(yīng)得P*，Cat*在反應(yīng)中循環(huán)使用，達到手性增值(chiralincrement)或手性放大效應(yīng)(chiralamplification).舉例舉例手性模板三、成功的不對稱反應(yīng)的標準高的對映體過量(e.e%)手性輔劑易于制備并能循環(huán)使用可以制備得到R和S兩種構(gòu)型最好是催化性的合成第二節(jié)不對稱還原反應(yīng)

AsymmetricReduction一、α-手性醛，酮的不對稱還原(Cram規(guī)則)

在醛/酮的不對稱α-C原子上連有三個大小不等的基團，分別以L(大)、M(中)和S(小)表示之，它們立體控制著反應(yīng)試劑如氫化劑、醇鋁、格氏試劑等對羰基還原/加成(或廣義的還原，即不飽和鍵轉(zhuǎn)變成飽和鍵)，形成了三種不對稱誘導(dǎo)的立體控制規(guī)律。1、開鏈模型(純粹的立體效應(yīng)的影響)

一般地，試劑中金屬部分先與羰基O原子配位，使α-手性C上的L基團處于相對的位置，使試劑直接地從位阻小的S一側(cè)進攻羰基C原子，產(chǎn)生該模型的主要構(gòu)型產(chǎn)物。另一種表示形式：醇鋁(三異丙醇鋁)還原α-手性醛，酮的過程：不同取代基和試劑對立體選擇性的影響：2、環(huán)狀模型(從立體因素和基團電性來考慮)舉例3、偶極模型

如果羰基α-手性C上有一高度極化的基團(如鹵素)時，由于鹵原子和羰基O原子均為電負性大的原子而帶有少量負電荷，相互排斥而呈反式共平面排列，稱為偶極模型。

在偶極模型中，若鹵原子屬于L基團，則反應(yīng)結(jié)果與開鏈模型(I)一致；如鹵原子屬M時，則存在開鏈模型(II)與偶極模型(III，從羰基另一側(cè)，考慮到鹵素與羰基的相互排斥效應(yīng))的競爭，試劑RZ雖從位阻小一側(cè)進攻，但易形成兩種模型所得的產(chǎn)品，故立體選擇性較差。舉例：Cram規(guī)則屬于第一種不對稱反應(yīng).二、α-酮酸手性醇酯的不對稱還原

(Prelog規(guī)則)

Prelog規(guī)則屬于第二種不對稱反應(yīng)，手性醇作為手性助劑參加反應(yīng)，并又水解下來，可以循環(huán)使用。該規(guī)則尚有另一作用：三、脂環(huán)酮的不對稱還原

甾體和萜類等脂環(huán)酯還原反應(yīng)中的立體選擇規(guī)律不服從于上述兩規(guī)律，因它們構(gòu)象分析不同于開鏈化合物，必須依據(jù)脂環(huán)化合物的立體化學(xué)特點。以下主要討論環(huán)己酮的還原。

1、α-取代的環(huán)己酮的還原有以下兩個規(guī)律：豎向進攻(反式產(chǎn)品，主)豎向進攻(反式產(chǎn)品，副)橫向進攻

(順式產(chǎn)品，副)橫向進攻

(順式產(chǎn)品，主)LiAlH4還原α-甲基環(huán)己酮成兩個異構(gòu)體的過程：2、4-取代環(huán)己酮的還原

取代基越大越易處于平伏鍵.四、脯氨酸催化的不對稱Aldol反應(yīng)

(可歸為還原反應(yīng))Listetal,JACS,2000MacMillanetal,JACS,2002ee%upto96%ee%upto99%ReactionMechanism脯氨酸衍生物的類似不對稱催化效應(yīng)附：脯氨酸衍生物催化的羰基-位的不對稱縮合反應(yīng)

(1)Mannich反應(yīng)upto99%ee(2)-氨基化反應(yīng)(3)-氧化反應(yīng)不同類型L-脯氨酸衍生物脯氨酸衍生物催化的羰基-位其它不對稱縮合反應(yīng)五、不對稱氫化還原

1、概述

在手性藥物分子及有關(guān)化合物的合成中，氫對sp2碳的不對稱加成反應(yīng)即不對稱氫化反應(yīng)(包括：化學(xué)還原反應(yīng))是最實用的；不對稱氫化反應(yīng)及有關(guān)還原反應(yīng)是將碳原子的sp2軌道變?yōu)閟p3軌道(四面體)，共有下列三種形式，并且伴隨有一個至兩個新的不對稱手性中心的生成。

三種形式如下：注：底物/金屬催化劑比可達到20000：l2、用于均相不對稱催化氫化的手性膦配體

手性催化劑：

過渡金屬手性催化劑（常用的是手性銠/釕(Rh/Ru)催化劑[配體為手性膦配體—C2對稱性]

）等.

1)手性膦配體的基本結(jié)構(gòu)：2)不對稱氫化的部分手性膦配體(研究和工業(yè)生產(chǎn)中常用的)：一個重要立體參數(shù)及其作用一個重要立體參數(shù)及其作用3、α-乙酰胺基丙烯酸及其衍生物的不對稱

氫化反應(yīng)：α-乙酰胺基丙烯酸及其衍生物是最早進行不對稱催化氫化反應(yīng)并獲得成功的烯烴底物?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)見右圖：舉例說明：為獲得高對映選擇性，底物必須具備：

①烯烴α-碳上必須有強的電負性基團；

②除C=C雙鍵外，需要有第二個配位基團，以便與中心金屬生成整合環(huán)，增強配合物的剛性；

③Z-構(gòu)型比E-構(gòu)型選擇性高。

原因解釋NMR光譜的研究表明：

Z-構(gòu)型以C=C雙鍵和酰胺鍵與金屬配位，而E-構(gòu)型以C=C雙鍵和羧基配位。

Z-構(gòu)型α-乙酰胺基丙烯酸及其衍生物具有很高的對映選擇性；

E-構(gòu)型底物在同樣條件下的不對稱氫化反應(yīng)對映選擇性較差，而且反應(yīng)速度也慢。4、烯胺的不對稱氫化反應(yīng)在銠-手性二膦催化劑的作用下，烯胺(enamide)也可以發(fā)生不對稱氫化反應(yīng)。

烯胺的不對稱氫化反應(yīng)是制備手性酰胺(或手性胺)的有效方法之一。

催化反應(yīng)見下表:應(yīng)用舉例：α-乙酰胺基肉桂酸甲酯（S）-奈普生的不對稱氫化：S/C=底物/催化劑S/C=底物/催化劑5、C=O雙鍵的不對稱氫化反應(yīng)人們發(fā)現(xiàn)含有鹵素的Ru-BINAP配合物是帶有官能團的酮不對稱氫化反應(yīng)的有效催化劑。通常情況下，反應(yīng)都具有很高的對映選擇性。帶有官能團的C=O雙鍵的不對稱氫化反應(yīng)示意圖如下：β-鹵代酮的不對稱氫化反應(yīng)：

2’-氯苯乙酮的不對稱氫化反應(yīng)，生成2’-氯-1-苯乙基醇。

溶劑的性質(zhì)對反應(yīng)的對映選擇性有影響：

醇作溶劑時，對催化劑活性的影響是：甲醇>乙醇>異丙醇。

2’-氯苯乙酮也可以在非質(zhì)子性溶劑，如甲苯、己烷、乙醚中進行不對稱氫化，但氫化反應(yīng)的對映選擇性與醇作溶劑的情況相反，在非質(zhì)子溶劑中，(-)-2’-氯苯乙醇是主要的對映異構(gòu)體。

此外，羧酸根的影響也不容忽視。在甲苯溶液中，當(dāng)催化劑中的羧酸根為三氟乙酸根、2,6-二氟苯甲酸根、苯甲酸根和4-甲氧基苯甲酸根時，對映選擇性分別為26%、50%、60%和67%e.e.。

6、總結(jié)由手性配體的結(jié)構(gòu)特征和對映體選擇性的關(guān)系可得到設(shè)計手性配體的思路：

1)配體結(jié)構(gòu)具有C2對稱軸有利于提高反應(yīng)對映體選擇性，有效地減少反應(yīng)過渡態(tài)的非對映異構(gòu)體數(shù)量，使催化活性片段更加單一，提高了對映選擇性；

2)配體骨架應(yīng)有恰當(dāng)?shù)膭傂耘c柔性，剛性有助于穩(wěn)定過渡態(tài)的構(gòu)象，配體的空間柔性用以適應(yīng)不同立體形態(tài)的底物，特別如扭曲的分子骨架有助于空間的立體選擇性；

3)C-手性與P-手性均有效地控制手性傳遞，使手性增殖，而且C-手性膦配體比P-手