化學藥品質(zhì)量標準的建立及穩(wěn)定性研究中的技術問題Contents質(zhì)量研究質(zhì)量標準穩(wěn)定性考察2化學藥品質(zhì)量標準的建立及穩(wěn)定性研究中的技術問題涉及到的申報資料資料7、質(zhì)量研究工作的試驗資料及文獻資料，包括理化性質(zhì)，純度檢查，溶出度，含量測定等。資料８、質(zhì)量標準草案及起草說明，并提供標準品或?qū)φ掌?資料９、臨床研究或生產(chǎn)的樣品３-５批檢驗報告書。資料10。穩(wěn)定性研究的試驗資料及文獻資料。

3化學藥品質(zhì)量標準的建立及穩(wěn)定性研究中的技術問題一、制劑的質(zhì)量研究（一）性狀：制劑的外形和顏色。4化學藥品質(zhì)量標準的建立及穩(wěn)定性研究中的技術問題（二）鑒別

應盡可能與原料藥相同，要注意排除輔料的干擾。1.可用輔料做對照試驗。2.某些主藥含量低，可考慮用靈敏度較高,專屬性較強的方法。如ＴＬＣ法。3.如果制劑含測采用ＵＶ法，可選擇ＵＶ最大吸收或最小吸收波長作鑒別。如果制劑含測采用ＨＰＬＣ，ＧＣ法，可用其保留時間做鑒別.5化學藥品質(zhì)量標準的建立及穩(wěn)定性研究中的技術問題4.不宜用原料藥物理常數(shù)作鑒別5.由于存在輔料或復方制劑中的共存藥物的干擾問題，不宜直接采用ＩＲ作鑒別，并且以輔料（或共存藥物）作對照實驗，確證不存在干擾問題。6.如果存在輔料與共存藥物的干擾問題，可考慮采用溶劑提取分離后再測定的方法。6.對異構(gòu)體藥物應有專屬性強的鑒別試驗。如左氧氟沙星制劑的鑒別，可采用受性HPLC法利用保留時間的不同進行鑒別，以區(qū)別于上市的消旋氧氟沙星。6化學藥品質(zhì)量標準的建立及穩(wěn)定性研究中的技術問題（三）檢查 應符合藥典制劑通則中的共性規(guī)定，同時根據(jù)該制劑的特性、制備工藝及穩(wěn)定性考察結(jié)果，制定其他項目。7化學藥品質(zhì)量標準的建立及穩(wěn)定性研究中的技術問題一般檢查項目溶出度（釋放度）、崩解度融變時限pH值、粘度、相對密度含量均勻度微生物學、無菌、熱原、細菌類毒素有關物質(zhì)其它（如制劑工藝中使用的有機溶劑）8化學藥品質(zhì)量標準的建立及穩(wěn)定性研究中的技術問題一些技術問題含量均勻度問題小于10mg的品種單個制劑主藥含量少（5％以下）、輔料較多且難以混勻的品種急救、毒劇藥品或安全范圍小的品種

研制新藥時應將含量均勻度的測定方法和每份測定結(jié)果列出，并計算出A+1.80S的值，如要復試的樣品，還應計算出A+1.45S的值。9化學藥品質(zhì)量標準的建立及穩(wěn)定性研究中的技術問題溶出度與釋放度 是模擬口服固體制劑在胃腸道中崩解、溶出與釋放的的體外實驗方法，是評價口服制劑質(zhì)量的重要指標。普通制劑口服緩釋或控釋或腸溶制劑兩個方面：速度與程度10化學藥品質(zhì)量標準的建立及穩(wěn)定性研究中的技術問題溶出度測定重點用于難溶性的、治療劑量與中毒劑量相近的（包括易溶性藥物，應控制兩點溶出量，第一點不應溶出過多）崩解度主要用于易溶性的藥物品種（但研究時仍應考察溶出度和崩解度，如制劑過程不改變?nèi)芙庑阅軇t溶解度可不訂入標準中。11化學藥品質(zhì)量標準的建立及穩(wěn)定性研究中的技術問題溶出（釋放）度主要研究內(nèi)容實驗條件的選擇：方法、介質(zhì)、轉(zhuǎn)速檢測方法的選擇：UV、HPLC溶出（釋放）限度的規(guī)定溶出（釋放）的均一性考察對照試驗：與國外樣品進行對照，以確立體外標準的合理性12化學藥品質(zhì)量標準的建立及穩(wěn)定性研究中的技術問題有關物質(zhì)檢查13化學藥品質(zhì)量標準的建立及穩(wěn)定性研究中的技術問題有關物質(zhì)的概念

主要指在生產(chǎn)過程中帶入的原料藥，中間體，異構(gòu)體，聚合體，反應付產(chǎn)物,降解產(chǎn)物等。對藥品純度要求應基于安全性和ＧＭＰ兩方面考慮，允許含少量無害或毒性極低的共存物，但對有毒雜質(zhì)測定應嚴格控制。14化學藥品質(zhì)量標準的建立及穩(wěn)定性研究中的技術問題有關物質(zhì)檢查基本原則1制劑在工藝過程與貯藏過程均應對有關物質(zhì)進行考察。考察制劑過程有關物質(zhì)的增加情況。2在經(jīng)過制劑加工工藝如果有關物質(zhì)增加或經(jīng)穩(wěn)定性試驗結(jié)果制劑比原料藥有關物質(zhì)增加，則應在制劑質(zhì)量標準中作出規(guī)定。3如果經(jīng)過以上各項考察原料與制劑都比較穩(wěn)定，則有關物質(zhì)檢查在原料藥項下作控制，制劑不一定再訂此項。15化學藥品質(zhì)量標準的建立及穩(wěn)定性研究中的技術問題4有的原料藥本身不夠穩(wěn)定，制劑過程雖無明顯增加有關物質(zhì)，但放置過程如同原料一樣會有變化，則在制劑中檢查有關物質(zhì)就非常必要。

5制劑中有關物質(zhì)檢查方法基本同原料藥。但要研究制劑輔料對有關物質(zhì)檢查的干擾，并應設法排除干擾。

16化學藥品質(zhì)量標準的建立及穩(wěn)定性研究中的技術問題有關物質(zhì)檢測方法學研究檢測方法的建立：TLC、HPLC強條件破壞試驗實驗方法的完成：自身對照法17化學藥品質(zhì)量標準的建立及穩(wěn)定性研究中的技術問題有關物質(zhì)檢測方法

有關物質(zhì)檢查通常采用色譜法：專屬性好，靈敏度高。根據(jù)有關物質(zhì)的性質(zhì)選擇TLC,HPLC,GC，呈色反應等，首先要考察系統(tǒng)適應性試驗。18化學藥品質(zhì)量標準的建立及穩(wěn)定性研究中的技術問題有關物質(zhì)的限量如分離出有幾個雜質(zhì)峰(或點),可考慮定總雜質(zhì)限度；并定單個雜質(zhì)限度；或定已知雜質(zhì)限度、未知雜質(zhì)限度和總雜質(zhì)限度。不同限量規(guī)定：1－2％。給藥途徑。對半合成化合物制劑可>6%。計算方法：雜質(zhì)對照品法，加響應因子計算的自身對照法。不用響應因子計算自身對照法等。19化學藥品質(zhì)量標準的建立及穩(wěn)定性研究中的技術問題含量測定分析方法確定的方法學研究20化學藥品質(zhì)量標準的建立及穩(wěn)定性研究中的技術問題１、準確度指該方法測定的結(jié)果與真實值或參考值接近的程度。一般以回收率表示。數(shù)據(jù)要求：制備３個不同濃度的樣品，各測定３次，對９次測定結(jié)果進評價。含量測定選擇80%，100%，120%三個濃度。（溶出度測定選擇溶出的50%，80%，100%三個濃度）。21化學藥品質(zhì)量標準的建立及穩(wěn)定性研究中的技術問題２、精密度：指在規(guī)定的測試條件下，同一個均勻樣品經(jīng)多次取樣測定所得結(jié)果之間的接近程度。一般用相對標準偏差表示。３個不同濃度樣品，各測定３次?；虬驯粶y物濃度當作100%，測5-６次。22化學藥品質(zhì)量標準的建立及穩(wěn)定性研究中的技術問題３、專屬性指在其他成分(雜質(zhì)，降解產(chǎn)物，輔料等)可能存在下，采用的方法能準確測定出被測物的特性。在含量測定和有關物質(zhì)檢查中均應考慮其專屬性。23化學藥品質(zhì)量標準的建立及穩(wěn)定性研究中的技術問題４、檢測限 指試樣中被測物能被檢測出的最低量。信噪比3：124化學藥品質(zhì)量標準的建立及穩(wěn)定性研究中的技術問題５、定量限 有關物質(zhì)定量測定時應確定定量限,指被測物能被定量測定的最低量，其測定結(jié)果應具一定的準確度和精密度。 信噪比10：125化學藥品質(zhì)量標準的建立及穩(wěn)定性研究中的技術問題６、線性

至少制備５份供試樣品(應在規(guī)定范圍內(nèi)測定線性關系)。

26化學藥品質(zhì)量標準的建立及穩(wěn)定性研究中的技術問題7、范圍

根據(jù)分析方法的具體應用和線性，準確度，精密度結(jié)果要求確定測試方法適用的高低限濃度或量的區(qū)間。27化學藥品質(zhì)量標準的建立及穩(wěn)定性研究中的技術問題８、耐受性

指在測定條件有小的變化時，測定結(jié)果不受影響的承受能力。如果測定方法要求苛刻，應在方法中注明。28化學藥品質(zhì)量標準的建立及穩(wěn)定性研究中的技術問題其它研究項目制劑工藝中使用了有毒的有機溶劑，應檢查有機溶劑殘留量。對于一類、二類供靜脈注射的新藥，處方中如加有抗氧劑、絡合劑、防腐劑等均應作定量測定。29化學藥品質(zhì)量標準的建立及穩(wěn)定性研究中的技術問題穩(wěn)定性試驗研究

30化學藥品質(zhì)量標準的建立及穩(wěn)定性研究中的技術問題２、基本內(nèi)容：

影響因素試驗

加速試驗

長期試驗

32化學藥品質(zhì)量標準的建立及穩(wěn)定性研究中的技術問題(１) 影響因素試驗：適用于原料藥的考察，用一批樣品進行。樣品要暴露。高溫：置密封容器中60℃，10天。高濕：置恒濕容器中，25℃，相對濕度90%±5%放置10天。強光照射：開口放在裝有日光燈等適宜光照裝置中，照度4500Ｌx±500Ｌx，10天。33化學藥品質(zhì)量標準的建立及穩(wěn)定性研究中的技術問題根據(jù)藥物的性質(zhì)必要時可設計實驗,探討pH值，氧及其他條件對藥物穩(wěn)定性的影響，并研究分解產(chǎn)物的檢測方法。34化學藥品質(zhì)量標準的建立及穩(wěn)定性研究中的技術問題(2）加速試驗：適用于原料藥和制劑的考察(三批樣品）

三批樣品，容器與包裝方式與上市產(chǎn)品一致。40℃±2℃，ＲＨ75%±5%條件下放置6個月。35化學藥品質(zhì)量標準的建立及穩(wěn)定性研究中的技術問題（3）長期試驗:適用于原料藥及制劑的考察(三批樣品)

三批樣品，容器與包裝方式與上市產(chǎn)品一致。在25±2℃，RH60±10%條件下進行放置12個月，每3個月取樣一次，0，3，6，9，12月檢定。12個月后，分別于18，24，36個月繼續(xù)考察，取樣檢定。將結(jié)果與0月比較，以確定有效期。36化學藥品質(zhì)量標準的建立及穩(wěn)定性研究中的技術問題

對溫度特別敏感的藥物,長期試驗可在6±2℃條件下放置，制訂低溫貯存的有效期。

37化學藥品質(zhì)量標準的建立及穩(wěn)定性研究中的技術問題（二）新、舊指導原則的比較

38化學藥品質(zhì)量標準的建立及穩(wěn)定性研究中的技術問題1、影響因素試驗：

樣品及包裝狀態(tài)

貯存條件

試驗取樣時間

考查時間期限新1批樣品，原料藥

高溫：60℃，若含量下降5%，再試40℃。高濕：25℃，RH90±5％，增重5％以上，再試RH75±5％。強光：4500LX±500LX

0,5,10天

10天舊1－3批樣品，原料藥和制劑

高溫：40℃、60℃、80℃。高濕：25℃，RH75％；RH92.5％。光照：2000-4000LX

0,1,3,5,10天10天39化學藥品質(zhì)量標準的建立及穩(wěn)定性研究中的技術問題2、加速試驗：原料藥和制劑

樣品及包裝狀態(tài)貯存條件試驗取樣時間考查時間期限新3批樣品，容器和包裝方式與上市產(chǎn)品一致。40℃±2℃，RH75％±5％30℃±2℃，RH60％±5％25℃±2℃RH60％±10％0,1,2,3,6月6個月舊1－3批樣品，包裝方式與上市產(chǎn)品一致40℃，RH75％60℃，RH75％0,1,2,3月3個月40化學藥品質(zhì)量標準的建立及穩(wěn)定性研究中的技術問題3、長期試驗：原料藥和制劑

樣品及包裝狀態(tài)貯存條件試驗取樣時間考查時間期限新3批樣品，容器和包裝方式與上市產(chǎn)品一致。25℃±2℃，RH60％±10％敏感藥物：6℃±2℃，RH60％±10％0,3,6,9,12,18,24,36月最低12個月舊3批樣品，上市包裝或模擬上市包裝。室溫自然條件0,1,3,6,12,18,24,36月未明確規(guī)定41化學藥品質(zhì)量標準的建立及穩(wěn)定性研究中的技術問題各種恒濕溶液成份：

飽和溶液溶液名稱溫度相對濕度CH3COOK3／2H2O25℃22.5％NaNO225-40℃64%-61.5%NaCl15.5-60℃75%±1%KNO3