動脈粥樣硬化的發(fā)生機制第1頁/共26頁脂質(zhì)浸潤學說血小板聚集和血栓形成學說平滑肌細胞克隆學說損傷反應學說

動脈粥樣硬化發(fā)病機制的學說Hypothesisfor

mechanismofatherosclerosis第2頁/共26頁動脈粥樣硬化的發(fā)病機制MechanismofatherosclerosisDanielSteinbergRussellRossPeterLibbyUniversityofCalifornia,USA脂質(zhì)浸潤學說LIPIDHYPOTHESISUniversityofWashington,USA損傷反應學說RESPONSE-TO-INJURYHYPOTHESISHarvardMedicalSchool,USA炎癥學說INFLAMMATIONHYPOTHESIS第3頁/共26頁動脈粥樣硬化的慢性炎癥進程第4頁/共26頁正常動脈內(nèi)膜結(jié)構(gòu)大型彈力型動脈中型肌彈力動脈第5頁/共26頁LDLLDLLDL沉積于動脈內(nèi)膜下SteinbergD,etal.NEnglJMed.1989;320:915-924.內(nèi)皮管腔內(nèi)膜第6頁/共26頁LDL沉積于動脈內(nèi)膜下幾個關(guān)鍵點內(nèi)皮細胞通透性顆粒直徑<75

nm

顆粒濃度LDL>50-80mg/dL內(nèi)皮下基質(zhì)的特性

第7頁/共26頁LDLLDLLDL的修飾SteinbergD,etal.NEnglJMed.1989;320:915-924.內(nèi)皮管腔內(nèi)膜修飾的LDL第8頁/共26頁LDL的修飾LDL氧化巨噬細胞內(nèi)皮細胞

平滑肌細胞髓過氧化酶脂氧化酶還原型輔酶II氧化酶（NADPH）可被巨噬細胞SR-AI受體識別并清除第9頁/共26頁內(nèi)皮血管腔E-SelectinCharoIF.CurrOpinLipidol.1992;3:335-343.單核細胞粘附至血管內(nèi)膜VCAM-1ICAM-1沾附單核細胞滾動修飾的LDL黏附分子第10頁/共26頁單核細胞粘附至血管內(nèi)膜第11頁/共26頁內(nèi)皮血管腔MCP-1CharoIF.CurrOpinLipidol.1992;3:335-343.單核細胞粘附-遷移至血管內(nèi)膜下內(nèi)膜沾附單核細胞滾動遷移修飾的LDL趨化因子第12頁/共26頁單核細胞遷移至血管內(nèi)膜下第13頁/共26頁LDLLDL單核細胞轉(zhuǎn)化為巨噬細胞SteinbergD,etal.NEnglJMed.1989;320:915-924.內(nèi)皮管腔內(nèi)膜單核細胞修飾的LDL修飾的LDL促進單核細胞轉(zhuǎn)化為巨噬細胞巨噬細胞第14頁/共26頁NativeLDLox-LDL結(jié)合慢結(jié)合快LDL-RSR-A表達減少

功能下調(diào)表達增加

功能上調(diào)巨噬細胞DanielS,etal.NatureMedicine.2002Nov;8(11):1211-7巨噬細胞的保護性吞噬作用第15頁/共26頁LDLLDL內(nèi)皮管腔單核細胞巨噬細胞SteinbergDetal.NEnglJMed1989;320:915-924.巨噬細胞吞噬修飾的LDL顆粒泡沫細胞

巨噬細胞吞噬修飾的LDL內(nèi)膜第16頁/共26頁泡沫細胞（FoamCell）第17頁/共26頁MiyazakiA,etal.BiochimBiophysActa.1992;1126:73-80.內(nèi)皮管腔單核細胞

巨噬細胞中膽固醇的轉(zhuǎn)運內(nèi)膜HDL轉(zhuǎn)運膽固醇至內(nèi)膜外泡沫細胞第18頁/共26頁LDLLDL內(nèi)皮管腔單核細胞巨噬細胞黏附分子

巨噬細胞和泡沫細胞進的炎癥放大作用泡沫細胞內(nèi)膜修飾的

LDLRossR.NEnglJMed.1999;340:115-126.MCP-1趨化因子第19頁/共26頁動脈粥樣硬化脂紋期內(nèi)皮下聚集的大量泡沫細胞第20頁/共26頁內(nèi)皮管腔單核細胞巨噬細胞平滑肌細胞的遷移、增殖泡沫細胞內(nèi)膜CellProliferation

MatrixDegradation趨化因子生長因子(PDGF/FGF/TGF-à）RossR.NEnglJMed.1999;340:115-126.中膜第21頁/共26頁平滑肌細胞分化和合成細胞外基質(zhì)膠原纖維蛋白多糖彈力蛋白

第22頁/共26頁纖維帽基質(zhì)的合成與降解LibbyP.Circulation1995;91:2844-2850.++++++–合成降解脂核TNF-

MCP-1

M-CSF纖維帽IFN-CD-40L基質(zhì)降解酶膠原酶金屬蛋白酶彈性蛋白酶巨噬細胞氨基酸T-淋巴細胞氨基酸膠原彈力纖維第23頁/共26