華中科技大學同濟醫(yī)學院從屬協(xié)和醫(yī)院垂體瘤規(guī)范化診治

高催乳素血癥診療共識

中國肢端肥大癥診治規(guī)范(草案)

垂體瘤規(guī)范化診治第1頁垂體大約6毫米，重0.4—0.9克，位于顱底蝶鞍內上方經過垂體柄與下丘腦相連兩側海綿竇有第III、IV、V(2、4）VI顱神經及頸內動脈穿行前上方越過鞍隔為視交叉鞍底為蝶竇頂

垂體解剖關系垂體瘤規(guī)范化診治第2頁華中科技大學同濟醫(yī)學院從屬協(xié)和醫(yī)院垂體內分泌功效TSHACTH/MSHPRLGHLH/FSHADH垂體瘤規(guī)范化診治第3頁垂體瘤概述

垂體瘤:垂體前葉（占大多數(shù)),后葉（極少）每100000人口中有垂體腺瘤患者7.5例在尸檢中有匯報發(fā)覺率為11%-23%正常人群隨機MRI檢驗時垂體腺瘤發(fā)覺率為10%-38.5%垂體腺瘤“偶然發(fā)覺率”會越來越高有顯著臨床癥狀者占顱內腫瘤10%-15%

垂體瘤規(guī)范化診治第4頁垂體瘤分類★大小分類:

>10mm大腺瘤<10mm微腺瘤★病理分類：大多數(shù)為良性腺瘤，少數(shù)為增生或腺癌★垂體瘤細胞內顆粒染色性質分類：

嗜酸性、嗜鹼性、嫌色性和混合性★功效分類：功效性無功效性★多數(shù)按所分泌激素種類泌乳素瘤、生長激素瘤、ACTH瘤、TSH瘤、FSH/LH瘤和混合瘤

主要是PRL瘤和ACTH瘤，繼之GH瘤垂體瘤規(guī)范化診治第5頁臨床表現(xiàn)1、無癥狀—垂體瘤大部分起病隱襲進展遲緩，大小瘤早期都可無癥狀2、有癥狀—依激素分泌種類、腫瘤大小、對周圍結構影響程度而不一樣：垂體功效亢進垂體功效減低腫瘤壓迫垂體及周圍組織癥群垂體卒中垂體瘤規(guī)范化診治第6頁華中科技大學同濟醫(yī)學院從屬協(xié)和醫(yī)院催乳素瘤（高催乳素血癥）是最常見垂體瘤（約占垂體瘤45%）未經選擇人群中高催乳素血癥發(fā)生率為0.4%單純閉經者中有15%合并高催乳素血癥閉經伴溢乳患者中高催乳素血癥發(fā)生率為70%3%-10%無排卵PCOS患者伴發(fā)高催乳素血癥女性：泌乳、閉經、不育，男性；泌乳、陽痿、視野改變、頭疼、眼外肌無力、垂體前葉功效不全垂體瘤規(guī)范化診治第7頁

促腎上腺皮質激素腺瘤(cushing,sdisease)垂體瘤規(guī)范化診治第8頁垂體激素分泌過少

垂體前葉機能減退癥群

繼發(fā)性性腺功效低下繼發(fā)性甲狀腺功效低下繼發(fā)性腎上腺皮質功效低下垂體性侏儒全垂體前葉功效低下

垂體瘤規(guī)范化診治第9頁生理性增生:

青春期垂體妊娠期哺乳期絕經期病理性增生:

甲狀腺、腎上腺功效下降反饋性刺激垂體增生垂體瘤規(guī)范化診治第10頁我國垂體瘤臨床診治中問題就診率低，就診不及時各級醫(yī)院診療、治療、隨訪監(jiān)測水平參差不齊治愈標準不統(tǒng)一未形成廣泛多學科干預體系、缺乏診療規(guī)范隨訪率低垂體瘤規(guī)范化診治第11頁垂體腺瘤規(guī)范化診療

臨床癥狀、體征內分泌激素與功效測定影像學檢驗病理及免疫組織化學檢驗高催乳素血癥診療共識

中國肢端肥大癥診治規(guī)范(草案)

垂體瘤規(guī)范化診治第12頁內分泌激素測定

測定垂體激素與靶腺激素以判定內分泌功效

PRL腺瘤:血清PRL>100ug/LGH腺瘤:GH>2.5ug/L

ACTH腺瘤:血ACTH>46ug/L

激素測定應屢次重復進行，必要時須作內分泌功效試驗內分泌功效試驗抑制試驗:OGTTGH抑制試驗；地塞米松抑制試驗刺激試驗:胰島素興奮試驗、TRH試驗和CRH刺激試驗垂體瘤規(guī)范化診治第13頁催乳素瘤診療血清PRL水平大于200微克／L，基本可診療,多為大腺瘤血清PRL水平大于100微克／L，多為小腺瘤血清PRL水平20-100微克／L，診療困難，需做深入檢驗（如瘤內出血、囊性變、壞死）須除外甲減、妊娠、藥品等影響垂體瘤規(guī)范化診治第14頁

生長激素瘤診療

正常值為1ug--5ug/L,血漿GH可達正常值l0–100倍以上,.OGTTGH抑制試驗是肢端肥大癥診療和判斷病情活動性依據；而血清IGF-1水平是肢端肥大癥診療和判斷病情活動性最敏感、最可信指標。生化診療標準：GH：OGTT試驗中，GH谷值>1ug/LIGF-1：高于同年紀，同性別正常人水平2個標準差垂體瘤規(guī)范化診治第15頁影象定位診療1.首選MRI:對垂體瘤定位十分準確.能夠顯示2-3mm微腺瘤,以及垂體周圍和下丘腦結構2.垂體CT掃描:能發(fā)覺直徑3mm以上微腺瘤3.蝶鞍Ｘ線檢驗:垂體瘤較大時平片可見蝶鞍擴大、鞍底下移、鞍背骨質破壞

一個正常頭顱X光片不能排除垂體瘤垂體瘤影像學垂體瘤規(guī)范化診治第16頁垂體瘤影像學垂體瘤規(guī)范化診治第17頁垂體瘤規(guī)范化診治第18頁治療適應癥觀察隨訪:絕大多數(shù)無功效微腺瘤不需要任何治療干預治療:腫瘤逐步增大有明確內分泌功效紊亂壓迫癥狀大腺瘤

垂體瘤規(guī)范化診治第19頁垂體瘤治療垂體瘤治療標準：

⑴控制其紊亂激素水平⑵保留或恢復垂體功效⑶縮小甚至消除腫瘤⑷消除顱內占位效應治療方法：藥品、手術和放射治療

治療方法選擇：依據腫瘤分泌激素種類和影像學結果個性化、詳細化和人性化

垂體瘤規(guī)范化診治第20頁沒有哪一個治療能實現(xiàn)其“完全根治”

催乳素瘤首選藥品治療

其它垂體瘤以手術為主要治療伎倆

放療主要用于手術后輔助治療

伽碼刀主要適合于術后有腫瘤殘留或復發(fā)者，對于垂體微腺瘤伽碼刀治療仍存在爭議,不主張對青少年和育齡婦女采取伽碼刀治療

放療后終生都有發(fā)生垂體功效低下危險,前10年發(fā)生率大約50—70%

垂體瘤治療垂體瘤規(guī)范化診治第21頁

藥品治療：首選

手術治療：10%

放射治療：輔助伎倆，普通不推薦

一、催乳素瘤治療垂體瘤規(guī)范化診治第22頁（一）藥品治療

藥品治療是大多數(shù)泌乳素瘤首選治療可緩解大多數(shù)催乳素瘤帶來問題即使大腺瘤，普通也是首選藥品治療溴隱亭最慣用，其次為卡麥角林其它：培高利特(pergolide)、喹高利特(quinagolide)、甲麥角林垂體瘤規(guī)范化診治第23頁溴隱亭

長期有效多巴胺激動劑，是治療催乳素瘤安全有效首選治療藥品可使催乳素腺瘤縮小，恢復月經和排卵受孕，抑制病理性溢乳，80%-90%微腺瘤患者PRL可降至正常水平，并可使70%大腺瘤患者PRL水平降至正常小劑量開始漸次加量，起始劑量為1.25mg，慣用劑量為2.5-10.0mg/d，大多數(shù)患者5.0-7.5mg/d已顯效，到達療效后，分次減到維持量，通常為1.25-2.5mg/d垂體瘤規(guī)范化診治第24頁華中科技大學同濟醫(yī)學院從屬協(xié)和醫(yī)院服用溴隱亭應注意問題治療劑量到達PRL水平正常3-6個月后，微腺瘤患者可開始減量，大腺瘤患者在血清PRL維持正常2年以上，且瘤體縮小超出50%時也可考慮減量減量應遲緩分次，2個月一次，每次減量在原每日劑量基礎上降低1.25mg小劑量溴隱亭維持治療期間，血清PRL保持正常，腺瘤基本消失患者，5年后可試行停藥垂體瘤規(guī)范化診治第25頁服用溴隱亭應注意問題突然停藥可能造成反跳有研究顯示長久PRL正?；?，多巴胺激動劑能夠安全撤出。長久使用多巴胺激動劑2-3年，突然停藥可使30%-40%微腺瘤患者得到長久緩解大腺瘤患者，突然停藥可能有較高復發(fā)幾率，必須嚴密隨訪服藥期間可能懷孕,孕期普通停藥觀察,注意預防腫瘤急劇性增大或者出血停藥后如重復流產或死胎者可維持用藥度過孕期垂體瘤規(guī)范化診治第26頁華中科技大學同濟醫(yī)學院從屬協(xié)和醫(yī)院催乳素瘤合并妊娠處理全部垂體腺瘤合并妊娠者，在妊娠期需要每2個月評定1次溴隱亭治療誘導妊娠類似于自然妊娠過程，其自發(fā)性流產、胎死宮內、胎兒畸形等發(fā)生率無顯著升高，對母嬰危險性都不大基本處理標準：

將胎兒對藥品暴露限制在盡可能少時間內未治療催乳素微腺瘤患者妊娠后約5%發(fā)生視交叉壓迫

大腺瘤患者妊娠后出現(xiàn)該危險可能性達25%以上垂體瘤規(guī)范化診治第27頁華中科技大學同濟醫(yī)學院從屬協(xié)和醫(yī)院高催乳素血癥合并妊娠處理微腺瘤合并妊娠者，應在明確妊娠后停用溴隱亭停藥后定時測定血清PRL和檢驗視野大腺瘤婦女，需經溴隱亭治療腺瘤縮小后方可妊娠妊娠期間腺瘤再次增大者，給予溴隱亭仍能抑制其生長，但整個孕期須連續(xù)用藥直至分娩《高催乳素血癥診療共識》中華婦產科雜志，；44:712-818垂體瘤規(guī)范化診治第28頁與溴隱亭比較，卡麥角林在病人耐受性、并發(fā)癥、PRL降低程度、性腺功效恢復，以及腫瘤體積縮小等方面作用均優(yōu)于溴隱亭。70％溴隱亭治療無效泌乳素瘤患者對卡麥角林反應很好。不良反應低于溴隱亭，包含頭痛、惡心、體位性低血壓和乏力其它藥品：喹高利特(quinagolide)和培高利特(pergolide)極少使用

可用于其它藥品不耐受或抵抗替換卡麥角林垂體瘤規(guī)范化診治第29頁(二)手術和放療

手術治療：約10%患者多巴胺激動劑治療無效或連續(xù)性視野缺損其它需要手術治療：伴有神經系統(tǒng)體征不穩(wěn)定垂體卒中伴有神經系統(tǒng)癥狀囊性大腺瘤對多巴胺激動劑不耐受或抵抗病人自己選擇（尤其是大腺瘤且有生育愿望女性）妊娠期伴腫瘤增大癥狀且對多巴胺激動劑無反應患者手術方法：首選經蝶竇垂體腺瘤切除術放射治療僅用于經過藥品和手術治療后，腫瘤仍快速生長病例垂體瘤規(guī)范化診治第30頁華中科技大學同濟醫(yī)學院從屬協(xié)和醫(yī)院高催乳素血癥治療流程高催乳素血癥垂體MRI隨訪，每年測催乳素水平多巴胺受體激動劑單純催乳素水平增高測定垂體其它激素水平監(jiān)測癥狀及催乳素水平停藥、隨訪監(jiān)測催乳素水平及癥狀、每1-2年行垂體MRI垂體手術治療隨訪監(jiān)測催乳素水平及癥狀、每1-2年行垂體MRI,必要時放療無癥狀、MRI未見異常或微腺瘤大腺瘤有癥狀催乳素水平輕度升高和（或）其它垂體激素水平改變2年內催乳素水平正?；驘o癥狀，微腺瘤無增大催乳素水平仍升高和（或）有癥狀《高催乳素血癥診療共識》中華婦產科雜志，；44:712-818《高催乳素血癥診療共識》垂體瘤規(guī)范化診治第31頁

手術治療：多數(shù)病人首選治療方案

藥品治療：手術前后輔助治療或不適合手術者

放射治療：術后腫瘤連續(xù)存在或復發(fā)，且對藥品治療

耐受或抵抗患者二、垂體生長激素瘤治療垂體瘤規(guī)范化診治第32頁肢端肥大癥治療目標將GH水平控制到隨機GH水平<2.5ug/L,而在口服葡萄糖負荷后GH水平<1ug/L使IGF-Ⅰ水平下降至與年紀和性別匹配正常范圍消除或者縮小腫瘤并預防其復發(fā)消除或減輕并發(fā)癥表現(xiàn)，尤其是心腦血管、肺和代謝方面紊亂垂體功效保留以及重建內分泌平衡垂體瘤診治指南年10月23日垂體瘤規(guī)范化診治第33頁肢端肥大癥治療藥品

生長抑素（SST）類似物多巴胺激動劑GH受體拮抗劑

依據臨床療效和安全性結果，生長抑素類似物是首選藥品。奧曲肽長期有效制劑（善龍）和蘭瑞肽，當前是國際和國內推薦最主要治療藥品垂體瘤規(guī)范化診治第34頁華中科技大學同濟醫(yī)學院從屬協(xié)和醫(yī)院垂體GH瘤治療流程NEnglJMed;355(24):2558-73疾病控制肢端肥大癥臨床表現(xiàn)年紀與性別匹配IGF-1水平正常升高OGTT后GH最低值正常不被抑制排除活動性肢端肥大癥正常、垂體增大或縮小垂體MRI垂體占位垂體外肢端肥大癥分泌GH垂體瘤手術疾病連續(xù)存在SRL療效不滿意或藥品不耐受加GH受體拮抗劑再次手術或放射治療SRL垂體瘤規(guī)范化診治第35頁三、垂體ACTH瘤治療

手術治療:首選,手術切除垂體ACTH腺瘤是決定性治療伎倆對手術失敗者仍需要額外治療：腎上腺手術藥品治療：作為手術輔助治療、禁忌或拒絕手術者垂體神經內分泌抑制：賽庚啶和丙戊酸鈉，溴隱亭腎