腦保護劑概述腦保護劑循證醫(yī)學(xué)證據(jù)怎樣循證選擇腦保護劑循證選擇腦保護藥物專家講座第1頁腦保護藥品半個多世紀以來，人們一直在追求尋找一個含有保護神經(jīng)藥品，期望能夠保護受傷腦組織，減輕腦損害，但屢遭失敗，當前依然沒有一個全球公認有效腦保護藥品循證選擇腦保護藥物專家講座第2頁腦保護劑概念未達成共識這類藥品目標是能夠有效限制因缺血或其它原因而引發(fā)腦組織損害程度和范圍。在動物試驗上，腦保護劑用于減小梗死面積，并經(jīng)過對腦組織病理學(xué)檢驗、梗死周圍區(qū)多項理化檢測以及測量梗死面積得到證實。但臨床缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。循證選擇腦保護藥物專家講座第3頁腦保護劑種類鈣離子拮抗劑：尼莫地平自由基去除劑：抗氧化劑（依達拉奉）激素：甲強龍GABA激動劑：地西泮谷氨酸拮抗劑：AMPA拮抗劑、海人酸拮抗劑、競爭性NMDA拮抗劑生長因子：成纖維生長因子白細胞粘附抑制劑一氧化氮抑制劑阿片樣物質(zhì)拮抗劑：納洛酮、納美芬循證選擇腦保護藥物專家講座第4頁腦保護劑種類磷脂膽堿前體：胞二磷膽堿5-羥色胺激動劑鈉通道阻滯劑鉀通道開放劑作用機制不明或多重作用藥品：腦活素、腦復(fù)康循證選擇腦保護藥物專家講座第5頁神經(jīng)節(jié)苷脂循證醫(yī)學(xué)證據(jù)被認為對中樞神經(jīng)和周轉(zhuǎn)神經(jīng)系統(tǒng)都有保護作用藥品廣泛用于臨床經(jīng)過檢索符合標準有11項臨床研究包含了2257例急性缺血性腦血管病人其中只有3項是隨機過程，總共進行了15-180天隨訪觀察循證選擇腦保護藥物專家講座第6頁神經(jīng)節(jié)苷脂循證醫(yī)學(xué)證據(jù)結(jié)果：追蹤到終點時治療組與撫慰劑組病死率無顯著差異（OR=0.9195%CI，0。73-1。14）48小時早期給藥與延遲治療之間無差異殘疾程度評判方面，有2項試驗顯示，采取神經(jīng)節(jié)苷脂治療后，BARTHEL指數(shù)評分改進，有2項試驗中，8例病人因出現(xiàn)副作用停用，7例皮膚反應(yīng)，1例發(fā)生格林-巴利綜合征。循證選擇腦保護藥物專家講座第7頁神經(jīng)節(jié)苷脂循證醫(yī)學(xué)證據(jù)綜合結(jié)論沒有充分證據(jù)表明，神經(jīng)節(jié)苷脂在治療缺血性腦卒中有益，使用應(yīng)慎重。循證選擇腦保護藥物專家講座第8頁神經(jīng)節(jié)苷脂循證醫(yī)學(xué)證據(jù)歐洲及美國卒中指南都認為還沒有試驗顯示神經(jīng)保護劑對卒中預(yù)后有任何改進，所以沒有缺血卒中后應(yīng)用神經(jīng)保護藥品提議。循證選擇腦保護藥物專家講座第9頁激素循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

年英國《柳葉刀》大劑量激素治療急性顱腦損傷前瞻性、隨機雙盲、臨床對照研究入選10008例急性顱腦損傷、GCS<14分。5007例病人傷后8小時內(nèi)給予大劑量甲基強松龍治療（48小時甲基強松龍總劑量21.2克）對照組5001例一樣傷情病人給予撫慰劑。循證選擇腦保護藥物專家講座第10頁P=0.0001循證選擇腦保護藥物專家講座第11頁激素循證醫(yī)學(xué)證據(jù)結(jié)論：激素治療組顯著增加了病人死亡率造成死亡率增加主要原因感染和消化道出血。研究結(jié)果呼吁急性顱腦損傷病人不應(yīng)該使用大劑量激素。相關(guān)常規(guī)劑量激素治療急性顱腦創(chuàng)傷病人療效爭議很大，當前尚無確切結(jié)論。循證選擇腦保護藥物專家講座第12頁激素臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

國內(nèi)外多個臨床醫(yī)學(xué)中心曾開展類固醇激素治療顱腦損傷病人臨床研究，其療效存在較大爭議，大多數(shù)臨床研究結(jié)果令人失望。循證選擇腦保護藥物專家講座第13頁鈣離子拮抗劑循證醫(yī)學(xué)證據(jù)歐洲國際多中心研究：鈣離子拮抗劑-尼莫地平（尼莫同）治療顱腦損傷和外傷性蛛網(wǎng)膜下腔出血(tSAH)為期12年、共進行了四期、前瞻性、隨機雙盲臨床對照研究。

I期對351例急性顱腦損傷病人進行了前瞻性隨機雙盲臨床對照研究，結(jié)果發(fā)覺無效。循證選擇腦保護藥物專家講座第14頁鈣離子拮抗劑循證醫(yī)學(xué)證據(jù)II期對852例、前瞻性、隨機雙盲臨床對照研究，證實對顱腦損傷病人無效，但在分析臨床資料后發(fā)覺，尼莫同對外傷性蛛血病人（tSAH）有效。循證選擇腦保護藥物專家講座第15頁鈣離子拮抗劑循證醫(yī)學(xué)證據(jù)III期：深入明確尼莫同對外傷性蛛血療效尼莫同治療tSAH123例、前瞻性、隨機雙盲、臨床對照研究結(jié)果也表明有效。循證選擇腦保護藥物專家講座第16頁鈣離子拮抗劑循證醫(yī)學(xué)證據(jù)IV期大樣本前瞻性隨機雙盲臨床對照研究13個國家、35個醫(yī)院進行，592例tSAH病人前瞻性、隨機雙盲、臨床對照研究，結(jié)果：尼莫同無任何治療作用。因為尼莫同臨床效果爭議很大，故國際上已經(jīng)不把尼莫地平列為治療急性顱腦損傷病人和tSAH病人藥品（研究結(jié)果公開未發(fā)表）循證選擇腦保護藥物專家講座第17頁白蛋白循證醫(yī)學(xué)證據(jù)年《新英格蘭醫(yī)學(xué)》白蛋白與生理鹽水治療急性顱腦損傷病人前瞻性、隨機雙盲、對照研究。入選標準：急性顱腦損傷、GCS≤13、CT掃描證實有顱腦損傷。入選病例460例循證選擇腦保護藥物專家講座第18頁白蛋白循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

231例(50.2%)白蛋白治療組，全部采取4％白蛋白液體治療28天或直至死亡；229例(49.8%)為生理鹽水對照組。兩組病人治療前臨床指標（年紀、傷情、CT掃描）無統(tǒng)計學(xué)差異。460例病人中，重型顱腦損傷病人（GCS38分）：白蛋白治療組160例（69.3%），生理鹽水對照組158例（69.0%）。傷后24個月臨床療效隨訪結(jié)果循證選擇腦保護藥物專家講座第19頁白蛋白循證醫(yī)學(xué)證據(jù)結(jié)果：214例白蛋白組死亡71例(33.2%),206例生理鹽水組死亡42例(20.4%)(P=0.003).重型顱腦損傷病人中，146例白蛋白治療組死亡61例(41.8%)，144例生理鹽水對照組死亡32例(22.2%)（P<0.001)。中型顱腦損傷病人中,50例白蛋白治療組死亡8例(16.0%)，37例生理鹽水對照組死亡8例(21.6%)（P=0.50)結(jié)論：白蛋白增加重型顱腦損傷病人死亡率。循證選擇腦保護藥物專家講座第20頁白蛋白循證醫(yī)學(xué)證據(jù)白蛋白是當前臨床治療急性顱腦損傷腦水腫慣用藥品。不過，國際多中心臨床研究結(jié)果得出相反結(jié)論。

循證選擇腦保護藥物專家講座第21頁自由基去除劑循證醫(yī)學(xué)證據(jù)Tirilazad是一個很強自由基去除劑。它被認為比傳統(tǒng)類固醇抗腦水腫更有效，而且沒有糖皮質(zhì)激素副作用。美國多中心對1700例重型顱腦傷病人前瞻性、隨機雙盲臨床對照研究。結(jié)果表明它對急性顱腦創(chuàng)傷病人無顯著療效。循證選擇腦保護藥物專家講座第22頁自由基去除劑循證醫(yī)學(xué)證據(jù)聚乙烯包裹超氧化物歧化酶（PEG-SOD）是另一個強大自由基去除劑。美國弗吉利亞醫(yī)學(xué)院Muizelaar報道PEG-SOD治療顱腦損傷病人有效Ⅱ期臨床研究結(jié)果。但隨即美國29個中心對463例重型顱腦損傷病人進行前瞻性隨機雙盲臨床對照研究。循證選擇腦保護藥物專家講座第23頁自由基去除劑循證醫(yī)學(xué)證據(jù)結(jié)果：傷后3個月隨訪1萬單位/kgPEG-SOD治療組病人GOS評分提升7.9％。傷后6個月時提升6％，但都未到達統(tǒng)計學(xué)意義。其它劑量治療與對照組無差異。循證選擇腦保護藥物專家講座第24頁自由基去除劑循證醫(yī)學(xué)證據(jù)當前還有其它類型自由基去除劑正在臨床試驗中，療效有待評價。循證選擇腦保護藥物專家講座第25頁谷氨酸拮抗劑循證醫(yī)學(xué)證據(jù)Selfotel是于1988年世界上合成第1種谷氨酸受體拮抗劑。Ⅰ期志愿者試驗時，發(fā)覺它會引發(fā)精神/心理疾病副作用；Ⅱ期108例急性顱腦損傷病人臨床研究顯示含有降低顱內(nèi)壓作用；Ⅲ期臨床試驗對860例重型顱腦損傷病人進行了大規(guī)模前瞻性隨機雙盲臨床對照研究，研究結(jié)果證實無效。循證選擇腦保護藥物專家講座第26頁谷氨酸拮抗劑循證醫(yī)學(xué)證據(jù)Cerestat是谷氨酸非競爭性拮抗劑，它結(jié)合在谷氨酸受體通道上鎂結(jié)合位點，而且只有當受體被高濃度谷氨酸激活時才發(fā)揮藥理作用。Ⅲ期臨床試驗共有歐洲和美國70個中心對340例顱腦損傷病人進行了前瞻性隨機雙盲臨床對照研究，研究結(jié)果顯示無效。循證選擇腦保護藥物專家講座第27頁谷氨酸拮抗劑循證醫(yī)學(xué)證據(jù)CP101-606比前二者副作用少。它在腦組織濃度是血漿中4倍，能夠很快到達治療濃度。Ⅲ期臨床試驗對400例顱腦損傷病人進行了前瞻性隨機雙盲臨床對照研究，研究結(jié)果顯示無效。循證選擇腦保護藥物專家講座第28頁谷氨酸拮抗劑谷氨酸拮抗劑D-CPP-ene歐洲51個中心進行了前瞻性隨機雙盲臨床對照研究，治療920例急性顱腦損傷病人。傷后6個月時隨訪。結(jié)果顯示，治療組病人預(yù)后比撫慰劑組差，但無統(tǒng)計學(xué)意義。

循證選擇腦保護藥物專家講座第29頁谷氨酸拮抗劑Dexanabinol不不過非競爭性NMDA抑制劑，還是自由基去除劑、抗氧化劑和抗α腫瘤壞死因子致炎作用抑制劑。以色列6個神經(jīng)外科中心進行急性顱腦創(chuàng)傷病人前瞻性隨機雙盲臨床對照研究。101個病人隨機受了不一樣劑量Dexanabinol或撫慰劑。結(jié)果顯示它能降低顱腦創(chuàng)傷病人低血壓和死亡率，但無統(tǒng)計學(xué)差異。循證選擇腦保護藥物專家講座第30頁鎂離子年英國《柳葉刀神經(jīng)病學(xué)》雜志上發(fā)表了一組美國7個醫(yī)學(xué)中心采取硫酸鎂治療499例急性顱腦損傷前瞻性隨機雙盲臨床對照研究結(jié)果。研究分組：低劑量組(血漿鎂離子濃度1.0-1.85mmol/l),高劑量組(1.25-2.5mmol/l)和對照組。研究結(jié)果發(fā)覺病人死亡率:對照組(48%)、低劑量組(54%)(p=0.007)、高劑量組(52%)(p=0.7)。研究表明硫酸鎂對急性顱腦創(chuàng)傷病人無效，甚至有害。循證選擇腦保護藥物專家講座第31頁緩激肽拮抗劑緩激肽拮抗劑—Bradycor美國39個中心進行前瞻性隨機雙盲臨床對照研究在，以ICP作為主要觀察目標。共治療139個病例。結(jié)果表明治療組和對照組之間沒有顯著差異。因為該藥品安全性差，中止了該項目標臨床研究。循證選擇腦保護藥物專家講座第32頁線粒體功效保護劑線粒體功效保護劑SNX-111用于治療急性顱腦損傷病人臨床多中心研究。160例病人治療結(jié)果令人失望，治療組病人死亡率為25％，撫慰劑組死亡率為15％。因為給藥組死亡率高于撫慰劑組時，這個試驗被停頓。循證選擇腦保護藥物專家講座第33頁其它神經(jīng)營養(yǎng)藥品神經(jīng)生長因子，腦活素等多肽類營養(yǎng)藥品都未行嚴格隨機雙盲多中心前瞻性對照研究，療效尚無法判斷。循證選擇腦保護藥物專家講座第34頁腦保護劑循證醫(yī)學(xué)證據(jù)現(xiàn)實狀況腦保護藥品缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)現(xiàn)有循證醫(yī)學(xué)提醒無確切療效腦保護藥品

循證選擇腦保護藥物專家講座第35頁怎樣對待循證醫(yī)學(xué)證據(jù)國際多中心臨床研究設(shè)計仍存在一些不合理性如：國際前瞻性隨機雙盲多中心臨床對照研究藥品劑量顯著超出我國臨床實際使用劑量（連續(xù)靜脈滴注4％白蛋白液體28天，48小時靜脈滴注超大劑量甲基強松龍21.2克等）。循證選擇腦保護藥物專家講座第36頁怎樣對待循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

缺乏I級臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，不等同于臨床無效盡管ATP、CoA、維生素B6和維生素C治療急性顱腦創(chuàng)傷病人也，但經(jīng)過長久臨床應(yīng)用實踐證實它們無毒副作用、價格廉價、藥理作用明確，推薦使用。循證選擇腦保護藥物專家講座第37頁怎樣對待循證醫(yī)學(xué)證據(jù)主動開展前瞻性隨機雙盲多中心臨床對照研究（循證醫(yī)學(xué)I級證據(jù)），開發(fā)有效腦保護營養(yǎng)藥品，確實提升病人治療效果。循證選擇腦保護藥物專家講座第38頁怎樣對待循證醫(yī)學(xué)證據(jù)辯證關(guān)系結(jié)合病人實際情況，依據(jù)中國《藥典》，合理選擇使用腦保護藥品。循證選擇腦保護藥物專家講座第39頁怎樣合理選擇腦保護藥品現(xiàn)實狀況：腦保護劑使用泛濫缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)：除尼莫地平治療自發(fā)性蛛網(wǎng)膜