第29章肝炎病毒

（HepatitisVirus）講授陳利玉肝炎病毒是一組損傷肝細(xì)胞引起病毒性肝炎的病原體，目前公認(rèn)的有五種:甲型肝炎V(HAV):

小RNA病毒科嗜肝病毒屬乙型肝炎V(HBV):

嗜肝DNA病毒科嗜肝DNA病毒屬丙型肝炎V(HCV):

黃病毒科丙型肝炎病毒屬

丁型肝炎V(HDV):

屬缺陷病毒，分類(lèi)未定戊型肝炎V(HEV):

與杯狀病毒相似，分類(lèi)未定與人類(lèi)肝炎相關(guān)的新型肝炎病毒:目前未正式確認(rèn)庚型肝炎V(HGV):

黃病毒科

+ssRNA,血行傳播輸血傳播肝炎V(TTV):

分類(lèi)未確定

-ssRNA,血行傳播TransfusionTransmittedVirusEBV、CMV、HSV

柯薩奇病毒、?？刹《?/p>

黃熱病病毒非嗜肝病毒感染引起的肝炎或肝損傷:第1節(jié)甲型肝炎病毒

（HepatitisAVirus,HAV）甲型肝炎(HepatitisA)

世界性急性傳染病占病毒性肝炎的50％年發(fā)病數(shù)超過(guò)200萬(wàn)HepatitisAVirus1973年Feinstone應(yīng)用免疫電鏡技術(shù)在急性期肝炎患者糞便中發(fā)現(xiàn)。1983年國(guó)際病毒命名委員會(huì)將其歸類(lèi)為小RNA病毒科腸道病毒屬72型。1993年歸類(lèi)為小RNA病毒科的嗜肝病毒屬（hepatovirus）。核心：+ssRNA,長(zhǎng)約7.5kb衣殼：VP1、VP2、VP3VP4(小分子多肽，含量少)一、生物學(xué)性狀1.形態(tài)結(jié)構(gòu):

球形,27~32nm,無(wú)包膜

HepatitisAvirusparticlesfoundinfecalextractbyimmunoelectronmicroscopy.Bothfullandemptyparticlesarepresent.Thevirusis27to29nmindiameter.(X125,000.)

ImmuneaggregateofhepatitisAvirusfollowingtheadditionofconvalescentserumtoafecalextractduringtheacutephaseoftheillnessX400,000

HAVgenomeorganization2.抗原性

HAV抗原性穩(wěn)定，僅有一個(gè)血清型衣殼蛋白VP1、VP2、VP3具有抗原

性,可誘導(dǎo)產(chǎn)生中和抗體

3.培養(yǎng)①靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物接種：黑猩猩、絨猴、短尾猴②細(xì)胞培養(yǎng)：人胚肺二倍體細(xì)胞原代狨猴肝細(xì)胞原代非洲綠猴腎細(xì)胞傳代恒河猴腎細(xì)胞人肝癌細(xì)胞株甲肝減毒活疫苗病毒增殖慢無(wú)細(xì)胞病變耐熱（60℃4h）耐酸（pH12h）耐有機(jī)溶劑（乙醚、氯仿）在水和水產(chǎn)品中存活數(shù)天~數(shù)月

鑒于HAV有較強(qiáng)的抵抗力，因此對(duì)肝炎患者及其排泄物處理應(yīng)特別小心。4.抵抗力：強(qiáng)HAV滅活高壓(121℃20min)煮沸(5min)干熱(180℃1h)UV(1.1瓦／1min)甲醛(1∶4000、37℃3d)氯(10ppm～15ppm、30min)

二、致病性與免疫性1.傳染源:患者（潛伏期末和急性期有傳染性）隱性感染者2.傳播途徑:消化道傳播3.發(fā)病過(guò)程黃疸，發(fā)熱，肝功能異常

HAV肝炎4.致病機(jī)制NK細(xì)胞殺傷感染的肝細(xì)胞CTL被激活肝細(xì)胞凋亡VAb復(fù)合物肝組織+補(bǔ)體肝炎沉積①V在肝C大量增殖肝C損傷②免疫病理?yè)p傷（主要）IgM：

急性期出現(xiàn)→早期診斷感染后可產(chǎn)生持久免疫力,主要為體液免疫。5.免疫性→

防止再感染急性期后期或恢復(fù)期早期出現(xiàn)IgG：

致病特點(diǎn)

隱性感染多感染多見(jiàn)于兒童、青年可呈爆發(fā)流行不易轉(zhuǎn)為慢性或無(wú)癥狀攜帶與肝癌關(guān)系不大不垂直傳播只有一個(gè)血清型，病后可產(chǎn)生較牢固免疫力

三、微生物學(xué)檢查HAV病程短，愈后良好，一般不作病原體分離，以檢測(cè)病毒抗體、抗原或RNA為主。檢測(cè)抗-HAVIgM檢測(cè)HAV抗原檢測(cè)HAVRNA

四、防治原則注意飲食衛(wèi)生保護(hù)好水源加強(qiáng)糞便管理保護(hù)易感人群預(yù)防人血清或胎盤(pán)丙種球蛋白

減毒活疫苗甲肝疫苗滅活疫苗

VP1基因疫苗第2節(jié)乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus,HBV)Woodchuckhepatitisvirus(WHV)土撥鼠肝炎病毒Groundsquirrelhepatitisvirus(GSHV)地松鼠肝炎病毒Duckhepatitisvirus(DHV)鴨肝炎病毒HBVisthemajormemberofthefamilyHepadnaviridae

嗜肝DNA病毒科.

是全球性公共衛(wèi)生問(wèn)題:

全世界HBV攜帶者超過(guò)3.5億,其中亞州、非洲和拉丁美洲地區(qū)約2.8億，我國(guó)1.2億，占全世界HBV攜帶者的1/3。非洲西北部和南部、亞洲的中國(guó)和東南亞國(guó)家為乙型肝炎的高流行區(qū)，HBV攜帶率超過(guò)10%。乙型肝炎感染率高的地區(qū)與原發(fā)性肝癌的發(fā)生率在地理上呈正相關(guān)性。乙型肝炎(hepatitisB)GeographicDistributionofHBVCarriersandIncidenceofHepatocellularCarcinoma(HCC)一、生物學(xué)性狀1.形態(tài)結(jié)構(gòu)大球形顆粒小球形顆粒管形顆粒100-500nm前S1蛋白

(PreS1Ag)前S2蛋白(

PreS2Ag)S蛋白

(HBsAg)

衣殼（20面立體對(duì)稱(chēng)）:HBcAg

核心dsDNA:不完全環(huán)狀DNA多聚酶：病毒復(fù)制相關(guān)酶Dane顆粒42nm長(zhǎng)鏈（-）:閉合短鏈（+）:半閉合

大球形顆粒(largesphericalparticle

)----具有感染性的完整的HBV顆粒內(nèi)層外層(脂質(zhì)雙層、包膜糖蛋白)小球形顆粒(smallsphericalparticle)22nm，最常見(jiàn)的形式，病毒裝配過(guò)剩的包膜蛋白，主要為HBsAg，少量PreS1或PreS2。管形顆粒(tubularparticle)22nm×100-500nm，成分同小球型顆粒，許多小球型顆粒聚合而成。2.基因結(jié)構(gòu)雙鏈不完全環(huán)狀DNA，負(fù)鏈DNA有4個(gè)ORF:編碼x蛋白(HBxAg)

癌變編碼P蛋白（有DNA多聚酶、反轉(zhuǎn)錄酶及RNaseH活性）與V復(fù)制有關(guān)C基因：編碼HBcAg前C基因：編碼HBeAgS區(qū)C區(qū)P區(qū)：X區(qū)：HBV基因結(jié)構(gòu)前S1基因:編碼PreS1Ag前S2基因：編碼PreS2AgS基因：編碼HBsAgPreS1AgPreS2Ag3.抗原組成（1）HBsAg:

發(fā)現(xiàn)：AuHAAHBsAg

存在：包膜表面、血液組成：糖基化蛋白（gp27）Serotypeadr（我國(guó)漢族）adw（美國(guó)、西歐）

ayr（亞洲）ayw（我國(guó)少數(shù)民族）GenotypeABCDEFG我國(guó)流行的主要為B和C型意義:HBsAg(+)：感染HBV的標(biāo)志

有肝炎癥狀+肝功能異常:乙肝病人

無(wú)肝炎癥狀+肝功能正常:攜帶者篩選獻(xiàn)血員：HBsAg(-)才能獻(xiàn)血鑒定血制品：血制品無(wú)HBsAg流行病學(xué)調(diào)查：血清型,基因型不同,追查傳染源抗-HBs(+):中和抗體，防止再感染（2）PreS1Ag,PreS2Ag:部位:包膜、血液作用:與肝細(xì)胞受體結(jié)合PreS1Ag,PreS2Ag(+):是HBV復(fù)制和血液傳染性強(qiáng)的標(biāo)志抗-PreS1和抗-PreS2(+):中和抗體(阻斷HBV與肝細(xì)胞結(jié)合)

HBcAg存在核衣殼上，不進(jìn)入血流，不易從患者血清中檢出。

HBcAg可分布于肝細(xì)胞的胞核、胞漿和胞膜上，是宿主CTL作用的主要靶抗原。抗-HBc(IgM和IgG）：非中和性抗體抗-HBcIgM(+):是HBV復(fù)制和傳染性強(qiáng)的標(biāo)志抗-HBcIgG(+):是感染HBV的標(biāo)志（3）HBcAg：前C基因C基因表達(dá)前C/C蛋白切割、加工HBeAgHBcAg分泌到細(xì)胞外（可溶性蛋白）HBeAg可存在于血清中HBVC區(qū)

（4）HBeAg：Pre-C與C基因共同編碼Pre-C蛋白

Pre-C蛋白經(jīng)切割加工后形成HBeAg

意義:

HBeAg(+)：是HBV復(fù)制及傳染性強(qiáng)的標(biāo)志。急性乙型肝炎進(jìn)入恢復(fù)期時(shí)HBeAg(-)，抗-HBe(+)；

抗-HBe(+):表明機(jī)體獲得了一定免疫力,預(yù)后良好（急性）。

HBeAg(-)、抗-HBe(+)亦見(jiàn)于變異株、攜帶者及慢性乙型肝炎血清中。急性乙肝血清過(guò)程HBsAgHBeAg抗-HBs抗-HBe抗-HBc臨床意義IgMIgG+-----無(wú)癥狀攜帶者++--+-急性乙型肝炎(傳染性強(qiáng)，俗稱(chēng)“大三陽(yáng)”)++--++急性乙型肝炎慢性乙型肝炎急性發(fā)作+--+-+急性乙型肝炎恢復(fù)期慢性乙型肝炎,無(wú)或低HBV復(fù)制(俗稱(chēng)“小三陽(yáng)”)--++-+乙型肝炎恢復(fù)期-----+既往感染--+---感染過(guò)HBV或接種過(guò)疫苗HBV抗原抗體檢測(cè)結(jié)果的臨床意義Transfusion40%InjectionDrugUse30%HouseholdContact5%Other5%診斷乙肝指標(biāo)免疫保護(hù)指標(biāo)抗-HBs抗-PreSHBsAg(+)抗-HBc(+)HBeAg(+)4.4.HepatitisBvirusgenomeandtranscripts0.8kbmRNA結(jié)合dsDNA超螺旋cccDNA3.5kbmRNAP蛋白HBcAgHBeAg前體蛋白PreS2+HBsAg2.1kbmRNA轉(zhuǎn)錄RNAP轉(zhuǎn)譯前基因組與P蛋白進(jìn)入衣殼內(nèi)反轉(zhuǎn)錄-DNA復(fù)制+DNAdsDNADNAP完整的環(huán)狀dsDNA2.4kbmRNA0.8kbmRNAHBxAgPreS1+PreS2+HBsAgcccDNA:covalentlyclosedcircularDNAHBVreplicationcycle復(fù)制特點(diǎn)

反轉(zhuǎn)錄過(guò)程,是病毒易發(fā)生變異的原因之一病毒DNA整合于宿主細(xì)胞，與癌變有關(guān)

2.1kb和2.4kbmRNA調(diào)控HBsAg產(chǎn)生，如過(guò)量復(fù)制，可釋放入血，造成HBsAg持續(xù)陽(yáng)性Transfusion40%InjectionDrugUse30%HouseholdContact5%

5.抵抗力：最強(qiáng)的病毒耐低溫、干燥、紫外線(xiàn)耐高溫：煮沸10min、高壓滅菌法可殺滅V耐乙醇：70%乙醇不能殺滅病毒對(duì)0.5%過(guò)氧乙酸、5%次氯酸鈉等敏感

（保留HBsAg的抗原性）二、致病性與免疫性2.傳播途徑：1.傳染源：

患者或無(wú)癥狀攜帶者血行傳播母嬰傳播性接觸傳播生活密切接觸傳播SourcesofInfectionforPersonswithHepatitisBSexual30%Transfusion25%InjectionDrugUse15%HouseholdContact12%Pregnantwomen10%Other3%Unknown5%3.致病機(jī)制HBV的致病機(jī)制尚未完全清楚；免疫病理反應(yīng)是肝細(xì)胞損傷的主要原因;

機(jī)體對(duì)HBV的免疫應(yīng)答能力決定臨床類(lèi)型。③HBV變異②免疫應(yīng)答低下誘生IFN↓靶細(xì)胞MHC-I抗原表達(dá)↓IL-2產(chǎn)生↓S、PreS、PreC、C基因變異→

Ag表位改變或不能轉(zhuǎn)譯→免疫逃逸免疫耐受、免疫應(yīng)答低下和HBV逃逸免疫作用是HBV攜帶和慢性化的主要原因。①免疫耐受清除HBVHBV

Tcell致敏T細(xì)胞直接殺傷CTLLF

④免疫病理?yè)p傷

→Hypersensitivity

ⅣHBcAg肝C損傷→肝炎⑤免疫病理?yè)p傷

→

HypersensitivityIIIHBeAgPreSAgB抗-HBe抗-PreSAg-Ab復(fù)合物肝組織+補(bǔ)體肝炎栓塞毛細(xì)血管肝C缺血肝C壞死TNF肝C壞死沉積重癥肝炎⑥免疫病理?yè)p傷→

AutoimmuneresponseHBV機(jī)體肝C肝特異性脂蛋白抗原(LSP)肝細(xì)胞膜抗原(LWAg)暴露破壞肝C表面結(jié)構(gòu)自身抗體/自身CTL或淋巴因子II/IV⑦致癌作用HBxAg可反式激活細(xì)胞內(nèi)原癌基因，是致癌的啟動(dòng)因子，引起原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌。動(dòng)物模型HBV感染人群癌變率比正常人群高217倍肝癌組織檢測(cè)發(fā)現(xiàn)有HBV的DNA整合證據(jù)CirrhoticliverLiverCancerVenousCollateralsAbdominalWallComplicationofCirrhosis-AscitesJaundiceLiverPalmSpidernaevusSymptomsofHBVinfection三、微生物學(xué)檢查兩對(duì)半

DNADNAPHBsAg，抗-HBs

抗-HBcHBeAg，抗-HBe是HBV感染、復(fù)制和血液有傳染性的直接標(biāo)志診斷乙肝指標(biāo)、藥物療效考核指標(biāo)是HBV復(fù)制和血液有傳染性的標(biāo)志診斷活動(dòng)性肝炎的指標(biāo)預(yù)防四、防治原則治療抗病毒藥物：賀普丁賀維力干擾素、免疫調(diào)節(jié)劑護(hù)肝藥物嚴(yán)格消毒，防止醫(yī)源性傳播主動(dòng)免疫：注射乙肝疫苗被動(dòng)免疫：注射高效價(jià)HBIg第3節(jié)丙型肝炎病毒（hepatitisCvirus,HCV)PredominantcauseofnonAnonBhepatitis

球形，50nm,基因組為+ssRNA,長(zhǎng)約9.5kb，衣殼二十面體立體對(duì)稱(chēng)，有包膜，包膜上有剌突。生物學(xué)性狀：Transfusion40%InjectionDrugUse30%HouseholdContact5%Sexual15%Pregnantwomen10%SourcesofInfectionforPersonswithHepatitisCOther5%80%輸血后肝炎由HCV引起隱性感染多較HBV更易轉(zhuǎn)為慢性與肝硬化、肝癌關(guān)系密切常與其他肝炎病毒混合感染臨床表現(xiàn)比急性乙肝輕機(jī)體免疫力不牢固，感染后無(wú)保護(hù)性抗體

臨床特點(diǎn)：

病毒的直接致病作用：病毒在肝細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，直接損傷肝細(xì)胞

免疫病理作用：特異性CTL對(duì)肝細(xì)胞的殺傷作用

HCV損傷機(jī)制：第4節(jié)丁型肝炎病毒（hepatitisDvirus,HDV)HDV是一種缺陷病毒，表面為HBV包膜，主要含有HBsAg，內(nèi)部為HDAg(δ抗原)，核心為環(huán)狀-ssRNA，約1.7

kb

。35-37nmHDAgHDV的特點(diǎn)：復(fù)制：HDV不能獨(dú)立復(fù)制，必須在HBV或其它嗜肝DNA病毒輔助下才能復(fù)制，因此其致病必須同時(shí)有HBV感染。血清型：只有一個(gè)，HDAg刺激機(jī)體產(chǎn)生抗-HD(非中和抗體)

傳播方式：與HBV基本相同，主要經(jīng)輸血或注射傳播。與HBV相比，HDV