抗菌藥物的發(fā)現(xiàn)與發(fā)展1929AlexanderFleming發(fā)現(xiàn)青霉素1940Florey&.Chain分離提純青霉素G成功，使其成為全身應(yīng)用的抗生素應(yīng)用于臨床1940-50從土壤中分離到多種抗生素產(chǎn)生菌，研制成功有臨床應(yīng)用價(jià)值的抗生素包括鏈霉素、氯霉素、多粘菌素、金霉素、土霉素、紅霉素、卡那霉素、利福霉素1953Neuton&Abraham發(fā)現(xiàn)頭孢菌素C，對(duì)青霉素酶穩(wěn)定1959Beecham研究組從青霉素發(fā)酵液中分離提純青霉素母核，6-氨基青霉烷酸（6-APA）成功60年代半合成青霉素迅速發(fā)展，頭孢菌素萌芽70年代頭孢菌素迅速發(fā)展，半合成青霉素中推出酰脲類(lèi)青霉素80年代頭孢菌素發(fā)展到第三代，新型β-內(nèi)酰胺類(lèi)出現(xiàn)，喹諾酮類(lèi)抗菌藥崛起80年代后期至90年代中后期對(duì)細(xì)菌耐藥機(jī)制研究不斷深入，針對(duì)耐藥機(jī)制開(kāi)發(fā)新品種，主攻方向中仍為β-內(nèi)酰胺類(lèi)與氟喹諾酮類(lèi)二大類(lèi)。頭孢菌素發(fā)展到第四代，90年代上市與正在研究的新的β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素主要集中在頭孢烯類(lèi)，碳青霉烯類(lèi)，β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，口服高效頭孢菌素等。氟喹諾酮類(lèi)新品種的開(kāi)發(fā)，側(cè)重在擴(kuò)大抗菌譜，改變藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)與降低不良反應(yīng)

臨床上常用的抗菌藥物百余種，不合理的應(yīng)用，導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性、治療失敗、不良反應(yīng)增多，其中細(xì)菌耐藥和耐藥菌感染的傳播，對(duì)醫(yī)院和社區(qū)環(huán)境造成嚴(yán)重危害?？咕幬锸褂寐?/p>

—我國(guó)實(shí)際使用率三級(jí)醫(yī)院70%

二級(jí)醫(yī)院80%

一級(jí)醫(yī)院90%—WHO最新統(tǒng)計(jì)資料我國(guó)住院患者抗生素使用率為80%，這高于30%的國(guó)際水準(zhǔn)抗菌藥物的銷(xiāo)售額

—2002年7月～2003年6月上海、北京、廣州、杭州、南京、武漢醫(yī)院針劑抗生素銷(xiāo)售額為37億元

—全國(guó)針劑抗生素銷(xiāo)售額每年117億元

—僅應(yīng)用第三代頭孢菌素每年7億元抗菌藥物不良反應(yīng)

—我國(guó)每年20萬(wàn)人死于藥品不良反應(yīng)，8萬(wàn)人死于抗生素（40%）

—我國(guó)每年3萬(wàn)聾啞兒童，95%以上為氨基糖苷類(lèi)所致抗菌藥物耐藥性嚴(yán)重

—甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌（MRSA）70%。甲氧西林耐藥凝固酶陰性葡萄球菌（MRCNS）80%居全球前列

—紅霉素耐藥肺炎鏈球菌70%以上全球前列

—喹諾酮類(lèi)耐藥大腸埃希菌60%全球首位

—產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌40%—耐亞胺培南銅綠假單胞菌20%-30%—泛耐銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌出現(xiàn)

資源有限，研發(fā)費(fèi)用昂貴一種抗菌新藥研發(fā)費(fèi)用10億美元以上，周期10年，而一代耐藥菌產(chǎn)生只要2年多重耐藥(MDR)

細(xì)菌對(duì)多種抗菌藥物耐藥１．耐甲氧西林金葡菌（MRSA）結(jié)構(gòu)基因mecA產(chǎn)生新的PBP2a－－對(duì)萬(wàn)古霉素以外的抗金葡菌藥物耐藥2.青霉素耐藥肺炎球菌

PG——PG與耐藥株的PBP1a,PBP2a,PBP2x,PBP2b的親和力降低大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)——主動(dòng)流出泵3.萬(wàn)古霉素耐藥腸球菌(VRE)耐藥基因產(chǎn)生耐藥因子（７種）4.對(duì)三代頭孢菌素耐藥的G-桿菌染色體介導(dǎo)超廣譜酶或染色體介導(dǎo)的Ｉ類(lèi)酶５．對(duì)碳青霉烯耐藥的銅綠假單胞菌

OprD蛋白↓→膜通道丟失產(chǎn)生金屬β內(nèi)酰胺酶６.對(duì)喹諾酮耐藥的大腸埃希菌外排泵↑，改變結(jié)合部位，減少攝取，降低膜通道通透性11

第四節(jié)

抗菌藥物合理應(yīng)用濫用產(chǎn)生的新問(wèn)題毒性反應(yīng)過(guò)敏反應(yīng)二重感染細(xì)菌耐藥性一、合理應(yīng)用抗感染藥的基本原則1.盡早確立病原學(xué)診斷2.詳盡的藥理學(xué)知識(shí)3.患者的生理、病理、免疫等狀態(tài)4.預(yù)防性用藥要有明確的指征5.聯(lián)合用藥需有明確的指征6.選用恰當(dāng)?shù)慕o藥方案、劑量和療程7.綜合性治療措施8.糾正不合理用藥嚴(yán)格控制抗菌藥物的用藥范圍：首先應(yīng)明確是否有用藥的指征1.發(fā)熱原因不明時(shí)一般不用抗菌藥物；2.病毒感染不用抗菌藥物；3.盡量避免在皮膚和粘膜等局部應(yīng)用抗菌藥物，以防止發(fā)生變態(tài)反應(yīng)及耐藥菌株的產(chǎn)生。4.抗菌藥物的預(yù)防性應(yīng)用要在證實(shí)有效時(shí)采用。5.應(yīng)用時(shí)必須考慮病人的全身情況，并結(jié)合藥源及價(jià)格綜合考慮?？咕幬锏念A(yù)防應(yīng)用：

不適當(dāng)預(yù)防用藥易引起高度耐藥預(yù)防用藥的幾種情況：1.預(yù)防風(fēng)濕熱——芐青霉素、普魯卡因青霉素或紅霉素；2.

預(yù)防流行性腦膜炎——磺胺嘧啶；3.預(yù)防瘧疾——乙胺嘧啶和磺胺多辛；4.人工瓣膜等心臟手術(shù)——青霉素、頭孢；5.預(yù)防術(shù)后氣性壞疽——青霉素類(lèi)或克林霉素；6.胃腸道、胸腹部手術(shù)后用藥1-3天正確確定給藥劑量和用法：根據(jù)MIC來(lái)決定濃度依賴性藥物：氨基糖苷類(lèi)、喹諾酮類(lèi)藥物濃度越高，殺菌作用越強(qiáng)。劑量，AUC0-24/MIC↑—療效↑；Cmax/MIC↑—耐藥↓時(shí)間依賴性藥物：β-內(nèi)酰胺，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、克林霉素療效與藥物濃度維持在病原菌的MIC以上的時(shí)間有關(guān)，以Tc>MIC和AUC>MIC表示。大于MIC的時(shí)間超過(guò)給藥間隔時(shí)間的40%-50%——療效顯著PAE二、抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用同時(shí)應(yīng)用兩種或兩種以上的抗菌藥物。臨床使用抗菌藥物的原則化學(xué)治療強(qiáng)調(diào)單一用藥，能用一種藥物治好的感染就不用兩種，如果兩藥合用能明顯提高療效則應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用。(一)聯(lián)合用藥目的1．發(fā)揮藥物的協(xié)同抗菌作用如磺胺藥與TMP合用，雙重阻斷葉酸代謝；青霉素類(lèi)使細(xì)菌細(xì)胞壁合成受阻，合用氨基糖苷類(lèi)，后者易于進(jìn)入細(xì)胞而發(fā)生作用，同時(shí)擴(kuò)大抗菌范圍。

β-內(nèi)酰胺酶抑制劑與β-內(nèi)酰胺類(lèi)合用，消除耐藥性。2．延緩或減少耐藥性的產(chǎn)生如抗結(jié)核治療，聯(lián)合用藥能大大減少耐藥結(jié)核桿菌的產(chǎn)生。3．聯(lián)合用藥對(duì)混合感染或不能作出細(xì)菌學(xué)診斷的病例可擴(kuò)大抗菌范圍。4.減少不良反應(yīng)(二)聯(lián)合用藥的適應(yīng)證1．病因未明的嚴(yán)重感染2．單一抗菌藥不能有效控制的混合感染或嚴(yán)重感染如腸穿孔所致腹膜炎，胸、腹嚴(yán)重創(chuàng)傷后，或心內(nèi)膜炎、敗血癥、中性粒細(xì)胞減少癥患者合并銅綠假單孢菌感染等。3．長(zhǎng)期用藥可能產(chǎn)生耐藥性的感染如結(jié)核感染等。4．一般抗菌藥不易滲入的部位（如中樞感染）5.單一藥的不良反應(yīng)大如治療隱球菌腦膜炎，合用兩性霉素B與氟胞嘧啶，可減少前者的用量而減輕毒性反應(yīng)。21

聯(lián)合用藥結(jié)果：無(wú)關(guān)：聯(lián)合應(yīng)用≤較強(qiáng)的單一藥物作用相加：聯(lián)合應(yīng)用=各藥作用之和增強(qiáng)：聯(lián)合應(yīng)用>各藥作用之和拮抗：聯(lián)合應(yīng)用——無(wú)效或療效減弱

(三)聯(lián)合用藥中藥物的相互作用

I類(lèi)：為繁殖期或速效殺菌劑，如青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)等。

II類(lèi)：為靜止期殺菌劑，如氨基糖苷類(lèi)、多粘菌素類(lèi)等。對(duì)靜止期、繁殖期細(xì)菌均有作用。

III類(lèi)：為速效抑菌劑，如四環(huán)素類(lèi)、林可霉素類(lèi)、氯霉素與大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)。

IV類(lèi)：為慢效抑茵劑，如磺胺類(lèi)。

根據(jù)其作用性質(zhì)，抗菌藥物大體可分為四類(lèi)：聯(lián)合用藥的可能結(jié)果

I類(lèi)和II類(lèi)合用：增強(qiáng)作用，如青霉素與鏈霉素或慶大霉素合用。

I類(lèi)和III類(lèi)合用：拮抗作用。例如青霉素類(lèi)與氯霉素或四環(huán)素類(lèi)合用。

I類(lèi)和IV類(lèi)合用：無(wú)明顯影響，有時(shí)可合用。如青霉素與SD合用于流腦，可提高療效。

II類(lèi)和III類(lèi)合用：協(xié)同或累加作用。如慶大霉素和氯霉素。

III類(lèi)和IV類(lèi)合用：