傳染性海綿狀腦病第1頁(yè)/共27頁(yè)傳染性海綿狀腦病概述

傳染性海綿狀腦病朊軟病毒病，是由朊病毒引起的人和動(dòng)物的一組具有共同特征的亞急性、漸進(jìn)性、致死性中樞系統(tǒng)變性疾??；機(jī)體感染后不發(fā)熱、不產(chǎn)生炎癥、無(wú)特異性免疫應(yīng)答；可分為散發(fā)性、家族性和醫(yī)源性3種類型；臨床上呈現(xiàn)進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)、震顫、姿態(tài)不穩(wěn)、癡呆、知覺過(guò)敏、行為反常等神經(jīng)癥狀，病程發(fā)展緩慢，但全以死亡告終；組織病理學(xué)病變局限于CNS，以神經(jīng)元空泡化、灰質(zhì)海綿狀病變、神經(jīng)元喪失、神經(jīng)膠質(zhì)和星狀細(xì)胞增生、病原因子PrPSC蓄積和淀粉樣蛋白斑塊為特征，病變通常兩側(cè)對(duì)稱第2頁(yè)/共27頁(yè)第3頁(yè)/共27頁(yè)朊病毒病的疾病譜：

目前已知由Prion蛋白引起的人畜共患性傳染病約有30余種，統(tǒng)稱Priondisease（朊病毒病，傳染性蛋白?。┢渲邪ǎ喝祟愲貌《静。喝鐜?kù)魯(kuru)病、克雅病(ereutzfeldt—Jakobdisease，CJD)、吉斯綜合征(gerstmann-strausslersynd-rome，GSS)、致死性家族失眠癥(fatalfamiliainsomnia，m)等；動(dòng)物朊病毒?。喝绡偱２?madCOWdisease，MCD)、綿羊瘙癢癥(scrapieofsheep)、山羊瘙癢癥(scrapieofgoats)、傳染性水貂腦病(transmissibleminkeneephalopa．thy，TME)、糜鹿慢性消瘦病(chronicwastingdisease，CWD)、貓海綿腦病(felinespongiformencephalopathy，F(xiàn)SE)等。

第4頁(yè)/共27頁(yè)病原

本病的病原它是一種特殊的傳染因子，它不同于一般病毒，也不同于類病毒，它沒有核酸，而是一種特殊的糖的蛋白。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)許多正常動(dòng)物的人的腦細(xì)胞及其他細(xì)胞也有這類朊蛋白。第5頁(yè)/共27頁(yè)朊病毒的致病機(jī)制朊病毒蛋白的分子學(xué)特征這種具有感染性的因子主要由被稱為PrPC(c代表細(xì)胞ce1-lular)的蛋白質(zhì)組成的，可以在細(xì)胞的膜上找到。此PrPC正常結(jié)構(gòu)為4個(gè)螺旋結(jié)構(gòu)，由于不明原因使其中2個(gè)螺旋結(jié)構(gòu)異構(gòu)為褶板樣結(jié)構(gòu)，變成具有感染性的因子PrPSC(Sc代表serapie)。PrPSC無(wú)法被正常的蛋白酶分解，堆積在腦組織中，尤其是神經(jīng)細(xì)胞，引起神經(jīng)細(xì)胞凋零(apoptosis)。繼而星狀細(xì)胞移除凋零死亡的神經(jīng)細(xì)胞，形成腦組織空洞化。根據(jù)腦部受損的區(qū)域不同，發(fā)病的癥狀也不同，如果感染小腦，則會(huì)引起運(yùn)動(dòng)機(jī)能的損害；如果感染大腦皮層，則會(huì)引起記憶下降。兩類PrP不同的分子學(xué)特性見（下表）。第6頁(yè)/共27頁(yè)第7頁(yè)/共27頁(yè)項(xiàng)目PrPcPrPsc屬性良性，細(xì)胞表面的生理性糖蛋白惡性，致病性傳染因子來(lái)源20號(hào)染色體短臂PRNP基因表達(dá)外來(lái)傳染或PRNP基因變異高級(jí)構(gòu)象α螺旋占43%β折疊占3%α螺旋占3%β折疊占43%蛋白酶K的作用敏感（又稱PrPsen），可完全溶解抵抗（又稱PrPsc)僅部分消解（N端）溫和清潔劑中全溶，呈單體PrPC或二聚體，三聚體不溶，呈短桿狀多聚體或羊癢病相關(guān)纖維第8頁(yè)/共27頁(yè)致病性朊病毒的復(fù)制與感染致病性朊病毒的復(fù)制：外源性PrPsc內(nèi)源性PrPc

復(fù)雜的二聚體以PrPsc為模版PrPsc第9頁(yè)/共27頁(yè)致病性朊病毒的感染

PrPSC的侵襲擴(kuò)散人類Prion蛋白引起的疾病約15％的患者為遺傳性的，其余為散發(fā)性及醫(yī)源性的。遺傳性患者Prion蛋白基因均有單一核酸的突變，這種突變體所制造的Prion蛋白在結(jié)構(gòu)上不能形成穩(wěn)定的螺旋結(jié)構(gòu)，它們是使這些患者發(fā)病的原因。但散發(fā)性傳染的患者Prion蛋白基因并無(wú)異常。第10頁(yè)/共27頁(yè)

由于PrPC為正常細(xì)胞的成分之一，宿主的特異性免疫系統(tǒng)對(duì)它表現(xiàn)為天然的耐受態(tài)，既無(wú)體液免疫反應(yīng)也無(wú)細(xì)胞免疫反應(yīng)發(fā)生。值得注意的是盡管PrPC在腦以外的組織都有不同水平的表現(xiàn)，但并未發(fā)現(xiàn)Pri-on蛋白在神經(jīng)組織系統(tǒng)及外周淋巴器官以外的組織具有感染性的情況。第11頁(yè)/共27頁(yè)P(yáng)rPSC

的侵襲擴(kuò)散方式剛開始主要是在淋巴網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞系統(tǒng)的復(fù)制儲(chǔ)存，科學(xué)家通過(guò)蛋白印跡法、免疫金電鏡法等實(shí)驗(yàn)證實(shí)淋巴網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞系統(tǒng)即為Pr在外周的主要儲(chǔ)存和復(fù)制場(chǎng)所。另外PrF可以通過(guò)神經(jīng)軸突輸送鏈，在神經(jīng)軸突上面擴(kuò)散，這個(gè)結(jié)論是科學(xué)家通過(guò)對(duì)腸系膜神經(jīng)節(jié)和與網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞相鄰的交感神經(jīng)末梢纖維的生理分析得出的。最后，由于PrPSC可以血源性播散的，所以在英國(guó)規(guī)定在英國(guó)本土曾經(jīng)接受過(guò)輸血的人是絕對(duì)不允許獻(xiàn)血的。第12頁(yè)/共27頁(yè)朊病毒感染所引起的疾病瘋牛病臨床癥狀和病理變化臨床上患牛的神經(jīng)癥狀主要表現(xiàn)在3個(gè)方面：①精神異常。表現(xiàn)為神經(jīng)質(zhì)，焦慮不安，恐懼，神志恍惚和煩躁不安；②運(yùn)動(dòng)障礙。表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)，四肢伸展過(guò)度，后肢運(yùn)動(dòng)失調(diào)、震顫和易跌倒，麻痹，起立困難或不能站立；③感覺異常。對(duì)觸摸和聲音過(guò)度敏感，擠奶時(shí)奶牛亂踢亂蹬，擦癢。最后，牛因根本不能進(jìn)食而死亡。第13頁(yè)/共27頁(yè)

病理變化主要發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)。腦組織神經(jīng)元出現(xiàn)數(shù)目減少，腦兩側(cè)灰質(zhì)神經(jīng)從對(duì)稱性海綿樣病變和腦子神經(jīng)核的神經(jīng)元空泡化，一般在延髓、小腦腹側(cè)角處延髓、腦橋和中腦處的腦橫切面切片中較常出現(xiàn)，變化也較一致，尤其在延髓的孤束核和三叉神經(jīng)脊束核最嚴(yán)重。因此，維斯等人建議在組織病理檢查時(shí)，首先檢查一張延髓冠狀維切片，若為不肯定結(jié)果，可再檢查其它腦區(qū)的切片。用此方法只檢查孤束核、三叉神經(jīng)脊束核，可確診99.6％。少數(shù)病例可見灶狀的大腦淀粉樣變，腦組織中淀粉樣核心周圍有海綿樣變性形成的“花瓣”，組成雛菊花樣病理斑。第14頁(yè)/共27頁(yè)流行病學(xué)肉骨粉所致瘋牛病的潛伏期為2－8年，平均4－5年。牛開始發(fā)病的年齡通常為3－5歲，迄今見到最年幼的病牛是22月齡，年齡最大的是17歲，2歲以下和6歲以上的牛很少發(fā)病。第15頁(yè)/共27頁(yè)癢病臨床癥狀和病理變化臨床上以瘙癢與運(yùn)動(dòng)共濟(jì)失調(diào)為臨床特征。病羊早期易驚，頭頸抬起，行走時(shí)步態(tài)高舉，頭頸或腹肋部肌肉發(fā)生頻細(xì)震顫；發(fā)展期，病羊出現(xiàn)瘙癢，用手抓搔其腰部，常發(fā)生伸頸、擺頭、咬唇或舔舌等反射。病羊?？幸Ц估卟?、股部或尾部；瘙癢部位多在臀部、腹部、尾根部、頭頂部和頸背側(cè)，常常是兩側(cè)對(duì)稱性的。病羊頻頻摩擦，啃咬，蹬踢自身的發(fā)癢部位，造成大面積掉毛和皮膚損傷，甚至破潰出血。有時(shí)還會(huì)出現(xiàn)大小便失禁。病羊體溫正常，照常采食，但日漸消瘦，常不能跳躍，遇溝坡、土堆、門檻時(shí)，反復(fù)跌倒；病期幾周或幾個(gè)月。病死率幾達(dá)100％。

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病理變化除尸體消瘦、掉毛、皮膚損傷外，內(nèi)臟器官缺乏明顯可見的肉眼變化。

病理組織學(xué)檢查，主要是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的顯微變化。病變出現(xiàn)在腦干的灰質(zhì)中，可見神經(jīng)節(jié)元的樹突和軸突內(nèi)形成大空泡，其空泡數(shù)量比正常羊多的多（正常羊腦在顯微鏡下一個(gè)視野大約只有一個(gè)空泡）。大空泡在腦干和延腦中尤為多見；星狀膠質(zhì)細(xì)胞增生，最終導(dǎo)致灰質(zhì)的海綿狀變性。

第17頁(yè)/共27頁(yè)流行病學(xué)

不同品種、性別的羊均可發(fā)生癢病，主要是2-5歲綿羊，易感性存在著明顯品種間差異，可在無(wú)關(guān)聯(lián)的綿羊間進(jìn)行水平傳播。消化道很可能是自然感染癢病的門戶，因?yàn)榭墒紫仍诨佳蛳赖牧馨徒M織中查到病原。2～5歲的成年綿羊最為易感，18個(gè)月以下的幼齡綿羊很少表現(xiàn)臨床癥狀。不同品種和品系的綿羊，易感性不同。

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病羊是本病的傳染源。癢病可經(jīng)口腔或黏膜感染，也可在子宮內(nèi)以垂直方式傳播，直接感染胎兒。通常呈散發(fā)性流行，感染羊群內(nèi)只有少數(shù)羊發(fā)病，傳播緩慢。羊群一旦感染癢病，很難根除。首次發(fā)生癢病的地區(qū)，發(fā)病率為5％～20％或高一些，病死率極高，幾乎100％。在已受感染的羊群中，以散發(fā)為主，常常只有個(gè)別動(dòng)物發(fā)病。第19頁(yè)/共27頁(yè)朊病毒病的防治策略1朊病毒的預(yù)防:(1)朊病毒病在國(guó)際上已引起廣泛重視，在歐洲出現(xiàn)瘋牛病以及新型變異型CJD后，歐美等國(guó)都相繼成立了國(guó)家的朊病毒病監(jiān)控機(jī)構(gòu)，嚴(yán)密監(jiān)視朊病毒病的發(fā)病流行情況，同時(shí)對(duì)有關(guān)的血液、組織、乳汁制品，進(jìn)行嚴(yán)格檢測(cè)和控制。第20頁(yè)/共27頁(yè)(2)在我國(guó)進(jìn)行朊病毒病的研究工作十分必要，病毒所洪濤院士領(lǐng)導(dǎo)的朊病毒病課題組在朊病毒研究方面，已獲得了可喜的進(jìn)展，初步建立的實(shí)驗(yàn)室診斷技術(shù)對(duì)臨床朊病毒病的診斷，具有重要的意義。

(3)呼吁籌建中國(guó)朊病毒病診斷、監(jiān)控中心。未來(lái)的中心將以病毒學(xué)研究所為核心，聯(lián)合廣大的臨床醫(yī)院對(duì)我國(guó)朊病毒病的流行、發(fā)病、診斷進(jìn)行研究，積累資料；為我國(guó)的朊病毒病流行控制，以及國(guó)家一些大政方針的制定提供可靠的科學(xué)數(shù)據(jù)。第21頁(yè)/共27頁(yè)(4)盡快建全全國(guó)朊病毒病的協(xié)作網(wǎng)絡(luò)，擴(kuò)大我國(guó)朊病毒研究的研究范圍，提高研究和防治水平。

(5)對(duì)朊病毒病的實(shí)驗(yàn)室診斷的患者材料，可包括血液、腦脊液以及腦組織標(biāo)本。血液進(jìn)行自細(xì)胞分離、PrP基因型鑒定。

(6)由于朊病毒病的特殊性，標(biāo)本的采取比較困難，尤其是腦組織的活檢和尸檢。

第22頁(yè)/共27頁(yè)(7)應(yīng)注意朊病毒病消毒防護(hù)工作，制定可行的滅活、處理程序，以有效地保護(hù)廣大臨床工作者及患者家屬。（8）隨著人口老齡化和進(jìn)出口貿(mào)易的日益增加，朊病毒病的發(fā)病人數(shù)可能也會(huì)有所變化。應(yīng)向廣大臨床工作者介紹有關(guān)朊病毒病的相關(guān)知識(shí)，以利于朊病毒病的診斷、防治工作。

(9)各單位應(yīng)努力爭(zhēng)取經(jīng)費(fèi)，進(jìn)行廣泛的國(guó)內(nèi)、國(guó)際合作。第23頁(yè)/共27頁(yè)2朊病毒的治療：朊病毒病至今尚無(wú)有效療法，90％病例均在1年內(nèi)死亡，故在朊病毒病治療方面各國(guó)進(jìn)行了大量的研究。目前已發(fā)現(xiàn)，蔗糖、海藻糖、二甲基亞砜、剛果紅、多烯復(fù)合物、分枝多胺等，在體內(nèi)外均有抑制PrPC轉(zhuǎn)化為PrPSC的活性，但大多難以透過(guò)血腦屏障。利用能分解磷脂酰基肌醇的磷脂酶可將PrPSC從細(xì)胞膜表面除去；使用螯合劑可除去PrPSC分子中的金屬離子，改變基蛋白酶抗性和致病性。這些都頗具開發(fā)潛力。根據(jù)PrP序列而人工合成的一些單克隆抗體，如antiPrP219．232、FabD18等，通過(guò)體內(nèi)外試驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)有抑制PrPSC

與PrPc

結(jié)合及轉(zhuǎn)變的作用，有的還能清除機(jī)體中原有的PrPsc。但一般半衰期較短，透過(guò)血腦屏障效率差。但是，最近的一項(xiàng)小鼠相關(guān)研究表明，如果及早發(fā)現(xiàn)