本章知識內(nèi)容注射劑概述熱原注射劑的溶劑注射劑的附加劑GMP車間設(shè)計(jì)注射劑的制備輸液注射用無菌粉末滴眼劑當(dāng)前1頁，總共133頁?！?1概述一、注射劑的定義注射劑(injection)將藥物制成供注入體內(nèi)的滅菌溶液、乳狀液或混懸液以及供臨用前配成溶液或混懸液的無菌粉末。當(dāng)前2頁，總共133頁。溶液型注射劑：易溶于水、在水中穩(wěn)定的藥物注射用無菌粉末：遇水不穩(wěn)定的藥物混懸型注射劑：難溶性藥物、要求延效的藥物，僅供肌注。乳劑型注射劑：水不溶的液體藥物。當(dāng)前3頁，總共133頁?！?1概述二、注射劑的特點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：藥效迅速、作用可靠適用于不宜口服的藥物：被消化液破壞、口服吸收差、消化道刺激性強(qiáng)適用于不宜口服的病人：不能吞咽、昏迷、嚴(yán)重嘔吐產(chǎn)生局部定位作用缺點(diǎn)：使用不方便、注射疼痛易交叉污染、安全性差制備過程復(fù)雜、質(zhì)量要求高、成本高當(dāng)前4頁，總共133頁。§.1概述三、注射劑的給藥途徑皮內(nèi)注射：劑量0.2ml以下，常用于過敏性試驗(yàn)或疾病診斷。皮下注射：水溶液為主，劑量1~2ml。靜脈注射：靜推和靜滴，非水溶液、混懸液不能使用，所用注射劑不得添加抑菌劑。肌肉注射：劑量1~5ml，刺激性太大的藥物不宜使用。椎管注射：注射劑的滲透壓和pH應(yīng)與脊椎液相等，不含微粒，量不超過10ml.其他途徑：穴位注射、腹腔注射、關(guān)節(jié)腔注射、動脈注射。當(dāng)前5頁，總共133頁。當(dāng)前6頁，總共133頁。§.1概述四、注射劑的質(zhì)量要求無菌無熱原澄明度安全性滲透壓pH穩(wěn)定性其它降壓物質(zhì)當(dāng)前7頁，總共133頁。§.2熱原熱原：熱原的概念：熱原的組成：熱原的性質(zhì)：熱原的污染途徑：除去熱原的方法：熱原檢查法當(dāng)前8頁，總共133頁?！?2熱原一、熱原pyrogen的概念、組成：熱原的概念：能引起恒溫動物和人體體溫異常升高的致熱性物質(zhì)。熱原的組成：熱原是微生物產(chǎn)生的一種內(nèi)毒素，是由磷脂、脂多糖和蛋白質(zhì)組成的復(fù)合物，脂多糖是熱原的主要成分和致熱中心。革蘭氏陰性桿菌產(chǎn)生的熱原致熱作用很強(qiáng)。“雙峰”現(xiàn)象。分子量1×106當(dāng)前9頁，總共133頁?！?2熱原二、熱原的性質(zhì)：(1)耐熱性(2)可濾過性(3)可吸附性(4)水溶性與不揮發(fā)性(5)不耐酸堿性當(dāng)前10頁，總共133頁?！?2熱原三、熱原的污染途徑：(1)從注射用水中帶入(2)從其他原輔料中帶入(3)從容器、用具、管道和設(shè)備等帶入(4)制備環(huán)境中帶入(5)從輸液器帶入當(dāng)前11頁，總共133頁。§.2熱原四、除去熱原的方法：(1)高溫法(2)酸堿法(3)吸附法(4)濾過法(5)離子交換法當(dāng)前12頁，總共133頁。五、熱原檢查法：家兔法、鱟試劑法家兔法作為熱原檢查法，任為各國藥典法定方法。因家兔對熱原的反應(yīng)和人基本相似。能檢出0.001μg/ml內(nèi)毒素。當(dāng)前13頁，總共133頁。家兔法當(dāng)前14頁，總共133頁。鱟試劑法：適用于某些用家兔不能進(jìn)行檢測的品種(放射性藥物、腫瘤藥物)，對革蘭氏陰性菌的內(nèi)毒素非常敏感。能檢出0.0001μg/ml內(nèi)毒素。凝固酶原內(nèi)毒素凝固酶凝固蛋白原凝固蛋白(凝膠狀)當(dāng)前15頁，總共133頁?！?3注射劑的溶劑與附加劑

（supplementalagentofinjection）

Chap.4Injection&EyeDrop當(dāng)前16頁，總共133頁。§.3注射劑的溶劑一、注射用溶劑的作用和要求藥物溶劑，包括水性溶劑和非水溶劑；無害、無菌、無熱原、溶解范圍廣和性質(zhì)穩(wěn)定。二、注射用水注射用水指純化水經(jīng)蒸餾所制得的水，亦稱重蒸水當(dāng)前17頁，總共133頁。純化水、滅菌注射用水、制藥用水純化水：原水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法、其他適宜方法制得的供藥用的水。滅菌注射用水：經(jīng)滅菌后的注射用水。制藥用水包括注射用水、純化水、滅菌注射用水.注射用水的質(zhì)量要求：一般檢查項(xiàng)目(酸堿度、氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、銨鹽、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物、重金屬)+熱原檢查當(dāng)前18頁，總共133頁?！?3注射劑的溶劑二、注射用水（一）注射用水的制備方法：原水的處理方法:吸附法\離子交換法\電滲析法蒸餾法制備注射用水反滲透法制備注射用水綜合法制備注射用水當(dāng)前19頁，總共133頁。電滲析法當(dāng)前20頁，總共133頁。電滲析法負(fù)極陽離子膜淡水陰離子膜正極鹽水+——+++————++鹽水:陰離子膜帶正電:陽離子膜帶負(fù)電-+當(dāng)前21頁，總共133頁。離子交換法﹟732苯乙烯強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂，極性基團(tuán)為磺酸基(RSO3-H+、RSO3-Na+),﹟717苯乙烯強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂，極性基團(tuán)為季銨基團(tuán)[R-N+(CH3)3CI-、R-N+(CH3)3OH-]B-++++------++A+B-A+B-A+A+B-B-A+

陽床脫氣塔陰床混合床當(dāng)前22頁，總共133頁。離子交換法當(dāng)前23頁，總共133頁。當(dāng)前24頁，總共133頁。反滲透法1.醋酸纖維素膜2.聚酰胺膜純水鹽溶液施加的外壓力當(dāng)前25頁，總共133頁。反滲透法一級反滲透可除去一價(jià)離子、二價(jià)離子，二級反滲透可較徹底的除去氯離子和熱原。當(dāng)前26頁，總共133頁。蒸餾法蒸餾水器

塔式蒸餾水器與亭式蒸餾水器=蒸發(fā)鍋+隔沫裝置+冷凝器多效蒸餾水器、氣壓式蒸餾水器當(dāng)前27頁，總共133頁。蒸餾法當(dāng)前28頁，總共133頁。當(dāng)前29頁，總共133頁。制備注射用水的一般流程自來水細(xì)濾過器電滲析或反滲透陽床脫氣塔陰床混合床多效蒸餾水器、氣壓式蒸餾水器熱貯水器（80℃）注射用水當(dāng)前30頁，總共133頁。§.3注射劑的溶劑三、注射用油精制并滅菌后才能供使用。應(yīng)無異臭、無酸敗味；色澤不得深于黃色6號標(biāo)準(zhǔn)比色液，10℃應(yīng)保持澄明。79<碘值<128;185<皂化值<200;酸值<0.56;注射用油應(yīng)避光密閉貯存，以免氧化酸敗。常用的注射用油為芝麻油、大豆油、茶油等。當(dāng)前31頁，總共133頁。知識注解碘值:說明油中不飽和鍵的多少，碘值高，則不飽和鍵多，油易氧化酸敗，不適合注射用。皂化值:表示油中游離脂肪酸和結(jié)合成酯的脂肪酸的總量多少，可看出油的種類和純度。酸值:說明油中游離脂肪酸的多少，酸值高質(zhì)量差，也可以看出酸敗的程度?？紤]到油脂氧化過程中，有生成過氧化物的可能性，故最好對注射用油中的過氧化物加以控制。當(dāng)前32頁，總共133頁。四、其他注射用溶劑水溶性非水溶劑：乙醇、甘油、1，2-丙醇、PEG300、PEG400等。油溶性非水溶劑：苯甲酸芐酯、二甲基乙酰胺等。當(dāng)前33頁，總共133頁。乙醇：可供肌內(nèi)和靜脈注射，濃度大于10%有疼痛感。甘油：不能單獨(dú)作注射用溶劑。1-—50%。丙二醇：高溫下不穩(wěn)定，可供肌內(nèi)和靜脈注射。1-—50%。聚乙二醇：PEG300、400，1-—50%。苯甲酸芐酯：能與乙醇、脂肪油相混溶。二甲基乙酰胺(DMA):連續(xù)使用注意其慢性毒性。0.01%。當(dāng)前34頁，總共133頁?！?3注射劑的附加劑注射劑的附加劑：增溶劑、潤濕劑、乳化劑(卵磷脂、普朗尼克F-68、聚氧乙烯蓖麻油)；緩沖劑；助懸劑(CMC-Na)；螯合劑；抗氧劑；抑菌劑；局麻劑；等滲調(diào)節(jié)劑；填充劑(冷凍干燥無菌粉末)；保護(hù)劑(主要用于蛋白質(zhì)類藥物與脂質(zhì)體處方中，既可防止冷凍干燥過程中蛋白質(zhì)類藥物失活變性，又可防止藥物被設(shè)備、濾器、容器吸附)；當(dāng)前35頁，總共133頁?！?3注射劑的附加劑類別名稱常用濃度（％）應(yīng)用范圍抗氧劑亞硫酸鈉0.1～0.2適合于偏堿性藥液

焦亞硫酸鈉0.1～0.2適合于偏酸性藥液亞硫酸氫鈉0.1～0.2適合于偏酸性藥液硫代硫酸鈉0.1適合于偏堿性藥液維生素C0.02～0.5適合于偏酸性藥液焦性沒食子酸酯0.05～0.1適合于油性藥液金屬螯合劑依地酸二鈉0.01～0.05

依地酸鈣鈉0.01～0.05惰性氣體氮?dú)舛趸家?、抗氧?antioxidant)當(dāng)前36頁，總共133頁。二、抑菌劑(bacteriostaticagent)類型常用抑菌劑常用濃度（％）應(yīng)用范圍酚類苯酚0.5～1.0適合于偏酸性藥液甲酚0.25～0.3適合于偏酸性藥液醇類苯甲醇1.0～2.0

三氯叔丁醇0.25～0.5適合于偏酸性藥液羥苯酯類羥苯甲酯0.01～0.015適合于偏酸性藥液羥苯乙酯0.01～0.015適合于偏酸性藥液羥苯丁酯0.01～0.015適合于偏酸性藥液當(dāng)前37頁，總共133頁。三、局部止痛劑(localanodyne)類型常用局部止痛劑常用濃度（％）醇類苯甲醇1～2

三氯叔丁醇0.3～0.5

局麻藥鹽酸普魯卡因1

利多卡因0.5～1當(dāng)前38頁，總共133頁。四、pH調(diào)節(jié)劑(pHmoderator)

pH值調(diào)節(jié)劑濃度范圍（％）緩沖劑：乳酸0.1

醋酸，醋酸鈉0.22，0.8

酒石酸，酒石酸鈉0.65，1.2

枸櫞酸，枸櫞酸鈉0.5，4.0

碳酸氫鈉，碳酸鈉0.005，0.06

磷酸氫二鈉，磷酸二氫鈉1.7，0.71酸和堿：鹽酸適量氫氧化鈉適量當(dāng)前39頁，總共133頁。五、等滲調(diào)節(jié)劑(isoosmoticadjustingagent)滲透壓：溶劑通過半透膜由低濃度溶液向高濃度溶液擴(kuò)散的現(xiàn)象為滲透，阻止?jié)B透所需施加的壓力即為滲透壓。等張溶液：與紅細(xì)胞張力相等的溶液。常用的等滲調(diào)節(jié)劑有氯化鈉、葡萄糖滲透壓調(diào)整方法和計(jì)算：冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法氯化鈉等滲當(dāng)量法當(dāng)前40頁，總共133頁。1．冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法冰點(diǎn)相同的稀溶液具有相同的滲透壓a-未經(jīng)調(diào)整的藥液的冰點(diǎn)下降度數(shù)b-用以調(diào)節(jié)的等滲劑1%(g/ml)溶液的冰點(diǎn)下降度數(shù)W—配成等滲溶液所需加入等滲調(diào)節(jié)劑的百分含量(%,g/ml)

W=(0.52-a)/b

當(dāng)前41頁，總共133頁。2．氯化鈉等滲當(dāng)量法與1g藥物呈等滲效應(yīng)的氯化鈉量稱為氯化鈉等滲當(dāng)量，用E表示X：配成Vml等滲溶液需加入氯化鈉的克數(shù)；E：藥物的氯化鈉等滲當(dāng)量W：藥物的克數(shù)；0.009每1ml等滲氯化鈉中所含氯化鈉的克數(shù)當(dāng)前42頁，總共133頁。課堂討論

配制1000ml2%鹽酸普魯卡因溶液，需加多少克氯化鈉可成為等滲溶液?（利用冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法和氯化鈉等滲當(dāng)量法計(jì)算）

解：1.利用冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法：

100ml該溶液需氯化鈉量W＝(0.52－a)/b

＝(0.52－0.12×2)/0.58

＝0.48g

故配制1000ml該溶液需加氯化鈉4.8g。2.氯化鈉等滲當(dāng)量法：P104

當(dāng)前43頁，總共133頁。思考題習(xí)題:1、配制1%鹽酸丁卡因(a=0.109)溶液200ml，使成等滲，需加氯化鈉(b=0.58)多少？2、配制2%鹽酸丁卡因溶液500ml，使成等滲，需加氯化鈉(b=0.58)多少？3、配制1%鹽酸丁卡因(a=0.109)溶液200ml，使成等滲，需加含水葡萄糖(b=0.091)多少？4、配制1%鹽酸丁卡因(氯化鈉等滲當(dāng)量為0.18)溶液200ml，使成等滲，需加氯化鈉多少？當(dāng)前44頁，總共133頁。六、其他附加劑類別名稱常用濃度（％）增溶劑潤濕劑或乳化劑卵磷脂0.5～2.3

聚維酮0.2～1.0

聚山梨酯20、40、800.01、0.05

脫氧膽酸鈉0.21

普朗尼克F－680.2

助懸劑明膠2.0

果膠0.2

羥丙甲基纖維素0.03～1.05

羧甲基纖維素鈉0.05～0.75

填充劑乳糖1～8

甘氨酸1～2

保護(hù)劑蔗糖2～5

甘露醇1～10

乳糖2～5

麥芽糖2～5

人血白蛋白0.2～2當(dāng)前45頁，總共133頁?！?4注射劑的制備

preparationforinjectionChap.4Injection&EyeDrop當(dāng)前46頁，總共133頁。必然性：1、GMP產(chǎn)生的歷史背景——“反應(yīng)停事件”催生美國《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法》1）藥品強(qiáng)制證明有效、安全2）必須上報(bào)不良反應(yīng)3）實(shí)施藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范一、GMP的發(fā)展歷程當(dāng)前47頁，總共133頁。2、國際上GMP的發(fā)展進(jìn)程1）GMP驗(yàn)證技術(shù)的產(chǎn)生與發(fā)展敗血癥催生驗(yàn)證2）WHO的GMP簡介1967196919771992二、GMP的發(fā)展歷程當(dāng)前48頁，總共133頁。2、國際上GMP的發(fā)展進(jìn)程3）美國GMP技術(shù)法規(guī)體系簡介4）歐共體GMP簡介5）日本GMP簡介6）其他國家的GMP二、GMP的發(fā)展歷程當(dāng)前49頁，總共133頁。3、中國GMP的發(fā)展進(jìn)程1）中國GMP的發(fā)展史2）中國GMP的發(fā)展現(xiàn)狀二、GMP的發(fā)展歷程當(dāng)前50頁，總共133頁。1、各國GMP的共同點(diǎn)2、國際GMP的推行與發(fā)展3、GMP是動態(tài)發(fā)展的科學(xué)技術(shù)4、GMP理論與技術(shù)創(chuàng)新三、國際上推行與發(fā)展GMP的趨勢當(dāng)前51頁，總共133頁。1、GMP認(rèn)證的概念2、認(rèn)證機(jī)構(gòu)、時(shí)限、程序3、推行GMP及認(rèn)證的有關(guān)政策四、中國GMP實(shí)施與認(rèn)證的發(fā)展戰(zhàn)略當(dāng)前52頁，總共133頁。（一）位置的選擇五、注射劑車間的設(shè)計(jì)要求當(dāng)前53頁，總共133頁。7.1廠房設(shè)計(jì)和施工當(dāng)前54頁，總共133頁。（二）房間的布局五、注射劑車間的設(shè)計(jì)要求當(dāng)前55頁，總共133頁。（三）內(nèi)部結(jié)構(gòu)五、注射劑車間的設(shè)計(jì)要求當(dāng)前56頁，總共133頁。當(dāng)前57頁，總共133頁。六、無菌操作室的空調(diào)系統(tǒng)當(dāng)前58頁，總共133頁。七、空氣的凈化（airpurification）（一）潔凈室標(biāo)準(zhǔn)塵粒最大允許數(shù)/立方米微生物最大允許數(shù)≥0.5μm≥5μm浮游菌/立方米沉降菌/皿100級350005110,000級35000020001003100,000級35000002000050010300,000級1050000060000100015區(qū)域工序潔凈度要求一般生產(chǎn)區(qū)

割瓶、圓口、容器粗洗無滅菌、燈檢、印字、包裝等控制區(qū)

容器精洗、配液、粗濾等100000級或300000級潔凈區(qū)

藥液的精濾、灌裝、熔封等100級或10000級當(dāng)前59頁，總共133頁。七、空氣的凈化（airpurification）（二）層流空氣凈化技術(shù)風(fēng)機(jī)高效過濾器回風(fēng)夾層風(fēng)道垂直層流水平層流回風(fēng)口當(dāng)前60頁，總共133頁。§.4

注射劑的制備

preparationforinjectionChap.4Injection&EyeDrop當(dāng)前61頁，總共133頁。注射劑制備的工藝流程純化水原輔料注射劑成品安瓿飲用水原水處理配制粗濾注射用水干燥滅菌精濾灌裝冷卻熔封滅菌檢漏質(zhì)量檢查包裝印字蒸餾過濾洗瓶過濾當(dāng)前62頁，總共133頁。一、注射器的容器和處理方法(一)注射容器的種類和式樣安瓿：當(dāng)前63頁，總共133頁。注射劑容器的種類和式樣：安瓿（有頸安瓿、粉末安瓿，1,2,5,10,20ml）、一次性注射器。點(diǎn)刻痕易折安瓿、色環(huán)易折安瓿。安瓿的質(zhì)量要求與注射劑穩(wěn)定性的關(guān)系當(dāng)前64頁，總共133頁。一、注射器的容器和處理方法（二）安瓿的質(zhì)量要求組成質(zhì)量要求安瓿質(zhì)量對注射劑穩(wěn)定性的影響當(dāng)前65頁，總共133頁。組成:玻璃的組成：以二氧化硅四面體為基本骨架+鈉、鉀、鈣、鎂、鋁、硼、鐵的氧化物堿金屬含量低，化學(xué)穩(wěn)定性及耐熱性好。中性玻璃：低硼硅酸鹽玻璃，化學(xué)穩(wěn)定性好，pH中性或弱酸性含鋇玻璃：耐堿性能好含鋯玻璃：高的化學(xué)穩(wěn)定性，耐酸、耐堿性好。質(zhì)量要求:膨脹小，耐熱好，無色透明耐沖擊；高穩(wěn)定，低熔點(diǎn)，氣、點(diǎn)、砂粒不能有。當(dāng)前66頁，總共133頁。（三）安瓿的質(zhì)量檢查物理檢查(外觀、尺寸、應(yīng)力、清潔度、熱穩(wěn)定性)；化學(xué)檢查(耐酸性、耐堿性、中性)；裝藥實(shí)驗(yàn)。（四）安瓿的割頸與圓口當(dāng)前67頁，總共133頁。一、注射器的容器和處理方法（五）安瓿的洗滌當(dāng)前68頁，總共133頁。灌瓶蒸煮→洗滌灌瓶蒸煮:物理處理(使瓶內(nèi)灰塵和附著的沙粒等雜質(zhì)經(jīng)加熱浸泡后落入水中易于洗滌)和化學(xué)處理(玻璃表面的硅酸鹽水解,微量的游離堿和金屬離子溶解,提高安瓿化學(xué)穩(wěn)定性)甩水洗滌法（<5ml）加壓噴射汽水洗滌法(氣—水—?dú)狻獨(dú)?，注意空氣的濾過)當(dāng)前69頁，總共133頁。（六）安瓿的干燥與滅菌120—140℃干燥，盛裝無菌操作或低溫滅菌的安瓿則需在180℃下干熱滅菌1.5小時(shí)。隧道式烘箱、遠(yuǎn)紅外。安瓿存放時(shí)間不應(yīng)超過24小時(shí)。當(dāng)前70頁，總共133頁。二、注射液的配制1、首先要按處方組成核對所有原輔料的規(guī)格要求，計(jì)算投料量，分別準(zhǔn)確乘量。2、配制用具的選擇與處理：夾層配液鍋、不銹鋼配液缸、搪瓷桶。用前、用后須清洗，久置要放抑菌液（75%乙醇等）。當(dāng)前71頁，總共133頁。3、配液的方法有濃配法和稀配法。稀配法適用于原料質(zhì)量好的藥品。對易產(chǎn)生澄明度問題的原料應(yīng)用濃配法。對不易濾清的藥液，可加0.1~0.3%的注射用規(guī)格的活性炭處理后再過濾?；钚蕴靠善鸬轿诫s質(zhì)、熱原和助濾的作用。活性炭一般在酸性條件下使用，堿性溶液中有時(shí)出現(xiàn)“膠溶”或脫吸附作用，反而使藥液中雜質(zhì)增加。配好的藥液經(jīng)過pH值和含量檢查合格后，才可進(jìn)入下一工序。4、配液用注射用水的貯存時(shí)間不得超過12小時(shí)。5、配液用的注射用油應(yīng)150℃~160℃1~2小時(shí)滅菌，冷卻后進(jìn)行配制。當(dāng)前72頁，總共133頁。三、注射液的過濾（一）濾過機(jī)理與影響因素１、濾過機(jī)理（1）介質(zhì)濾過表面（篩析）截留作用深層截留作用（2）濾餅（filtercake）濾。2、濾過的影響因素dv/dt=AP/U（aW/A+R）當(dāng)前73頁，總共133頁。三、注射液的過濾（二）濾過器的種類與選擇1、垂熔玻璃濾過器2、砂濾棒砂濾棒對藥液的吸附性強(qiáng)，難以清洗。3、板框式壓濾器4、微孔濾膜濾過器5、鈦濾器當(dāng)前74頁，總共133頁。各種濾器當(dāng)前75頁，總共133頁。1砂濾棒蘇州濾棒：分粗號、中號、細(xì)號，一般適用于粘度高、濃度大的樣品。唐山濾棒：質(zhì)地致密，濾速慢。特別適用于低粘度液體。易脫砂，對藥液吸附性強(qiáng)，吸留藥液多，難清洗，有改變pH的情況。當(dāng)前76頁，總共133頁。2垂熔玻璃濾器：垂熔玻璃漏斗、垂熔玻璃濾球、垂熔玻璃棒，號越大，孔徑越小。1~6號，3號用于常壓，4號用于減壓和加壓，6號用于無菌過濾。特點(diǎn)：化學(xué)穩(wěn)定性強(qiáng)（除強(qiáng)堿、氫氟酸）；無脫落、吸附；易于清洗，可熱壓滅菌。但價(jià)格貴、易破碎。當(dāng)前77頁，總共133頁。3微孔濾膜濾過器

r0.025—14um①特點(diǎn)：孔徑小、均勻、截留能力強(qiáng)；濾阻小、濾蘇快；不影響藥液pH值；吸附少；不會產(chǎn)生交叉污染；易于堵塞。當(dāng)前78頁，總共133頁。②種類：醋酸纖維素膜，適用于無菌率過、檢驗(yàn)分析測定。硝酸纖維素膜，不耐酸堿，溶于有機(jī)溶劑。醋酸纖維素與硝酸纖維素混合酯膜，適用于pH3—10，2%土溫80對膜有影響。聚酰胺（尼龍）膜，適用于弱酸、稀酸、堿類和普通溶劑。聚四氟乙烯膜，耐高溫。耐溶劑專用微孔膜，聚偏氟乙烯膜（PVDF），耐氧化性、耐熱性。其他：聚碳酸酯膜、聚砜膜、聚氯乙烯膜、聚乙烯醇醛、聚丙烯膜。微孔濾膜濾過器：圓盤形膜濾器、圓筒形膜濾器。當(dāng)前79頁，總共133頁。4.鈦濾器：濾棒、濾片。優(yōu)點(diǎn)較多（抗震、強(qiáng)度、質(zhì)輕、硬度、阻力小、濾速快）5板框壓濾機(jī)常用于濾過粘性、顆粒較大的浸出液。當(dāng)前80頁，總共133頁。三、注射液的過濾（三）濾過裝置1、高位靜壓濾過裝置2、減壓濾過裝置3、加壓濾過裝置當(dāng)前81頁，總共133頁。濾過裝置：高位靜壓濾過裝置，壓力穩(wěn)定、質(zhì)量好、濾速慢。減壓濾過裝置，壓力不穩(wěn)定，濾層易松動。加壓濾過裝置，壓力穩(wěn)定、濾速快、質(zhì)量好、產(chǎn)量高。當(dāng)前82頁，總共133頁。四、注射液的灌封四、注射液的灌封（encapsulation）1、灌封指的是灌裝和封口兩個(gè)步驟。在潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行。2、封口的方法：拉封、頂封。粉末安瓿或具有廣口的其它類型安瓿，都必須拉封。3、灌封的方法有手工灌封和機(jī)械灌封。4、某些不穩(wěn)定的產(chǎn)品，在灌封前后需通入惰性氣體，以置換安瓿中的空氣。常用的惰性氣體有氮?dú)夂投趸肌．?dāng)前83頁，總共133頁。手工灌封當(dāng)前84頁，總共133頁。機(jī)械灌封當(dāng)前85頁，總共133頁。當(dāng)前86頁，總共133頁。手工灌封：單針灌注器（豎式、橫式）、雙針灌注器、多針灌注器；針頭（玻璃灌、不銹鋼、軟管）；拉封（單火焰、雙火焰）。送安瓿下針頭注液升針頭；去安瓿；灌注器吸液機(jī)械灌封：送安瓿下針頭注液升針頭；去安瓿；灌注器吸液當(dāng)前87頁，總共133頁。③通氣問題：氮?dú)狻⒍趸迹▔A性藥物、鈣劑不能用）氮?dú)猓壕彌_瓶→硫酸→堿性焦性沒食子酸→1%高錳酸鉀二氧化碳：濃硫酸→硫酸銅溶液→1%高錳酸鉀→50%甘油溶液當(dāng)前88頁，總共133頁。五、注射液的滅菌滅菌注射劑灌封后應(yīng)盡快滅菌。從配液到滅菌必須在規(guī)定時(shí)間內(nèi)完成（一般12小時(shí)）。要根據(jù)注射劑的性質(zhì)選擇滅菌方法與條件，既要保證滅菌完全，又要保證注射劑的質(zhì)量。不耐熱的品種，一般1~5ml安瓿可用流通蒸氣100℃30min滅菌；10~20ml安瓿100℃45min滅菌；耐熱產(chǎn)品，115℃30分鐘；對熱不穩(wěn)定的產(chǎn)品可適當(dāng)縮短時(shí)間

當(dāng)前89頁，總共133頁。六、注射液的質(zhì)量檢查漏氣檢查一般應(yīng)用滅菌檢漏兩用滅菌器即可檢漏。利用有顏色的水在負(fù)壓狀態(tài)下滲透進(jìn)有縫隙的安瓿而將其檢出。注射劑的質(zhì)量檢查包括澄明度檢查、熱原檢查、無菌檢查、含量測定、鑒別、pH值測定、毒性與刺激性試驗(yàn)、降壓物質(zhì)檢查以及特定的檢查項(xiàng)目。當(dāng)前90頁，總共133頁。七、注射液的印字(seal)與包裝當(dāng)前91頁，總共133頁。八、注射液的制備舉例當(dāng)前92頁，總共133頁。ThankYou!當(dāng)前93頁，總共133頁?！?5

輸液的制備

preparationfortransfusionChap.4Injection&EyeDrop當(dāng)前94頁，總共133頁。第四章注射劑和眼用液體制劑第五節(jié)輸液定義分類輸液的質(zhì)量要求電解質(zhì)輸液營養(yǎng)輸液膠體輸液含藥輸液輸液(infusionsolution)指由靜脈滴注輸入人體內(nèi)的大劑量（一次給藥100ml以上）注射液無菌無熱原；pH值在4～9的范圍；滲透壓應(yīng)為等滲或偏高滲；不得添加任何抑菌劑；澄明度應(yīng)符合要求；使用安全，不引起血象的任何變化，不引起過敏反應(yīng)，不損害肝腎。當(dāng)前95頁，總共133頁。水洗原輔料注射用水輸液成品輸液瓶膠塞酸堿處理原水清洗清潔劑處理配制過濾原水清洗純化水清洗灌裝放膜注射用水洗上膠塞軋鋁蓋滅菌貼簽質(zhì)檢純水煮沸乙醇浸泡純水清洗包裝注射用水洗隔離膜注射用水洗純水清洗輸液制備工藝流程當(dāng)前96頁，總共133頁。第四章注射劑和眼用液體制劑一、輸液的制備輸液容器及其它包裝材料的質(zhì)量要求和處理

1.輸液瓶的質(zhì)量要求與處理

玻璃輸液瓶

質(zhì)量要求

常用規(guī)格100、250、500ml

硬質(zhì)中性玻璃；物理化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定；外觀無色透明；光滑無條紋；無氣泡、無毛口；瓶口圓整光滑當(dāng)前97頁，總共133頁。處理新瓶—水洗和堿洗舊瓶—酸洗酸法：重鉻酸鉀清潔液，消滅微生物及熱原,中和瓶壁游離堿，腐蝕性大、操作不便、勞保要求高。對舊瓶效果較好。堿法：2%氫氧化鈉(50～60℃)、1%～3%碳酸鈉，由于對玻璃有腐蝕性，接觸時(shí)間不宜長(數(shù)秒鐘內(nèi))，方便、易組織流水線，能消滅細(xì)菌與熱原，但作用弱于酸法，適合于新瓶及潔凈度較好的輸液瓶。當(dāng)前98頁，總共133頁。當(dāng)前99頁，總共133頁。第四章注射劑和眼用液體制劑

塑料瓶

質(zhì)量要求處理常水沖洗，再用注射用水洗

無毒質(zhì)輕機(jī)械強(qiáng)度高耐熱、耐水、耐腐蝕化學(xué)穩(wěn)定性強(qiáng)可熱壓滅菌當(dāng)前100頁，總共133頁。第四章注射劑和眼用液體制劑

塑料袋

質(zhì)量要求

處理洗滌方法同輸液瓶。

無毒質(zhì)輕、耐壓、不易破損耐熱性差透濕、透氣，影響藥液穩(wěn)定性當(dāng)前101頁，總共133頁。第四章注射劑和眼用液體制劑2．橡膠塞和隔離膜的質(zhì)量要求和處理橡膠塞

質(zhì)量要求種類硅橡膠塞、丁腈橡膠、聚氯丁烯、聚異戊二烯橡膠塞等處理稀酸、堿洗，水洗，用注射用水煮沸30min，置于新鮮注射用水中備用或熱壓滅菌、干燥后密封備用。富于彈性及柔軟性耐溶不污染藥液化學(xué)穩(wěn)定性強(qiáng)可熱壓滅菌無毒、無溶血性當(dāng)前102頁，總共133頁。第四章注射劑和眼用液體制劑

隔離膜常用滌綸膜處理95％乙醇中浸泡，在純水中112℃-115℃加熱處理30min煮沸30min，再用注射用水反復(fù)漂洗

注：使用質(zhì)量高的丁腈橡膠、聚氯乙烯橡膠等不必加隔離膜對電解質(zhì)無通透性,理化性能穩(wěn)定，耐熱性好，一定的機(jī)械強(qiáng)度,滅菌后不易破碎。

當(dāng)前103頁，總共133頁。第四章注射劑和眼用液體制劑輸液的配制要求配制方法多用濃配法采用新鮮無熱原的注射用水；認(rèn)真清洗配制用容器、濾過裝置及輸送管道；用完后立即清洗干凈，定時(shí)滅菌當(dāng)前104頁，總共133頁。第四章注射劑和眼用液體制劑輸液的濾過

加壓三級濾過裝置

板框式過濾器（或砂濾棒）垂熔玻璃濾器微孔濾膜（孔徑0.65μm或0.8μm）預(yù)濾或初濾精濾精濾砂棒→G3濾球→微孔濾膜

當(dāng)前105頁，總共133頁。第四章注射劑和眼用液體制劑輸液的灌封潔凈度100級或局部100級

藥液灌注加隔離膜塞橡膠塞軋鋁蓋藥廠多采用旋轉(zhuǎn)式灌封機(jī)、自動翻塞機(jī)、自動落蓋軋口機(jī)當(dāng)前106頁，總共133頁。第四章注射劑和眼用液體制劑

輸液的滅菌

從配制到滅菌不超過4h

輸液瓶裝輸液：滅菌條件為115℃、68.6kPa（0.7kg/cm2）30min。塑料袋裝輸液：滅菌條件為109℃、45min當(dāng)前107頁，總共133頁。第四章注射劑和眼用液體制劑輸液的質(zhì)量檢查

1．澄明度及不溶性微粒檢查松蓋、歪蓋、崩蓋、漏氣、隔離膜脫落，作為廢品挑出

100ml以上靜脈滴注用注射液：

澄明度符合規(guī)定后，再進(jìn)行不溶性微粒檢查

2．熱原及無菌檢查

3．pH值、含量測定及特定的檢查項(xiàng)目

觀看輸液生產(chǎn)流程

（錄像）

當(dāng)前108頁，總共133頁。第四章注射劑和眼用液體制劑二、輸液存在的問題及解決辦法

輸液存在的問題

染菌熱原反應(yīng)澄明度與不溶性微粒的問題原因——原輔料質(zhì)量問題橡膠塞與輸液容器質(zhì)量問題工藝操作中的問題醫(yī)院輸液操作以及靜脈滴注裝置的問題當(dāng)前109頁，總共133頁。第四章注射劑和眼用液體制劑

解決辦法

嚴(yán)格控制原輔料的質(zhì)量；提高橡膠塞及輸液容器質(zhì)量；

合理安排工序，采取單向?qū)恿鲀艋諝?，采用微孔濾膜濾過和生產(chǎn)聯(lián)動化等措施；

使用無菌無熱原的一次性全套輸液器，在輸液器中安置終端過濾器（0.8μm孔徑的薄膜）；盡量減少生產(chǎn)過程中微生物的污染，同時(shí)嚴(yán)格滅菌，嚴(yán)密包裝當(dāng)前110頁，總共133頁。三、電解質(zhì)輸液、營養(yǎng)輸液、血漿代用液的制備舉例葡萄糖輸液甘露醇輸液復(fù)方氨基酸輸液靜脈脂肪乳輸液維生素、微量元素注射液右旋糖酐注射液羥乙基淀粉注射液腹腔透析液當(dāng)前111頁，總共133頁。靜脈注射脂肪乳劑A質(zhì)量要求：80%粒徑<1um，無>5um的微粒；可耐高壓滅菌，穩(wěn)定；無副作用、無抗原性、無降壓作用與溶血作用。B原料與乳化劑的選擇原料：植物油，如大豆油、麻油、紅花油、棉子油。乳化劑：卵磷脂、豆磷脂、普朗尼克F-68。穩(wěn)定劑：油酸鈉C處方及制法當(dāng)前112頁，總共133頁。血漿代用液：右旋糖酐注射液：中分子量(提高滲透壓、增加血容量、維持血壓)；低分子量(短暫擴(kuò)容作用，避免紅細(xì)胞凝集，減少血栓形成，增加毛細(xì)管流量，改善微循環(huán))；小分子量。羥乙基淀粉注射液。氟碳乳劑：具有載氧能力的超細(xì)乳劑。當(dāng)前113頁，總共133頁?！?6SterileInjectionPowderChap.4Injection&EyeDrop當(dāng)前114頁，總共133頁。第四章注射劑和眼用液體制劑第六節(jié)注射用無菌粉末

定義應(yīng)用方法適合藥物配制后注射，或用靜脈輸液配制后靜脈滴注。注射用無菌粉末系指藥物制成的供臨用前用適宜的無菌溶液配制成澄清溶液或均勻混懸液的無菌粉末或無菌塊狀物，也稱粉針劑?？股仡愃幬锛懊富蜓獫{等生物制品，如頭孢菌素類及一些酶制劑（胰蛋白酶、輔酶A等）。當(dāng)前115頁，總共133頁。根據(jù)其制備方法與工藝可分為兩種：其一、將原料制成無菌粉末——無菌分裝。如青霉素G鈉鹽等；其二、將藥物制成滅菌水溶液——冷凍干燥（Cryodesiccation）——無菌分裝。如輔酶A等。當(dāng)前116頁，總共133頁。二、無菌粉末直接分裝法無菌溶劑結(jié)晶法噴霧干燥法獲得粉末自動分裝機(jī)安瓿、西林瓶100級當(dāng)前117頁，總共133頁。二、無菌粉末直接分裝法無菌分裝工藝易出現(xiàn)的問題：吸潮（moistureabsorption）裝量差異染菌問題當(dāng)前118頁，總共133頁。三、冷凍干燥（Cryodesiccation）藥物溶液藥物溶液（固體）升華冷凍升溫

將需要干燥的藥物溶液預(yù)先凍成固體然后在低溫高真空度條件下，從冷凍的固態(tài)不經(jīng)液態(tài)直接升華除去水分的一種干燥方法。低真空度當(dāng)前119頁，總共133頁。三、冷凍干燥（Cryodesiccation）（一）冷凍干燥的優(yōu)點(diǎn)：1、避免藥物熱分解2、產(chǎn)品質(zhì)地疏松3、含水量低，減少藥物水解4、污染少5、劑量準(zhǔn)確當(dāng)前120頁，總共133頁。三、冷凍干燥（Cryodesiccation）（二）冷凍干燥的工藝與設(shè)備：1、測定最低共熔點(diǎn)2、預(yù)凍3、升華干燥一次升華干燥：反復(fù)冷凍升華干燥：4、再干燥凍干箱擱