第三鎮(zhèn)痛藥演示文稿當前1頁，總共40頁。優(yōu)選第三鎮(zhèn)痛藥當前2頁，總共40頁。鎮(zhèn)痛藥選擇性地抑制痛覺中樞---有麻醉性副作用----麻醉性鎮(zhèn)痛藥------不影響意識、------不干擾神經(jīng)沖動的傳導(dǎo)------不影響觸覺、聽覺等。當前3頁，總共40頁。作用機制：1.作用于阿片受體。2.與非甾體抗炎藥鎮(zhèn)痛作用機制（抑制前列腺素合成）有區(qū)別。按來源分類：嗎啡及其衍生物、合成類。

當前4頁，總共40頁。一、嗎啡及其衍生物1、來源2、理化性質(zhì)3、作用4、官能團改造---衍生物5、結(jié)構(gòu)改造---合成類6、構(gòu)效關(guān)系當前5頁，總共40頁。

嗎啡

拉丁名：Morphine

嗎啡是阿片中最主要的生物堿（約10～20%），1805年德國化學(xué)家F·澤爾蒂納首次從鴉片中分離出來。用希臘神話中的睡眠之神嗎啡斯（Morpheus）的名字命名為“嗎啡。1、嗎啡的來源當前6頁，總共40頁。6.26國際禁毒日：珍愛生命遠離毒品當前7頁，總共40頁。當前8頁，總共40頁。2、理化性質(zhì)結(jié)構(gòu)：

1）部分氫化菲，5個環(huán)稠合，剛性結(jié)構(gòu)

2）含有5個手性碳原子（5，6，9，13，14）

3）天然來源嗎啡左旋體

命名：

17-甲基-3-羥基-4,5α-環(huán)氧-7,8-二脫氫嗎啡喃-6α-醇鹽酸鹽三水合物當前9頁，總共40頁。性質(zhì)1）兩性化合物（鹽酸鹽）,3位酚羥基，呈弱酸，17位的叔胺呈堿性。當前10頁，總共40頁。2）性質(zhì)不穩(wěn)定（3-OH），光照下易氧化變質(zhì)堿性、鐵離子、日光催化易氧化制劑和貯存

酸性條件穩(wěn)定（pH3~5），抗氧劑（亞硫酸氫鈉）當前11頁，總共40頁。3）酸性脫水并分子重排，生成阿撲嗎啡

阿撲嗎啡（催吐）

當前12頁，總共40頁。3、作用作用：鎮(zhèn)痛、止咳；副作用：成癮性；抑制呼吸中樞；嘔吐；便秘；產(chǎn)生欣快的幻覺等。當前13頁，總共40頁。二、半合成鎮(zhèn)痛藥

嗎啡結(jié)構(gòu)改造（3、6、7和8的雙鍵、17位N）

當前14頁，總共40頁。1、對OH的修飾：醚化（烷基化）：可待因（Kodeine）：鎮(zhèn)痛作用是嗎啡的1/7；鎮(zhèn)咳作用是嗎啡的1/4；可待因：鎮(zhèn)痛作用減弱，成癮性下降。當前15頁，總共40頁。6-OH醚化（烷基化）、酰基化后，鎮(zhèn)痛和成癮性均增加。3、6位均乙?；?---海洛因（Heroin）鎮(zhèn)痛作用是嗎啡的5~10倍，但是更易成癮！毒品！禁用！

當前16頁，總共40頁。2、雙鍵加氫還原同時6-OH被氧化生成雙氫嗎啡酮鎮(zhèn)痛作用較嗎啡強8倍。成癮性增加。雙氫嗎啡酮的14位引入OH得到羥嗎啡酮鎮(zhèn)痛作用是嗎啡的10倍。二者的成癮性更強當前17頁，總共40頁。在雙氫嗎啡酮的5位引入甲基得到美托酮鎮(zhèn)痛和成癮性分離較為顯著鎮(zhèn)痛作用是嗎啡的3倍，成癮性小，可以口服，是較嗎啡為優(yōu)的鎮(zhèn)痛藥。當前18頁，總共40頁。3、對N修飾N上可以被不同的烷取代基：苯乙基嗎啡鎮(zhèn)痛作用是嗎啡的14倍。當前19頁，總共40頁。烯丙基、環(huán)丙烷甲基或環(huán)丁烷甲基等3~5個碳的取代基取代后，鎮(zhèn)痛作用減弱、拮抗作用增強。烯丙基嗎啡是阿片受體的拮抗劑。

嗎啡中毒解救劑。當前20頁，總共40頁。納絡(luò)酮：17-烯丙基取代的衍生物

17位N上3~5個C取代基，鎮(zhèn)痛作用降低，成為阿片受體拮抗劑。嗎啡過量的解毒劑。當前21頁，總共40頁。三、合成鎮(zhèn)痛藥

天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)簡化，結(jié)構(gòu)分四類

當前22頁，總共40頁。

1.嗎啡喃類嗎啡結(jié)構(gòu)中去E環(huán)

鎮(zhèn)痛作用是嗎啡的4倍，可以口服，作用時間達8h.酒石酸布托啡諾用于中度、重度疼痛、成癮性小。當前23頁，總共40頁。2、苯嗎喃類進一步，打開C環(huán)：保留A、B、D鎮(zhèn)痛作用是嗎啡的1/3，但是幾乎無成癮性。第一個非麻醉性鎮(zhèn)痛藥。當前24頁，總共40頁。

3.哌啶類嗎啡結(jié)構(gòu)中僅保留A和D環(huán)

第一個合成類，活性低，成癮性低。又名：度冷丁當前25頁，總共40頁。鹽酸哌替啶：化學(xué)名：1-甲基-4苯基-4-哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽當前26頁，總共40頁。性質(zhì)：1）遇光變質(zhì)，避光保存。

2）酯的結(jié)構(gòu)，空間位阻，難水解。代謝特點：口服首過效應(yīng)，生物利用度低，注射給藥。阿片μ受體激動劑，鎮(zhèn)痛是嗎啡的1/10，作用時間短。不良反應(yīng)較嗎啡輕，有成癮性，不宜長期使用。

當前27頁，總共40頁。（2）枸櫞酸芬太尼（麻）

化學(xué)名：N-[1-（2–苯乙基）-4-哌啶基]-N-苯基-丙酰胺枸櫞酸鹽

哌替啶改造：酯換成電子等排體酰胺。

當前28頁，總共40頁。4.氨基酮類無嗎啡類通常的吡啶環(huán)D環(huán)

（1）鹽酸美沙酮（麻）

化學(xué)名：4,4-二苯基-6-（二甲氨基）-3-庚酮鹽酸鹽

當前29頁，總共40頁?；瘜W(xué)性質(zhì)：1）水溶性，不穩(wěn)定，光照變質(zhì)。

6位手性碳，左旋活性＞右旋，用消旋體。代謝與作用特點：

1）作用時間長（N-氧化、N-去甲基、苯環(huán)羥基化、羰基還原，代謝產(chǎn)物都有鎮(zhèn)痛活性）。

2）成癮小，可替代療法戒毒。

當前30頁，總共40頁。（2）右丙氧芬（麻）兩個手性碳：

1）右旋體鎮(zhèn)痛

2）左旋體鎮(zhèn)咳

用于解熱鎮(zhèn)痛復(fù)方制劑，有依賴性。

鹽酸美沙酮當前31頁，總共40頁。四、其他合成類1.鹽酸布桂嗪（麻）結(jié)構(gòu)：哌嗪，苯丙烯，丁酰基

作用特點:顯效快（10’），有成癮性

當前32頁，總共40頁。2.苯噻啶

三環(huán)（苯、環(huán)庚烯、噻吩）哌啶

H1受體拮抗劑，偏頭痛，鎮(zhèn)靜。

當前33頁，總共40頁。3.鹽酸曲馬多

結(jié)構(gòu)環(huán)己烷

2個手性碳

特點：苯環(huán)和二甲氨基甲基呈反式，有活性；

成癮性小，阻斷疼痛的傳導(dǎo)。當前34頁，總共40頁。五、鎮(zhèn)痛藥的構(gòu)效關(guān)系共同的結(jié)構(gòu)特征當前35頁，總共40頁。三個部分與受體三點結(jié)合

1）一個堿性中心，在生理pH條件下，電離成陽離子，與受體陰離子a結(jié)合

2）具有苯環(huán)，與受體平坦區(qū)b結(jié)合

3）烴基部分（嗎啡C15/C16）凸出于平面，正好與受體凹槽C相適應(yīng)

藥效團：苯基和哌啶環(huán)當前36頁，總共40頁。主要藥物鹽酸嗎啡、鹽酸哌替啶、鹽酸美沙酮、右丙氧芬當前37頁，總共40頁。遠離毒品當前38頁，總共40頁。毒品是指鴉片、海洛因、甲基苯丙胺（冰毒）、嗎啡、大麻、可卡因以及國家規(guī)定管制的其他能夠使人形成癮癖的麻醉藥品和精神藥品。《麻醉藥品及精神藥品品種目錄》中列明了