HospitalforReproductiveMedicineAffiliatedtoShandongUniversity不孕患者促排卵臨床策略根據(jù)世界衛(wèi)生組織的定義，如果一對(duì)夫妻住在一起有正常性生活，沒(méi)有采取避孕措施，一年以上未懷孕就可以診斷是不育。對(duì)于有規(guī)律性生活，生育期年齡的夫婦來(lái)說(shuō)，每月有25%的機(jī)會(huì)懷孕。這意味著大約有90%想要孩子的夫婦會(huì)在一年之內(nèi)懷上孕。經(jīng)過(guò)至少一年的努力，仍然不能懷孕的夫婦則有可能存在生育障礙，需要求助于醫(yī)生。不育癥治療的干預(yù)時(shí)機(jī)育齡婦女在一年內(nèi)的懷孕率

年齡對(duì)生育的影響內(nèi)分泌疾病的治療不孕癥的治療治療目的不同，在概念上又分為

超排卵/一般誘發(fā)排卵促排卵的目的以藥物的手段在可控制的范圍內(nèi)誘發(fā)多個(gè)卵泡的發(fā)育和成熟，治療的對(duì)象可以有正常的排卵功能。---一般用于ART超排卵（Superovulation）IVF中COH過(guò)程在有排卵障礙的情況下采用藥物和手術(shù)的方法誘導(dǎo)排卵的發(fā)生，一般以誘導(dǎo)單個(gè)卵泡或少數(shù)卵泡的發(fā)育為目的。---用于內(nèi)分泌調(diào)節(jié)和排卵障礙誘發(fā)排卵（InducedOvuiation）分類

——按WHO分類Ⅲ型：FSH升高，提示卵巢功能衰竭

Ⅱ型：有內(nèi)源性雌激素產(chǎn)生、FSH及PRL水平正常Ⅰ型：無(wú)內(nèi)源性雌激素產(chǎn)生，F(xiàn)SH水平正?；虻拖?，PRL正常，無(wú)下丘腦-垂體器質(zhì)性病變的證據(jù)約97%的無(wú)排卵患者為WHO分類的第II類，其餘的無(wú)排卵患者則為第I類。這兩類患者最可能從促性腺激素治療中獲益。

高泌乳素血癥性無(wú)排卵（垂體微腺瘤引起的高泌乳素血癥）第一代：克羅米芬；第二代：HMG；第三代：FSH第四代：重組藥物（FSH，LH）

芳香酶抑制劑--來(lái)曲唑一代產(chǎn)品是另一代產(chǎn)品不足的補(bǔ)充，沒(méi)有誰(shuí)比誰(shuí)好的問(wèn)題。對(duì)于個(gè)體病人來(lái)說(shuō)，哪一種能使其懷孕而又花錢最少，這個(gè)藥品對(duì)她來(lái)說(shuō)就是最好的。促排卵藥物的發(fā)展歷史理想的簡(jiǎn)單、方便、安全、經(jīng)濟(jì)；高質(zhì)量的卵子；較好的內(nèi)膜容受性；較高的單胚胎植入率；避免或減少并發(fā)癥.理想的促排卵方案低促性腺素性性腺功能低落患者這類患者表現(xiàn)為閉經(jīng)，而且用孕激素撤退沒(méi)有月經(jīng)來(lái)潮因?yàn)榇贵w分泌FSH和LH很低，所以誘發(fā)排卵需要給予患者這兩種激素。FSH/LH/E促性腺激素（HMG）FSH75u/LH75u以2支／d作為起始劑量，以5天為一個(gè)有效使用時(shí)間，逐漸加量加強(qiáng)B超及血清雌二醇的監(jiān)測(cè)黃體期要注意給予黃體支持，防止黃體不足。治療6個(gè)治療周期的累積妊娠率可高達(dá)89％

低促性腺素性性腺功能低落患者是指40歲以前卵泡已經(jīng)耗竭，F(xiàn)SH升高不能用促排卵治療。如果患者要求生育，則必須“借卵”，即“接受贈(zèng)卵”

衛(wèi)生部2002年頒布的《人類輔助生殖技術(shù)規(guī)范》和《人類輔助生殖技術(shù)管理辦法》中，已對(duì)捐贈(zèng)卵子的來(lái)源和接受捐贈(zèng)患者的條件，都做了明文規(guī)定。卵巢早衰POF

–高促性腺激素性性腺功能低下（WHOlll型）是婦科內(nèi)分泌臨床中最常見(jiàn)的疾病占生育期婦女的5-10%，無(wú)排卵不孕患者30-60%濟(jì)南煙臺(tái)市育齡婦女患病率分別為6.46%和7.2%濟(jì)南市漢族PCOS患者主要分布在35歲一下群體我國(guó)尚缺乏全國(guó)性、大樣本、多中心研究多囊卵巢綜合征PCOS（WHOll型）多囊卵巢是病嗎？PCO≠PCOsPCOS患者是特殊人群，除無(wú)排卵外，常存在糖、脂代謝紊亂，胰島素抵抗，高雄激素血癥和肥胖等。相當(dāng)于促排卵治療調(diào)整生活方式可能更為重要。減輕原來(lái)體重的5％或更多，就能改變?cè)陆?jīng)，有利于排卵；則可阻止PCOs向遠(yuǎn)期的代謝綜合征發(fā)展多囊卵巢綜合征PCOS（WHOll型） CC被廣泛用于治療無(wú)排卵性不孕癥，持別是PCOS的婦女。 CC在多數(shù)情況下誘導(dǎo)單個(gè)卵泡發(fā)育，OHSS發(fā)生率低，多胎妊娠率低。

價(jià)廉，安全，有效，仍是應(yīng)用最廣泛的促排卵藥物之一?？肆_米酚促排卵克羅米酚通過(guò)阻斷E2的負(fù)反饋效應(yīng)，刺激垂體促性腺激素的分泌，從而引起卵泡優(yōu)勢(shì)化和雌激素的產(chǎn)生，引發(fā)月經(jīng)中期LH峰。因此，用CC治療可以不必用HCG誘發(fā)排卵，除非有大卵泡發(fā)育但是不破裂(AgarwalandBuyalos,1995)?？勾谱饔?-具有與雌二醇相似的結(jié)構(gòu)，可以競(jìng)爭(zhēng)占領(lǐng)雌激素受體克羅米酚促排卵CC從自然月經(jīng)周期或者孕激素撤退月經(jīng)周期的第2,3,4或5天開(kāi)始用5天，有研究報(bào)道從哪一天開(kāi)始用沒(méi)有差別(WuandWinkel,1989)。推薦起始劑量為50mg/d，約50％是用這個(gè)劑量獲得妊娠的(Gysleretal.,1982)。如果未有正常排卵，可在下個(gè)周期增加劑量至100mg/d，最大可到150mg/d?？肆_米酚促排卵CC抵抗＞6周期無(wú)排卵用量＞150mg*5天無(wú)排卵CC失敗有排卵未妊娠時(shí)間＞6個(gè)月（排除其他不孕原因）克羅米酚促排卵延長(zhǎng)用藥天數(shù)及聯(lián)合用藥治療高胰島素血癥應(yīng)用地塞米松遏制高雄激素血癥應(yīng)用GnRHa抑制內(nèi)源性高LH血癥促性腺激素的應(yīng)用卵巢激光打孔代替楔切許多對(duì)策可用于CC抵抗不良反應(yīng)多為輕度或中度，以惡心(2%- 9%)、頭疼(0%-7%)、骨痛(4%-10%)、潮熱(0%-9%)和體重增加(2%-8%)為主要表現(xiàn)，其他少見(jiàn)的還有便秘、腹瀉、瘙癢、皮疹、關(guān)節(jié)痛、胸痛、腹痛、疲倦、失眠、血栓形成陰道流血等。芳香化酶抑制劑---來(lái)曲唑該藥有潛在的（動(dòng)物）致畸作用，但是到目前為止，尚無(wú)

致人類胚胎及胎兒畸形的報(bào)道

。在用這種藥物之前，必須排除早孕。尚需大樣本的前瞻性研究來(lái)調(diào)查芳香化酶抑制劑在促排卵中的有效性。對(duì)子宮內(nèi)膜的生長(zhǎng)發(fā)育,性激素水平,胚胎著床期各種分子的表達(dá)，具體的治療方案、劑量、作用效果以及妊娠后期的影響等仍需要進(jìn)一步的探索芳香化酶抑制劑---來(lái)曲唑人促性腺激素（gonadotrophins，Gn）是治療PCOS的二線藥物，即用于CC抵抗或失敗的患者或與CC聯(lián)合應(yīng)用。OHSS發(fā)生卻遠(yuǎn)高于CC多胎人促性腺激素閾值和閾值窗閾值卵泡對(duì)FSH最低的劑量要求劑量達(dá)閾值以上10-30%可引起卵泡的正常發(fā)育代表了卵泡對(duì)FSH的敏感性閾值窗FSH持續(xù)在閾值以上的時(shí)間閾值是決定卵泡是否對(duì)治療發(fā)生反應(yīng)的FSH水平或劑量，閾值窗持續(xù)的時(shí)間決定了優(yōu)勢(shì)卵泡的數(shù)量遞增方案（WHOI類、Ⅱ類）起始劑量75u遞減方案（模擬體內(nèi)自發(fā)排卵周期的血FsH分泌模式）小劑量遞增方案起始劑量37.5--75u，小劑量增量月經(jīng)第3—5天開(kāi)始用藥用藥5～7天后調(diào)整劑量?jī)?yōu)勢(shì)卵泡直徑達(dá)到15—18cm時(shí)，給予HcG誘發(fā)排卵目的是要成功獲得單卵泡發(fā)育而不是許多大卵泡的發(fā)育。人促性腺激素臨床應(yīng)用低劑量FSH遞增方案序貫性應(yīng)用CC及外源性促性腺激素適用于Cc抵抗及原因不明的不孕癥患者采用標(biāo)準(zhǔn)的CC治療，在CC治療的最后l天或次日給予低劑量外源性促性腺激素(75U／天)，然后監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育5促性腺激素釋放激素(GnRH)激動(dòng)劑的聯(lián)合治療可預(yù)先采用長(zhǎng)效GnRH激動(dòng)劑抑制內(nèi)源性LH水平，然后應(yīng)用外源性促性腺激素。綜合應(yīng)用方案日期10.0810.14

10.17

10.19

10.2010.2311.0711.27周期(Gn)天數(shù)28

11

13

14右卵泡(cm)0.4/2個(gè)0.3/3個(gè)

1.0/1個(gè)0.8/2個(gè)0.7/3個(gè)0.5/2個(gè)0.4/5個(gè)1.4/1個(gè)1.1/1個(gè)1.0/1個(gè)1.75/1個(gè)1.6/1個(gè)1.4/1個(gè)1.85/1個(gè)1.7/4個(gè)無(wú)左卵泡(cm)0.3/2個(gè)0.2/4個(gè)0.1/2個(gè)

1.0/1個(gè)1.4/1個(gè)1.5/1個(gè)1.9/1個(gè)內(nèi)膜厚度/類型(cm/)0.85/A0.45/A

0.7/A

1.0/A

1.0/A1.0/A尿LH510備注血HCG：483.2IU/L可見(jiàn)胎芽胎心醫(yī)囑來(lái)曲唑5mg*5d

補(bǔ)佳樂(lè)

HMG(IU)75*2d112.5*3d112.5*3d150*3d

HCG

8000IU備注

21日、23日同房盆腔積液4.4cm患者張××，PCOS，25歲，來(lái)曲唑促排日期10.2511.0311.05

11.0711.22

周期(Gn)天數(shù)

2

11

1315

右卵泡(cm)0.3/3個(gè)0.2/6個(gè)0.1/6個(gè)0.5/1個(gè)0.4/1個(gè)0.3/2個(gè)0.2/5個(gè)無(wú)大卵泡無(wú)大卵泡

左卵泡(cm)0.4/2個(gè)0.3/4個(gè)0.2/6個(gè)0.1/4個(gè)2.0/1個(gè)1.45/1個(gè)1.3/1個(gè)2.3/1個(gè)2.1/1個(gè)2.1/1個(gè)無(wú)大卵泡

內(nèi)膜厚度/類型(cm/)0.75/B0.8/A

0.95/A

1.0/A

尿LH

備注5血HCG:429.6IU/L醫(yī)囑來(lái)曲唑(mg)5mg*5d

CC

HMG(IU)75*4d

75*1d

HCG(IU)

8000

醫(yī)囑備注

11月4日同房11月6、7日同房

患者26歲，PCOS，來(lái)曲唑促排排卵監(jiān)測(cè)是判斷不孕癥治療效果的重要監(jiān)測(cè)指標(biāo)排卵試紙(LH試紙)生殖激素測(cè)定陰道B超排卵檢測(cè)的方法雌二醇血液中的E2主要來(lái)自優(yōu)勢(shì)卵泡,在卵泡發(fā)育進(jìn)入活躍期后上升,并成倍遞增,排卵前24~36小時(shí)達(dá)峰值,提示卵泡發(fā)育成熟;排卵后快速下降,約為峰值的50%.當(dāng)E2>7320pg/mL發(fā)生OHSS風(fēng)險(xiǎn)高,建議停用Gn觀察。生殖激素測(cè)定排卵前由于雌激素的正反饋?zhàn)饔?在E2峰后形成LH峰(40~200U/L),峰頂一般在排卵前10~24小時(shí),平均約16小時(shí).尿LH峰與血LH峰有很好的相關(guān)性,較血LH峰晚6~7小時(shí),測(cè)得的曲線為陡峭的高峰,，24小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)排卵生殖激素測(cè)定--LH孕激素卵泡期水平非常低，排卵后卵巢黃體形成,在排卵后1周,形成孕激素峰。以血P≥15.85nmol/L作為排卵的標(biāo)準(zhǔn),提示本周期已排卵臨床上黃體期測(cè)定任意一次P>3117nmol/L,可認(rèn)為黃體功能正常。

生殖激素測(cè)定--孕激素子宮內(nèi)膜-厚度與體內(nèi)性激素水平密切相關(guān)，能準(zhǔn)確提示卵泡成熟和卵泡破裂及排卵形態(tài)-A型內(nèi)膜(子宮內(nèi)膜回聲低于子宮壁回聲,并有明顯三線征)、B型內(nèi)膜(子宮內(nèi)膜回聲與肌層回聲相同)、C型內(nèi)膜(子宮內(nèi)膜回聲高于肌層回聲)。厚度-7~14mm

（橫向標(biāo)準(zhǔn)/縱向標(biāo)準(zhǔn)）B超的應(yīng)用排卵后的超聲征象成熟卵泡消失卵泡縮小血體形成子宮直腸凹積液，深為4~6mmB超的應(yīng)用排卵的異常情況小卵泡排卵卵泡生長(zhǎng)緩慢,卵泡排卵時(shí)<17mm不破裂卵泡黃素化綜合征(LUFS)卵泡生長(zhǎng)發(fā)正常,但在排卵期不發(fā)生排卵,卵泡內(nèi)無(wú)回聲區(qū)內(nèi)出現(xiàn)點(diǎn)、線樣回聲,呈黃素化改變B超的應(yīng)用促排卵的規(guī)范指標(biāo)“單卵泡發(fā)育”的通常定義為1枚直徑16mm的卵泡，其它小卵泡小于直徑12mm的卵泡。Leader

2006在既往的大多數(shù)研究中，取消周期的標(biāo)準(zhǔn)定在3個(gè)直徑16mm以上的卵泡，以預(yù)防OHSS個(gè)多胎妊娠。

Whiteetal.,1996;HomburgandHowles,1999；Calafetal.,2003a

最近也有人提出更嚴(yán)格的取消標(biāo)準(zhǔn)：多于2枚直徑14mm的卵泡；多于3枚直徑10mm的卵泡；多于3枚直徑14mm的卵泡。

Farhietal.,1996；Turetal.,2001;Dickeyetal.,2005

多胎妊娠是促排卵治療過(guò)程中并不希望得到的結(jié)果,可增加母兒并發(fā)癥、導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局。CC促排卵較自然多胎妊娠率高8倍,HMG誘發(fā)排卵的多胎妊娠率則高達(dá)33%。多胎妊娠(包括雙胎妊娠)屬高危妊娠多胎妊娠的對(duì)策—減胎多胎妊娠重視OHSS的高?；颊遚o