4-氨基-嘧啶[4,5-b]吲哚的合成文綜述師2班指摘要：環(huán)化合物廣泛存在于自然界，在農(nóng)藥的發(fā)展中有重要的作用。與生物學(xué)有關(guān)的重要化合物多數(shù)為雜環(huán)化合物。同時(shí)通過(guò)結(jié)構(gòu)改造得到各種各樣的雜環(huán)化合物，其中有些可作藥物、殺蟲(chóng)劑、除草劑、染料、塑料等。本文重點(diǎn)介紹雜環(huán)化合物在農(nóng)藥中的應(yīng)用。同時(shí)綜述了吲哚及吡咯并嘧啶雜環(huán)化合物的合成方法本文在這些方法的基礎(chǔ)上，通過(guò)四步合成得到氨基-7H-嘧啶[4,5-b]并吲哚，并通過(guò)NMR、ES對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)了表征。關(guān)鍵字環(huán)化合物農(nóng)藥

合成1

前言雜環(huán)化合物在我們現(xiàn)實(shí)生活中有著非常重要的的作用在自然界隨處可見(jiàn)到他們的蹤影比如血紅素葉綠素也是雜環(huán)化合物一類(lèi)的有就是核酸它的雜環(huán)部分對(duì)DNA的復(fù)制有著舉著輕重的作用。近幾年來(lái)，雜環(huán)化合物在有機(jī)物中占的比例比以往都多。如今雜環(huán)化合物數(shù)目的越來(lái)越來(lái)多,當(dāng)然種類(lèi)也就越來(lái)越復(fù)雜這十幾年來(lái)雜環(huán)化合物在農(nóng)藥的發(fā)展中凸顯了十分重要的作用。在含氮雜環(huán)化合物中,吡唑、吡啶、嘧啶等合物是這些年來(lái)發(fā)展較為迅速的領(lǐng)域本文重點(diǎn)介紹雜環(huán)化合物在農(nóng)藥領(lǐng)域中的應(yīng)用及它的合成。2雜環(huán)化合物在農(nóng)中的應(yīng)2.1引言現(xiàn)在雜環(huán)化合物發(fā)展迅,其是農(nóng)藥的發(fā)展已經(jīng)到了高效、沒(méi)有公害的新時(shí)代，在這種發(fā)展下,會(huì)給予化學(xué)農(nóng)藥不同尋常的發(fā)展化學(xué)農(nóng)藥的防治效果理想當(dāng)然它的副作用肯定不少,如說(shuō)有些有劇,有的在土地或者農(nóng)作物上殘留量大、時(shí)間長(zhǎng),對(duì)環(huán)境以及我們的身體危害比較大等。在高效農(nóng)藥發(fā)展之后就可以減少這些副作用。這就的話(huà)，化學(xué)農(nóng)藥便會(huì)進(jìn)入到一個(gè)幾乎無(wú)害的階段。在這個(gè)變化的過(guò)程中,雜環(huán)化合物有著很重要的地位。以下就介紹含雜環(huán)化合物的高效農(nóng)藥。2.2吡唑基的農(nóng)藥含有吡唑基團(tuán)的農(nóng)藥,為突出的是殺螨劑與除草劑。一家日本農(nóng)藥公司開(kāi)發(fā)一種新殺螨劑——唑螨對(duì)發(fā)育期幼蟲(chóng)的脫皮有抑制作,也對(duì)活動(dòng)期的螨有快速殺死的作用。因?yàn)檫@種藥有特殊的作用機(jī)制,所以就沒(méi)有交互抗性。另

33333252332223333325233222外它對(duì)溫血?jiǎng)游锇?在殺螨的藥量下對(duì)天敵和蜜蜂是沒(méi)有傷害的。含吡唑基團(tuán)的除草劑中吡哮黃(2,pyrazosulfuron-ethyl)是很有代表性它也是日本的一家化學(xué)公司開(kāi)發(fā)的。這類(lèi)藥物比吡唑基團(tuán)的磺酞脈的生物活性高。吡嘧黃隆是活性最高的稻田除草劑之一,比芐嘧黃隆的活性稍微好點(diǎn)。在田間使用量為克公頃。

2

OC(CH)

C

H

32.3含啶團(tuán)農(nóng)近幾年來(lái)，含吡啶基團(tuán)的新農(nóng)藥（殺蟲(chóng)劑、殺菌劑）有很大的發(fā)展。含有吡啶基團(tuán)的新殺蟲(chóng)劑中,最常見(jiàn)的是Nl-25吡蟲(chóng)啉等是由一家日本公司開(kāi)發(fā)的這種藥內(nèi)吸性強(qiáng)、殺蟲(chóng)活性,且對(duì)某些害蟲(chóng)（鱗翅目、半翅目）有高效作用。比如說(shuō)用50毫克/升的濃度施藥就可防治光潛蛾梨小食心蟲(chóng)等害蟲(chóng)而吡蟲(chóng)啉則是德國(guó)的拜耳公司和日本的一家農(nóng)藥公司一起開(kāi)發(fā)的。它是一類(lèi)新的高效殺蟲(chóng)劑,內(nèi)吸性比較強(qiáng)、持效期長(zhǎng)主要是用來(lái)防治飛蚜蟲(chóng)等不過(guò)最重要的特點(diǎn)是對(duì)抗性害蟲(chóng)有高效作，所以吡蟲(chóng)啉是一種全新結(jié)構(gòu)的具有非常高效的殺蟲(chóng)作用。含有吡啶基團(tuán)的殺菌劑中,在此只談?wù)勵(lì)H令人注目的NCl(5)。NCl對(duì)稻瘟病的病原菌,并無(wú)任何作用，它用來(lái)作用水稻植物體,使它能夠產(chǎn)生抗病機(jī)能來(lái)防治稻瘟病的，所以它的意義在于可以免除抗藥性的產(chǎn)生。這也是所謂的防治植物病害的新且有效的化學(xué)途徑。Cl

N

CH3CHNCCH3NCN

Cl

HCNH

N

CONHCHCN(3)

(4)

NNO2

Cl

(5)

2.4含嘧啶基的藥含嘧啶基團(tuán)農(nóng)藥的新發(fā)展是嘧啶基水楊酸類(lèi)除草劑的出現(xiàn)是日本組合化學(xué)公司第一個(gè)開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)的嘧啶基水楊酸類(lèi)除草劑。日本組合化學(xué)公司開(kāi)發(fā)的又一品.此藥主要用于水稻,可用于直播田。芽后使用劑量為15-45克有效成分/公頃。可防除水稻田中的主要雜草如稗草、莎草、牛毛氈等。

32H222232H2222Cl

O

N

3S(6)

NN

33

O

NNOCH3N3(7)3、雜化合物的合成法3.1吲環(huán)合含氮的雜環(huán)化合物生物活性藥物或藥劑在醫(yī)藥和農(nóng)藥行業(yè)發(fā)揮著重要的作用[

哚的核心結(jié)構(gòu)在醫(yī)藥代理產(chǎn)品和天然產(chǎn)品中都能找到。如神經(jīng)遞質(zhì)的血清素，5-羥色胺],降壓藥的利血平（9）,吲哚霉抗生素（都是吲哚衍生物。以前有人從苯胺衍生物出發(fā)通過(guò)Fischer方法有效合成了具有抗周期性偏頭疼的藥物-吲哚環(huán)化合物[3]（11）MeO

HN

NH

NHMeO

NHO

H

OO

OMeOMe

HNMe

H

O

NH

MeSerotonin(8)

Reserpine(9)

OMe

Indolmycin(10)NHMeNHMe

NH

NaNO,HClSnCl

NHMe

ONHNH

.EtOHZnCl2.DME

OHMsCl.TEA

NHMe

N

KI.DIPEA

N

OMe

OMe吲哚分子是天然存在的生物堿以及它們?cè)谏飳W(xué)和藥物相關(guān)性發(fā)現(xiàn)的多樣性已經(jīng)刺激了研究，易于合成功能化的吲哚環(huán)系統(tǒng)。在比較經(jīng)典吲哚的合成方法中，過(guò)渡金屬催化的新合成方法具有增加官能團(tuán)耐受性的優(yōu)點(diǎn)，以及提供吲哚結(jié)構(gòu)多樣性和較高的總產(chǎn)率。2-氨基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯衍生物被認(rèn)為是生物活性分子和藥物分子重要的中間體，不幸的是，只有少數(shù)的實(shí)例報(bào)道它們的合成方法。等人通過(guò)2-鹵代-5-

硝基苯胺和取代乙腈的反應(yīng)合成2-氨基6-硝基吲哚，結(jié)果表明，只有氟-5-硝基苯胺含有強(qiáng)吸電子基團(tuán)（硝基）是有效的，然而，其它路線沒(méi)有效果，所以該方法不能構(gòu)造不同的2-氨基-1H-吲哚衍生物最近銅催化最為進(jìn)步的方法就是厄爾曼耦合他們還開(kāi)發(fā)一些在銅催化劑系統(tǒng)中使用的氮雜環(huán)一些氮雜環(huán)已經(jīng)由他們通過(guò)烏爾曼耦合得到。在此，他們提出了一個(gè)簡(jiǎn)單的方法：一鍋銅催化的級(jí)聯(lián)法[4]，在溫和的條件下合成2-氨基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯衍生物。3.2吡咯并啶衍物合方我們知道吡咯并嘧啶大體上有五種結(jié)構(gòu)吡咯并[2,3-d]嘧啶吡咯并[3,2-d]嘧啶、吡咯并[3,4-d]嘧啶、吡咯并[l,2-d]嘧啶、吡咯并1,2-e]嘧啶。

吡咯嘧啶

吡咯

嘧啶

吡咯

嘧啶

吡咯

嘧啶

吡咯

嘧啶我們身邊也有很多關(guān)于吡咯并嘧啶衍生物合成的報(bào)道,相對(duì)來(lái)說(shuō)較多的是吡咯并[2,3-d]嘧啶和吡咯并[3,2-d]嘧啶的合成。其合成路線一般來(lái)講有以下兩種。3.2.1、從咯環(huán)出發(fā)合吡咯并啶衍生物合成吡咯并嘧啶衍生物所用原料一般為氨基吡咯氨基的位置可以是2位或也可以是3位。（1）鄰氨基吡咯酯和親電試劑反應(yīng)環(huán)化吡咯環(huán)上氨基的鄰位是酯基的化合物，它是合成吡咯并嘧啶的常用原料之一它可和多種親電試劑反應(yīng)得到希夫堿中間體，然后縮合環(huán)化得到，其中文獻(xiàn)報(bào)道較多的是與異硫氰酸酯醛等的反應(yīng)它親電試劑的反應(yīng)也有文獻(xiàn)報(bào)道,相對(duì)來(lái)說(shuō)較少Niwas

[5]和Ryndina[6]分別將鄰氨基吡咯（和N,N-二甲基甲酰胺二乙縮醛反應(yīng)得到希夫堿中間（13與胺反應(yīng)得到3位取代的吡咯并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-（14Rosowsky

[7]等將丙二腈和三乙胺溶于無(wú)水甲醇中應(yīng)液中滴1-羥基-2-苯基乙酮1-羥基-3-芳基丙酮，室溫反應(yīng)得到4-位取代的氨基-3-氰基呋喃（15率40%-60%.將此中間（16加到鹽酸胍甲醇鈉的醇溶液中回流反應(yīng)過(guò)夜得到位取代的2，4-二氨基吡咯并［2，3d］嘧啶（17）收率30%-60%。

242121224CN2NH2222121242121224CN2NH2222121

2

NCH(OEt)

2

NMe

2

R

(12)

COOMe(13)

1

(14)

(15)

CN

EtN.MeOH3室溫24h

(16)

HClHNH回流，過(guò)夜

N

(17)

(2)鄰氨基吡咯氰與親電試劑反應(yīng)Dave[8]

曾用甲酸作用1,4-二取代的氨基吡咯氰18）直接制得取代的吡咯并嘧啶酮（19R

R

NH

NR

N3.2.2從嘧啶環(huán)發(fā)合成吡咯嘧啶衍物從嘧啶環(huán)出發(fā)合成吡咯并嘧啶衍生物，它是由于嘧啶環(huán)上硝基的α位發(fā)生了反,再經(jīng)還原后生成氨,接著發(fā)生縮合生成希夫,者直接在氨基的鄰位發(fā)生加,經(jīng)氨基和縮醛或醛、酮縮合而得到吡咯并嘧啶化合物。Taylor

[9]

將鄰硝基甲基嘧啶酮（19）和N,N-二甲基甲酰二乙縮醛在DMF中縮合得（20經(jīng)連二亞硫酸鈉還原再發(fā)生加成一消去反應(yīng)得到毗吡咯并嘧啶（Howard

等將2-巰基-4-氫基-6-甲基-5-苯基疊氮基嘧22甲酸三乙酯用三氟乙酸作溶劑70℃反應(yīng)得2-苯基嘧啶并[5,4-c]噠嗪-6-硫酮(在甲醇中經(jīng)由Raney-Ni加氫還原得到未取代的吡咯并嘧啶酮化合物（24嘧啶類(lèi)化合物出發(fā)經(jīng)由加成一縮合得到2,4,6-三取代的吡咯并嘧啶衍生物的反應(yīng)也有報(bào)道[11]。如Gangjee

[12]

將1-硝基-4-芳基戊烯(25)與2，，6三氨基嘧啶在乙酸乙酯/水中反應(yīng)得到24，6-三氨基5-(1-硝基-4-芳基-2-戊基)嘧啶(，將(26)加入2mol.LNaOH(3ml)中，于室溫反應(yīng)2h。冷卻至0攝氏度，加入2.5mol.L-1

HSO4mol，在0氏度下，用2mol.L-124

NaOH至；于室溫反應(yīng)1h后再用冰醋酸酸化，最后經(jīng)柱色譜法純化得到2,4-二氨基5-(2-芳基丙基)-吡咯并［2,3d]嘧啶(27)。

232323223~22232323223~22CH

3

N

O

2

MeNCH(OEt)

2

CH

3

N

O

2

S

CH

3

N

O

HNNH

2

N(19)

CH

3

DMF

(HC)NCH

N

N

HCCHN(CH3)2

(HC)NCH

N

N(21)

N

3

S

Ra

NH

OHNN2(25)

NH

POCl

3

NMe℃.4h

NH

2

N

ClN(26)

NH

NH/MeOH125135℃.48h.76%

NH

N

NHN(27)

NH

3.3、總由以上的文獻(xiàn)綜述可知氮反應(yīng),因它的原料易得以及條件溫和較高，已成為一種含氮雜環(huán)化合物的有效合成方法,重要的是這類(lèi)反應(yīng)比較容易在環(huán)上變換取代基，而吡咯并嘧啶類(lèi)化合物，因?yàn)樗锘钚员容^廣泛所以很受重視，氮雜環(huán)化合物具有良好的生物活性所以在農(nóng)藥和醫(yī)藥等人類(lèi)健康和農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中發(fā)揮著很重要的作用?，F(xiàn)在已有很多含氮雜環(huán)化合物被開(kāi)發(fā)成醫(yī)藥和農(nóng)藥新產(chǎn)品。但大多數(shù)雜環(huán)化合物新農(nóng)藥對(duì)鳥(niǎo)類(lèi)、哺乳動(dòng)物和魚(yú)類(lèi)的毒性,且對(duì)害蟲(chóng)和病菌具有較高選擇性。這就為農(nóng)藥開(kāi)拓了它的發(fā)展空間?？傊?這些年來(lái)吲哚環(huán)化合的合成研究進(jìn)展比較迅速合成方法也得到改進(jìn)和創(chuàng)新,需要說(shuō)明的,使上述一些反應(yīng)設(shè)計(jì)得非常,的也已經(jīng)產(chǎn)生得到了教好的經(jīng)濟(jì)效益,可這對(duì)于某些反應(yīng)，比如說(shuō)原料或催化劑價(jià)格昂貴、產(chǎn)物難以分離或者產(chǎn)率很低等原因，還是會(huì)限制其工業(yè)應(yīng)用,想將這些反應(yīng)工業(yè)化還需要進(jìn)行深入的研究。參文[1]劉長(zhǎng)令.用殺菌劑開(kāi)發(fā)的新進(jìn)展J].農(nóng)藥科學(xué)與管理2000,21(3):20-26[2]王宏,劉

惠,劉釗.吡唑并嘧氧苯氧乙酸酯類(lèi)化合物的合成與除草活性有機(jī)化,2004,24(12):1563-1568[3]周衛(wèi),惟孝楊愚.5-代吲哚類(lèi)化合物的合成J].成化學(xué)2002,10:200-204[4]謝如剛、郭生金、周成合,合成化學(xué)。

[5]胡揚(yáng),呂茂云,宋鶴麗等.2-氨吩嘧啶-4(3H)-酮衍生物[J].學(xué),2005,25(3):295-298[6]Ryndina,S.A.Kadushkin,A.V.Soloveva,N.P;Granik,V.G.Torp-ZiegerCyclizationTheof3-Amino-4-CylanoPyrroleDerivatives.Chem.Heterocycl.Compd.200,36(12,1409-1420[7]RosowskyF.Synthesisviaringtransformation/ringannulationsstralegy[J]HeterocyclicChem,2001,38:1197-1202[8]Dave,C;Shah,R.Synthesisof7H-Tetrazolo[1,5-c]Pyrrolo[3,2-e]PyrimidinesandTheirReductiveRingCleavageto4-AminoPyrrolo[2,3-d]Pyrimidines.J.Heterocycl.Chem.1998,35,1295-1300[9]Taylor,E;Liu,B.A.NewRouteto7-Subst