武漢工程大學本科畢業(yè)設(shè)計PAGE一摘要本畢業(yè)設(shè)計的任務(wù)是設(shè)計年產(chǎn)10億片苯磺酸左旋氨氯地平的片劑車間工藝設(shè)計。設(shè)計深度為醫(yī)藥工程的初步設(shè)計。根據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》和我在湖北遠大制藥集團有限公司的畢業(yè)實習車間實踐，聯(lián)系我們所學的專業(yè)課各方面知識，參照了《藥物制劑》、《藥劑學》、《藥物分析》、《化工原理》、《制藥工程》、《化工工藝設(shè)計手冊》、《制劑單元操作》、《制劑工程設(shè)計》、《制藥工業(yè)的潔凈與空調(diào)》、《藥物制劑工程》等文獻，嚴格按照2010年版GMP、《GMP實施指南》、《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計規(guī)范》、《建筑設(shè)計防火規(guī)范》、《建筑給排水規(guī)范》、《工業(yè)企業(yè)照明設(shè)計標準》、《工業(yè)企業(yè)采暖通風和空氣調(diào)節(jié)設(shè)計規(guī)范》等多種設(shè)計規(guī)范和管理規(guī)范進行，在老師們得幫助下共同努力成功完成了本次畢業(yè)工程設(shè)計。經(jīng)過準確的計算和篩選，我設(shè)計了合理的工藝流程路線，設(shè)備選型，車間布置設(shè)計。此外，我們還做了嚴格的物料衡算、公共系統(tǒng)消耗、工藝管道計算。為了達到GMP的標準，我們還在生產(chǎn)制度，消防及衛(wèi)生、勞動安全、“三廢”處理、環(huán)境保護等多方面設(shè)計了詳細的設(shè)施和制度。這次設(shè)計是專業(yè)知識和工程設(shè)計實踐的完美結(jié)合，整個過程中得到了老師和同學們的大力支持和幫助，它培養(yǎng)了我們分析和解決工程中實際問題的綜合能力，提高了應用AUTOCAD繪制工程圖紙的能力和，增強了在中英文文獻中收集有用信息的能力，同時也培養(yǎng)了我們的集體和團隊的合作精神。

關(guān)鍵詞：片劑；苯磺酸左旋氨氯地平；車間設(shè)計;AbstractThisgraduationprojectdutyisdesigneddepthformedicineprojectpreliminarydesign.Accordingto<DrugsProductionQualitycontrolStandard>andweinWuhanGrandPharmaceuticalthegraduationfieldworkworkshoppractice,relatestheprofessionalcoursevariousaspectsknowledgewhichwestudies,referredto<MedicinePreparation>,<Pharmaceutics>,<MedicineAnalysis>,<ChemicalindustryTechnologicaldesignHandbook>,<PreparationUnitoperation>,<PreparationEngineeringdesign>,<MedicinePreparationProject>andsoontheliterature,StrictlyaccordingtoGMP,Havecompletedthisgraduationengineeringdesignafterourgroupfourmembersjointeffortsuccesses.Aftertheaccuratecomputationandscreening,wehavedesignedthereasonabletechnicalprocessroute,theequipmentshaping,theworkshoparrangementdesign.Inaddition,wealsodidhavebeenstrictthepublicsystemconsumption、theprocesstubecomputation.InordertoachieveGMPthestandard,wealsointheproductivesystem,thefirepreventionandthehealth、thelaborsafety、threewastesprocessing,theenvironmentalprotectionandsoonhavevariouslydesignedthedetailedfacilityandthesystem.Thisdesignisthespecializedknowledgeandtheengineeringdesignpracticeperfectunion,ittrainedustoanalyzewiththesolutionprojectintheactualproblemsynthesizingcapacity,enhancedhasappliedtheAUTOCADplanprojectblueprinttheabilityand,simultaneouslyhasalsoraisedourcollectiveandteam'scooperationspirit.Keywords:Tablet；LevamlodipineBesylate;；WorkshopDesign武漢工程大學本科畢業(yè)設(shè)計目錄TOC\o"1-3"\h\u1189摘要 I29189Abstract II9005第1章概述 1260611.2.7設(shè)計依據(jù) 255861.2.8產(chǎn)品規(guī)格及設(shè)計基準 3285461.2.9設(shè)計內(nèi)容 328902文字部分 37763圖紙部分 3108641.3設(shè)計方案選定 634141.3.1片劑的特點 6167971.3.4片劑處方設(shè)計 8301571.3.5輔料的選擇 828258第2章工藝流程設(shè)計 10278172.1工藝設(shè)計依據(jù) 108792.2工藝流程設(shè)計原則 10279622.3工藝流程與單元操作 10155422.3.1工藝流程的選擇 1087332.3.2產(chǎn)品的工藝流程 11181792.3.3單元操作 1199672.4生產(chǎn)工藝驗證 18290532.4.1驗證的目的和意義 1841792.4.2工藝驗證的要求 19163902.4.3驗證內(nèi)容及標準 1913629第3章物料衡算 2135453.1物料衡算 21193763.1.1基礎(chǔ)計算數(shù)據(jù) 21107113.1.2物料衡算內(nèi)容 21154383.2原輔料用量衡算 21251753.3包裝材料衡算 2327489第4章工藝設(shè)備計算與選型 26257314.1工藝設(shè)備選型與設(shè)備選型原則 26274724.2工藝設(shè)備設(shè)計與選型的步驟 26131834.3主要設(shè)備選型與計算 26275484.3.1粉碎設(shè)備 26240514.3.2篩分設(shè)備 2832424.4混合制粒 2913214.5干燥 3070124.6整粒 31200904.7總混 32135884.8壓片 3277144.8.1壓片設(shè)備 32304884.8.2拋光設(shè)備 33122314.9包衣 34315384.10包裝 35143274.10.1內(nèi)包裝 35261874.10.2包裝紙盒的印字機械 36103274.10.3外包裝 37190144.10.4封箱機 38156734.11設(shè)備一覽表 39159204.12車間區(qū)劃和工藝設(shè)備布置 41239434.12.1車間總體規(guī)劃 4162704.12.2車間平面布置 42239574.13車間崗位定員 44106314.14設(shè)備安裝及維修 45154854.14.1設(shè)備安裝 4515184.14.2設(shè)備維修 45119234.14.3設(shè)備維修定員 46168724.15倉儲 46193404.15.1設(shè)計原則 46249344.15.2原輔料及產(chǎn)品品種、性質(zhì)、包裝規(guī)格及方式 46200884.15.3裝卸方式與儲存方式及機械設(shè)備的選型 46262544.15.4倉庫布置 46324704.15.5消防設(shè)施 4622802第5章公用系統(tǒng)消耗概算 47212675.1公用系統(tǒng)設(shè)計說明 47136035.1.1設(shè)計依據(jù) 4782365.1.2設(shè)計原則和設(shè)計范圍 47263855.2水的消耗 4718795.2.1給排水 48247905.3空氣的消耗 5166095.3.1蒸汽消耗量的計算 512945.3.2壓縮空氣用量 51113375.4廠區(qū)給排水及消防 51326865.4.1廠區(qū)排水工程 51241935.4.2室內(nèi)給排水工程 51288485.4.3消防 52166695.5電的用量 52169265.6照明設(shè)計 5547865.7廠區(qū)道路照明 56263325.8防雷接地 5657875.9通訊 56186495.10火災自動報警系統(tǒng) 5623322第6章凈化空調(diào)系統(tǒng)設(shè)計 5884736.1溫度和濕度 58127446.2壓差控制 5833036.3送風量 58298096.4新鮮空氣 58127486.5換氣次數(shù)的計算 58168356.6送風量的計算 5935776.7噪聲控制 60308406.9空調(diào)設(shè)計 6016709第7章工藝管道計算與布置 62115017.１壓縮空氣管道的計算 62150987.1.1一步制粒機 62297547.1.2鋁塑包裝 63232827.2用水管道 63310527.2.1自來水 63186627.2.3蒸汽管道 6413202第8章生產(chǎn)管理與標準操作程序 6568678.1生產(chǎn)管理制度 6551708.2班組管理 65276158.2.1班組管理通則 65260938.2.2班組管理原則 65202708.3工作時間制度 67156418.4標準操作程序 6798548.4.1純化水標準操作程序 67818.4.2物料稱量標準操作程序 69252208.4.3粉碎過篩標準操作程序 6960988.4.4噴霧制粒工段標準操作程序 7090638.4.5壓片標準操作程序 701598.4.6薄膜包衣標準操作程序 718643第9章潔凈車間建筑與節(jié)能 72107199.1土建 72197449.1.1墻體結(jié)構(gòu) 72302299.1.2技術(shù)夾層 72129899.1.3門窗 72182059.1.4地面 7261799.2環(huán)境保護 73294629.2.1編制依據(jù) 73201859.2.2設(shè)計采用的環(huán)保標準 73127109.2.3三廢治理 73131059.3消防 73195029.3.1設(shè)計依據(jù) 7356419.3.2廠房的防火 74289179.3.3廠房的防爆 7445869.4職業(yè)安全衛(wèi)生 74185139.4.1安全 7435809.4.2衛(wèi)生 7592919.5節(jié)能 751435第10章工程經(jīng)濟與預算 7798279.1技術(shù)經(jīng)濟的指標體系 7785968.2費用類別 77215868.3成本 77226158.3.1車間經(jīng)費 7771668.3.3銷售費 78134668.4財務(wù)評價 7820488.4.1靜態(tài)分析法 7877538.4.2動態(tài)分析法 7912655結(jié)論 818113參考文獻 828383致謝 84武漢工程大學本科畢業(yè)設(shè)計第1章概述1.1設(shè)計要求本次設(shè)計是在畢業(yè)實習過程中搜集到相關(guān)的設(shè)計參數(shù)做為基礎(chǔ)。參考已有SFDA和制藥行業(yè)執(zhí)行的《藥品注冊管理辦法》、《醫(yī)藥設(shè)計技術(shù)規(guī)定》、《醫(yī)藥工程設(shè)計文件質(zhì)量特性和質(zhì)量評定實施細則》、2010年版《GMP》等多種設(shè)計規(guī)范，汲取所學的工業(yè)藥劑學，制劑車間設(shè)計等方面的知識，應用到理論設(shè)計中.設(shè)計任務(wù)為年產(chǎn)年產(chǎn)10億片苯磺酸左旋氨氯地平片劑車間工藝設(shè)計.這里先簡要介紹產(chǎn)品的藥理性質(zhì)和設(shè)計規(guī)劃。1.1.1任務(wù)①工藝路線選擇及工藝流程設(shè)計；

②工藝計算：

物料概算：按年生產(chǎn)工作日300天；年產(chǎn)10億片苯磺酸左旋氨氯地平片生產(chǎn)規(guī)模計算（作為平均數(shù)據(jù)）。

設(shè)備計算與選型：參照物料衡算結(jié)果，確定相應設(shè)備；

能量計算：計算各設(shè)備及輔助公用工程的蒸汽及電能總耗。

非工藝項目計算（公用系統(tǒng)）；

③圖紙繪制：

車間平面布置設(shè)計（1號圖紙），工藝流程框圖（2號圖紙），車間人流物流圖繪制（1號圖紙），車間空調(diào)管線布置設(shè)計（1號圖紙），帶控制點工藝流程圖繪制（1號圖紙）；

④翻譯3500單詞左右外文資料。1.1.2設(shè)計范圍本設(shè)計為初步階段，設(shè)計過程中考慮到武漢地區(qū)的環(huán)境氣候，對空調(diào)系統(tǒng)進行全封閉的設(shè)計，廠房采取封閉式。需要用到本地區(qū)的水文資料及其他一些要求因?qū)嶋H條件所限故略去不加以考慮。當然，對于有關(guān)的更深入設(shè)計，只能提出要求交相關(guān)專業(yè)人士去作進一步設(shè)計，核算。譬如，設(shè)計中所需達到的潔凈度要求，給排風的選擇方式及控制條件；空調(diào)設(shè)計中的具體給風，排風，選型等等。1.1.3文字部分編寫設(shè)計說明書和設(shè)計任務(wù)書，其包括以下部分的內(nèi)容：①產(chǎn)品簡介；②工藝路線選擇及工藝流程設(shè)計；③物料概算；④設(shè)備計算及選型；⑤能量計算；⑥非工藝項目計算；⑦建筑設(shè)計要求及說明；⑧公用工程設(shè)計；⑨設(shè)計執(zhí)行的行政法規(guī)及說明；1.1.4設(shè)計思想隨著科學的不斷進步，也帶動著醫(yī)藥行業(yè)的迅速發(fā)展,近年來國家要求制藥企業(yè)加快實現(xiàn)企業(yè)GMP管理。因此本次設(shè)計的指導思想主要是制劑車間的設(shè)計與GMP的緊密結(jié)合,在高效、低耗、低費用的原則上,實現(xiàn)車間的現(xiàn)代化GMP的完善車間設(shè)計。1.15設(shè)計原則（1）本設(shè)計為片劑車間，在設(shè)計中應嚴格遵照《GMP》和《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計規(guī)范》等相關(guān)標準進行設(shè)計。（2）固體制劑車間在廠區(qū)中布置應合理。應使車間人流、物流出人口盡量與廠區(qū)人流、物流道路相吻合，交通運輸方便。由于固體制劑發(fā)塵量較大，其總圖位置應不影響潔凈級別較高的生產(chǎn)車間如：大輸液車間等。（3）為保證控制區(qū)的潔凈度要求，采用全封閉的空調(diào)系統(tǒng)。（4）車間平面布置在滿足工藝生產(chǎn)，GMP、安全、防火等方面的有關(guān)標準和規(guī)范條件下盡可能做到人、物流分開，工藝路線通順、物流路線短捷、不返流。（5）對設(shè)備的選擇，應考慮其是否能夠完成生產(chǎn)任務(wù)，且具有節(jié)能高效，經(jīng)濟方便，實用可行，符合GMP生產(chǎn)等優(yōu)點。（6）遵守防火，安全，衛(wèi)生，環(huán)保，勞動保護等相關(guān)規(guī)范制度。（7）嚴格質(zhì)量管理制度，推行質(zhì)量責任制，嚴格工藝設(shè)計質(zhì)量。（8）安全門的設(shè)置：設(shè)置參觀走廊和潔凈走廊時就要考慮相應的安全門，它是制藥工業(yè)潔凈廠房所必須設(shè)置的，其功能是出現(xiàn)突然情況時迅速安全疏散人員，因此開啟安全門必須迅速簡捷。1.2.7設(shè)計依據(jù)（1）根據(jù)老師下達的設(shè)計任務(wù)書。（2）在武漢遠大制藥集團畢業(yè)實習過程中收集的設(shè)計參數(shù)。GMP實施指南、《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計規(guī)范》、《建筑設(shè)計防火規(guī)范》、《建筑給排水規(guī)范》、《工業(yè)企業(yè)照明設(shè)計標準》、《工業(yè)企業(yè)采暖通風和空氣調(diào)節(jié)設(shè)計規(guī)范》等多種設(shè)計規(guī)范和管理規(guī)范。（3）有關(guān)的設(shè)計基礎(chǔ)資料。如設(shè)計規(guī)模、產(chǎn)品方案、生產(chǎn)工藝流程、車間組成、運輸要求、勞動定員等生產(chǎn)工藝資料等。1.2.8產(chǎn)品規(guī)格及設(shè)計基準（1）產(chǎn)品設(shè)計規(guī)格見表1-1表1.1產(chǎn)品設(shè)計規(guī)格產(chǎn)品名稱規(guī)格包裝規(guī)格產(chǎn)量鹽酸克苯磺酸左旋氨氯地平片2.5mg/片7片/板(2板/合)10億片/年（2）設(shè)計基準表1.2設(shè)計基準產(chǎn)品名稱班次工作時間工作日鹽酸克苯磺酸左旋氨氯地平片3班6小時300天/年1.2.9設(shè)計內(nèi)容文字部分（1）設(shè)計任務(wù)書（2）設(shè)計說明書圖紙部分（1）工藝流程圖（2）工藝車間平面布置圖（3）工藝設(shè)備平面布置圖（4）帶控制點的工藝流程圖（5）空調(diào)管線圖（6）制水工藝流程圖1.2產(chǎn)品簡介1.2.1苯磺酸左旋氨氯地平的結(jié)構(gòu)1.2.2苯磺酸左旋氨氯地平片本品為白色片劑,含苯磺酸左旋氨氯地平：C26H31ClN2O8S,應為標示量的99.0%～101.0%(以無水堿基計）

1.2.3藥理毒理

苯磺酸氨氯地平是二氫吡啶類鈣拮抗劑(鈣離子拮抗劑或慢通道阻滯劑)。心肌和平滑肌的收縮依賴于細胞外鈣離子通過特異性離子通道進入細胞。本品選擇性抑制鈣離子跨膜進入平滑肌細胞和心肌細胞，對平滑肌的作用大于心肌。其與鈣通道的相互作用決定于它和受體位點結(jié)合和解離的漸進性速率，因此藥理作用逐漸產(chǎn)生。本品是外周動脈擴張劑，直接作用于血管平滑肌，降低外周血管阻力，從而降低血壓。治療劑量下，體外實驗可觀察到負性肌力作用，但在整體動物實驗中未見。本品不影響血漿鈣濃度。15項隨機雙盲、安慰劑對照的臨床試驗證實了本品的抗高血壓作用。輕中度高血壓患者每日服藥一次，可以24小時降低臥位和立位血壓，長期使用不引起心率或血漿兒茶酚胺顯著改變。降壓效果平穩(wěn)，峰谷值差別不大。降壓效果和劑量相關(guān)，降壓幅度與治療前血壓相關(guān)，中度高血壓者（舒張壓105-114mmHg）的療效比輕度高血壓者（舒張壓90-104mmHg）高，血壓正常者服藥后沒有明顯作用。本品降低舒張壓的作用在老年人和年輕人中相似，降低收縮壓的作用對老年人更強。

本品緩解心絞痛的準確機制尚不明確，但可能在運動時，本品通過降低外周阻力（后負荷）減少心臟做功和速率血壓乘積，減少心肌氧需治療勞力型心絞痛；通過抑制鈣離子、腎上腺素、5-羥色胺和血栓素a2引起的冠狀動脈和小動脈收縮，恢復缺血區(qū)血供治療自發(fā)性心絞痛。8項臨床試驗中5項顯示，本品顯著延長運動誘發(fā)勞力型心絞痛的時間；部分研究顯示本品延長ST段改變1mm的時間，并降低心絞痛發(fā)作頻率。該作用具有持續(xù)性，并且不顯著影響血壓和心率。在一項50例自發(fā)性心絞痛患者中進行臨床試驗顯示，本品每周可以減少4次心絞痛發(fā)作（安慰劑每周減少1次）。

本品不影響竇房結(jié)功能和房室傳導。高血壓或心絞痛患者合用本品和b-阻滯劑，未發(fā)現(xiàn)心電圖異常。本品不改變心絞痛患者的心電圖，不加重房室傳導阻滯。腎功能正常的高血壓患者用藥后，腎血管阻力降低、腎小球濾過率和腎血流增加，但濾過分數(shù)或尿蛋白不變。

1.2.4藥代動力學

本品口服后吸收完全但緩慢，6-12小時達到峰濃度。單次口服5mg，血藥峰值為3.0ng/ml；單次口服10mg，血藥峰值為5.9ng/ml。絕對生物利用度為64%-90%，不受飲食影響。循環(huán)中的藥物約95%以上與血漿蛋白結(jié)合，分布容積為21L/kg。持續(xù)用藥后7-8天達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。

本品以二室模型的方式從血漿中消除，在肝臟廣泛代謝為無藥理活性的代謝產(chǎn)物（90%）。終末半衰期（t1/2b）健康者約為35小時，高血壓病人延長為50小時，老年人65小時，肝功受損者60小時，腎功能不全者不受影響。本品10%以原型、60%以代謝物的形式從尿中排出，20%-25%從膽汁或糞便排出。本品不被血液透析清除。

腎功能不全對本品的藥代動力學特點沒有顯著影響。

老年患者和肝功能不全患者對本品的清楚率降低，藥時曲線下面積（AUC）約增加40%-60%。中重度心衰患者的AUC升高幅度相似。

1.2.5藥物相互作用

⑴西米替丁、葡萄柚汁、致酸劑：合用時不改變本品的藥代動力學。

⑵阿伐他汀、地高辛、乙醇：本品不影響它們的藥代動力學。

⑶昔多芬：原發(fā)性高血壓患者單劑服用昔多芬（偉哥ò）對本品的藥代動力學沒有影響。兩藥合用時獨立產(chǎn)生降壓效應。

⑷華法令：本品不改變?nèi)A法令的凝血酶原作用時間。

⑸地高辛、芬妥因和華法令：與本品合用對血漿蛋白結(jié)合率沒有影響。

⑹麻醉藥：吸入烴類與本品合用可引起低血壓。

⑺非甾體類抗炎藥：尤其吲哚美辛可減弱本品的降壓作用。

⑻b-阻滯劑：與本品合用耐受性良好，但可引起過度低血壓，罕見加重心力衰竭。⑼雌激素：合用可引起體液潴留而增高血壓。

⑽磺吡酮：合用可增加本品的蛋白結(jié)合率，產(chǎn)生血藥濃度變化。

⑾鋰：合用可引起神經(jīng)中毒，出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉、共濟失調(diào)、震顫和/或麻木，需慎重。

⑿擬交感胺：可減弱本品降壓作用。

⒀舌下硝酸甘油和長效硝酸酯制劑：與本品合用可加強抗心絞痛效應。雖未報告有反跳作用，但停藥時應在醫(yī)生指導下逐漸減量。

⒁噻嗪類利尿藥、ACEI、地高辛、華法令、抗生素和口服降糖藥：可與本品安全合用。

藥物過量：藥物過量可導致外周血管過度擴張，引起低血壓，還可能出現(xiàn)反射性心動過速。發(fā)生藥物過量后，必須監(jiān)測血壓，同時進行心臟和呼吸監(jiān)測。一旦發(fā)生低血壓，則采取支持療法，包括抬高肢體和根據(jù)需要擴容。如果這些手段無效，在循環(huán)血容量和尿量允許的情況下可以考慮給予升壓劑（如去氧腎上腺素）。靜脈給予葡萄糖酸鈣有助于逆轉(zhuǎn)鈣拮抗作用。由于本品與血漿蛋白高度結(jié)合，透析處理沒有作用。

1.2.6臨床應用苯磺酸左旋氨氯地平主要用于高血壓與冠心病心絞痛的治療，對于老年高血壓患者以及合并有高血壓的心絞痛患者則是其優(yōu)先選擇的適應證。對于輕中度高血壓患者，可首選本藥單藥治療。對于血壓明顯升高或具有其他高危因素者，可與一種或多種其他降壓藥物（利尿劑、β-受體阻滯劑、ACEI或ARB）聯(lián)合應用，以保證血壓達標。用于治療心絞痛時，該藥可與β-受體阻滯劑、硝酸酯類藥物等聯(lián)合應用。1.3設(shè)計方案選定1.3.1片劑的特點片劑有許多優(yōu)點：如：①劑量準確，片劑內(nèi)藥物的劑量和含量均依照廚房的規(guī)定，含量差異較小，病人按片服用準確；藥片上又可壓上凹紋，可以分成兩半或四分，便于取用較小劑量而不失其準確性；②質(zhì)量穩(wěn)定，片劑在一般的運輸貯存過程中不會破損或變形，主藥含量在較長時間內(nèi)不變。片劑系干燥固體劑型，壓制后體積小，光線、空氣、水分、灰塵對其接觸的面積比較小，故穩(wěn)定性影響一般比較??；③服用方便，片劑無溶媒，體積小，所以服用便利，攜帶方便；片劑外部一般光潔美觀，色、味、臭不好的藥物可以包衣來掩蓋；④便于識別，藥片上可以壓上主藥名和含量的標記，也可以將片劑染上不同顏色，便于識別；⑤④成本低廉，片劑能用自動化機械大量生產(chǎn)，衛(wèi)生條件也容易控制，包裝成本低。但是片劑也有不少缺點，如：①兒童和昏迷不醒病人不易吞服；②制備貯存不當時會逐漸變質(zhì)，以致在胃腸道內(nèi)不易崩解或不易溶出；③含揮發(fā)性成分的片劑貯存較久含量下降。

1.3.2片的規(guī)格和質(zhì)量片劑的生產(chǎn)與儲藏期間均應符合“中華人民共和國藥典”下列有關(guān)規(guī)定：①原料與輔料應混合均勻，小劑量或含有毒性藥的片劑，可根據(jù)藥物的性質(zhì)用適宜的方法使藥物分散均勻；②凡屬揮發(fā)性或遇熱分解的藥物，在制片過程中應防止受熱損失。制片的顆粒應控制水分，并防止成品在貯存期間潮解、發(fā)霉、變質(zhì)或失效；③凡具有不適的臭味、刺激性、易潮解或遇光易變質(zhì)的藥物，制成片劑后可包糖衣或薄膜衣；④外觀應完整光潔，色澤均勻，應有適量的硬度，以免在包裝，貯運過程中發(fā)生碎片。除另有規(guī)定外，片劑應密封貯存。1.3.3質(zhì)量檢查①外觀性狀：片劑的表面應色澤均勻、光潔，無雜斑，無異物，并在規(guī)定的有效期內(nèi)保持不變；②片重差異：應符合現(xiàn)行藥典對片重差異限度的要求，見表1-3；③硬度和脆碎度：反映藥物的壓縮成形性一般能承受30-40N的壓力即認為合格；④崩解度：一般口服片劑的崩解度檢查見表1-4檢查方法見《中國藥典》2000版；⑤溶出度或釋放度：溶出度檢查用于一般的片劑，而釋放度檢查用于緩控釋制劑；⑥含量均勻度。表1.3《中國藥典》2000版規(guī)定的片重差異限度片劑的平均片重（g）片重的差異限度（%）<0.30≥0.30±7.5±5.0表1.4《中國藥典》2000版規(guī)定的片劑的崩解時限片劑普通片浸膏片糖衣片薄膜包衣片腸溶包衣片崩解時限（min）15606060人工胃液中2h不得有裂縫、崩解或軟化等，人工腸液中60min全部溶或崩解并通過篩網(wǎng)1.3.4片劑處方設(shè)計選用優(yōu)質(zhì)崩解劑。優(yōu)質(zhì)崩解劑一般是指吸水溶脹度>5mL／g的崩解劑I210在片劑中廣泛使用的有羧甲基淀粉鈉(CMS—Na)、低取代羥丙基纖維素(L—HPC)、交聯(lián)聚維酮(PVPP)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(cCMC—Na)等。一般不宜選用溶脹度較小的淀粉、微晶纖維素(MCC)、天然粘土硅膠鋁鎂等。崩解劑用量一般為處方量的5％左右。表1.5處方組成（1000片）名稱使用量（g）鹽酸克苯磺酸左旋氨氯地平2.5羥丙基纖維素（崩解劑）300乳糖（稀釋劑）40硅藻土（黏合劑）2.54硬脂酸鎂（潤滑劑）20交聯(lián)聚維酮（崩解劑）15鈦白粉（潤滑劑）1.5滑石粉（潤滑劑）1.5羥丙甲纖維素（黏合劑）6PEG6000（黏合劑）1純化水（潤濕劑）100ml【規(guī)格】2.5mg/片?！緝Σ亍棵荛]保存1.3.5輔料的選擇任片劑在制備過程中都要添加一些輔料。根據(jù)需要加入稀釋劑、潤滑劑、崩解劑等附加劑，不同輔料可提供不同作用，即充填作用、粘合作用、吸附作用、崩解作用和潤滑作用等，根據(jù)需要還可加入著色劑、矯味劑等，以提高患者的順應性。由于劑型因素對藥物吸收及生物利用度等有很大的影響，片劑中藥物及添入的附加劑均能影響主藥的釋放與吸收。因此輔料也是制備片劑的重要材料，它不僅是原料賦形的基礎(chǔ)，還由于本身具有的性質(zhì)，對片劑的制備工藝、穩(wěn)定性、安全性、產(chǎn)品質(zhì)量、療效等有重要影響。選擇輔料一般基于以下原則：加入輔料應增加藥物的物理及化學穩(wěn)定性。②輔料與藥物混合后所得的混合物料應有適當?shù)牧鲃有院头稚⑿?。③選用輔料應能提高至少不妨礙制劑的藥效。④輔料的加入不會增添制劑的毒副反應，最好能改善制劑。本設(shè)計藥品的處方中涉及到得輔料有崩解劑，稀釋劑，黏合劑，潤滑劑和潤濕劑。第2章工藝流程設(shè)計2.1工藝設(shè)計依據(jù)（1）在武漢遠大制藥集團業(yè)畢業(yè)實習過程中收集的設(shè)計資料和設(shè)計數(shù)（2）《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（3）《醫(yī)藥工程設(shè)計文件質(zhì)量特性和質(zhì)量評定實施細則》（4）《醫(yī)藥設(shè)計技術(shù)規(guī)定》（5）隆中藥業(yè)提出的工藝物料及設(shè)計意見和要求。2.2工藝流程設(shè)計原則工藝設(shè)計原則仍然是《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》。GMP是藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的基本規(guī)范和行為準則,其實質(zhì)在于對影響藥品質(zhì)量的各種因素實施全面控制,核心是保證藥品生產(chǎn)全過程在質(zhì)量控制之下,把藥品生產(chǎn)質(zhì)量事故幾率降到最低點零位,確保藥品的安全有效。所以工藝設(shè)計必須嚴格按照GMP來設(shè)計。（1）本初步設(shè)計為片劑GMP車間，在設(shè)計中嚴格遵守《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）》和《潔凈廠房設(shè)計規(guī)范》等標準進行設(shè)計。（2）工藝流程設(shè)計在能滿足生產(chǎn)要求的前提下參考同類生產(chǎn)工藝予以優(yōu)化；（3）工藝設(shè)備采用國內(nèi)先進、成熟且符合GMP要求的高質(zhì)量的設(shè)備；（4）車間布置遵循流程短、無折返原則，相同功能區(qū)盡量集中布置，潔凈區(qū)域設(shè)計嚴格執(zhí)行GMP規(guī)范要求；2.3工藝流程與單元操作2.3.1工藝流程的選擇制劑的工藝流程是以保證實現(xiàn)處方的功能主治為目的，緊緊圍繞功能主治的要求，對藥物的處理原則、方法和程序所作的最基本的規(guī)定。它決定著制劑質(zhì)量的優(yōu)劣，也決定著該制劑大生產(chǎn)的可行性和經(jīng)濟效益。工藝流程的選擇要根據(jù)藥物的性質(zhì)、制劑劑型以及藥物的類別要求、生產(chǎn)可行性、生產(chǎn)成本等因素來決定。片劑的生產(chǎn)方式有三種：粉末直接壓片、干顆粒壓片和濕顆粒壓片。粉末直接壓片法具有省時節(jié)能，工藝簡單，工序少，適用于濕熱不穩(wěn)定的藥物等突出優(yōu)點，但也存在粉末的流動性差，片重差異大，粉末壓片容易造成裂片等弱點，致使該工藝的應用受到了一定限制。濕法制粒的顆粒具有外形美觀，流動性好，耐磨性較強，壓縮成形性好等優(yōu)點，但對于熱敏性，濕敏性，極易溶性等無了物料可采用其他方法。干法制粒壓片法常用于熱敏性物料，遇水易分解的藥物，方法簡單，省時省工，但采用干法制粒時，應注意由于高壓引起的晶型轉(zhuǎn)變及活性降低等問題。2.3.2產(chǎn)品的工藝流程苯磺酸左旋氨氯地平片車間：合格原輔料經(jīng)物凈、進入原輔料暫存間，后通過緩沖間進入輔料存放間。將苯磺酸左旋氨氯地平，羥丙基纖維素，乳糖，交聯(lián)聚維酮，硅藻土，置于混合容器中混合均勻，把混合物以純水作濕潤劑制成軟材并制成濕顆粒，與60℃～80℃下干燥，再加入硬脂酸鎂，壓片。。將包衣材料溶解于純化水中，加入增塑劑，遮光劑和抗粘劑置于攪拌機中攪拌，使成均勻的分散體。將活性片芯置于高效水平包衣鍋內(nèi)，噴入包衣液進行包衣，制得苯磺酸左旋氨氯地平包衣片劑。2.3.3單元操作（1）粉碎固體藥物的粉碎是將大塊物料借助機械力破碎成適宜大小的顆?；蚣毞鄣牟僮?。通常要對藥粉后的物料進行過篩，以獲得均勻粒子。粉碎機理是依靠外加機械力的作用破壞物質(zhì)分子間的內(nèi)聚力來實現(xiàn)。粉碎的目的主要在于減小粒度，增加比表面積，其意義如下：①有利于提高難溶性藥物的溶出度和生物利用度。②有利于提高制劑質(zhì)量，如提高藥物穩(wěn)定性。③有利于制劑中各成分的混合均勻等。粉碎的方式根據(jù)被粉碎物料的性質(zhì)、產(chǎn)品粒度的要求、粉碎設(shè)備的形式等不同條件有多種粉碎方式，有：①自由粉碎與閉塞粉碎；②循環(huán)粉碎與開路粉碎；③干法粉碎與濕法粉碎；④低溫粉碎；⑤混合粉碎等。粉碎可減小粒徑，增加比表面積，這對于制劑加工操作和制劑質(zhì)量有重要的意義，粉碎是藥物制劑工程的一個重要單元操作，①它有助于增加難溶性藥物的溶出度，提高吸收和生物利用度，從而提高療效。②有助于改善藥物的流動性，促進制劑中各成分的混合均勻，便于加工制成多種分計量劑型。③有助于提高制劑質(zhì)量。④有利于藥材中有效成分的提取。本次設(shè)計中采用混合粉碎，可使粉碎與混合操作同時進行，混合粉碎還可提高粉碎效果。粉碎器械類型很多，依據(jù)粉碎原理，有機械式和氣流式粉碎機之分，可根據(jù)對粉碎產(chǎn)物的粒度要求和其他目的選擇適宜的粉碎機。(2)篩分篩分是借助篩網(wǎng)孔徑大小將物料進行分離的方法。篩分的目的是為了獲得有較均勻粒度的物料。這對藥品質(zhì)量以及制劑生產(chǎn)的順利進行都有重要的意義。在混合、制粒、壓片等單元操作中篩分對混合度、粒子的流動性、充填性、片重差異、片劑的硬度、裂片等具有明顯的作用。篩分的藥篩按制作方法分沖眼篩、編織篩兩種，因為所涉及原輔料硬度都不大，設(shè)計中一般選擇編織振蕩篩。一般篩分造塵較多，所以現(xiàn)在許多粉碎機械都已經(jīng)具備了一般篩分的要求，這樣能更容易對車間進行GMP控制。(3)混合混合就是把兩種以上組分的物質(zhì)均勻混合的操作?；旌喜僮饕院烤鶆蛞恢聻槟康??；旌系臋C理有對流混合，剪切混合和擴散混合。影響混合的因素有：物料粉體性質(zhì)的影響，物料的粉體性質(zhì)如粒度分布、粒子形態(tài)及表面狀態(tài)、粒子密度及堆密度、含水量、流動性、粘附性、團聚性等；設(shè)備類型的影響，混合機的形狀尺寸，內(nèi)部插入物,材質(zhì)及表面情況等可以影響混合效果；操作條件的影響，如物料的填充性、裝料方式、混合比、混合機的轉(zhuǎn)燈速度及混合時間（4）制粒制粒是片劑生產(chǎn)中主要的流程之一，制粒作為粒子的加工過程，幾乎與所有的固體制劑有關(guān)。制粒方法可分為三大類，即濕法制粒、干法制粒、噴霧制粒。其中濕法制粒應用最廣泛。濕法制粒是在原料粉末中加入粘合液，如該設(shè)計中用到的淀粉，靠粘合劑的架橋或粘結(jié)作用使粉末聚結(jié)在一起而制備顆粒的方法。由于濕法制成的顆粒經(jīng)過表面潤濕，具有表面改質(zhì)較好、外形美觀、耐磨性較強、壓縮成形性好等優(yōu)點，因此，被廣泛應用。流化床制粒是廣為使用的一種濕法制粒方法，在流化床中，藥物粉末在自下而上的氣流的作用下保持懸浮的流化狀態(tài)，粘合劑液體向流化層噴入使粉末聚結(jié)成顆粒。流化床制粒的特點是：在一臺設(shè)備內(nèi)進行混合、制粒、干燥等操作，簡化工藝、節(jié)約時間、勞動強度低；制得的顆粒粒密度小、粒子強度小，但顆粒的粒度均勻、流動性、壓縮成形性好。壓片前一般應將原輔料混合均勻并制成顆粒，目的是①保證片劑各組分處于均勻混合狀態(tài)；②制成密度均一的顆粒，使有良好的流動性，以保證片劑的重量差異符合要求；③合理組方，使顆粒具有良好的壓縮成型性，可以壓成有足夠強度的片劑等。（5）干燥干燥是利用熱能使物料中的濕分（水分或其他溶劑）汽化，并利用氣流或真空帶走汽化濕分而獲得干燥產(chǎn)品的操作。干燥除去的濕分多數(shù)為水，一般用空氣作為帶走濕分的氣流。用于物料干燥的加熱方式有：熱傳導，對流，熱輻射，介電等，而對流加熱干燥是制藥過程中應用最普遍的一種，簡稱對流干燥。在鹽酸克苯磺酸左旋氨氯地平片的生產(chǎn)中，以上制粒和干燥可在一臺一步制粒機中進行。（6）整粒與總混制粒過程中制成的濕顆粒由于含有水分和粘性成分，在干燥過程中發(fā)生粘結(jié)成團，造成干顆粒的粒徑過大，影響顆粒的流動性，從而影響片劑的壓片填充，因此要通過整粒設(shè)備使干顆粒形成粗細比較均勻且易于填充的藥物顆粒。整粒要求顆粒過16目鋼絲篩。整粒后向顆粒中加入潤滑劑和外加崩解劑，進行“總混”。本設(shè)計中，總混過程加入潤滑劑硬脂酸鎂，使藥物利于填充。（7）包衣片劑的包衣是指在素片（或片芯）外層包上適宜的意料，使片劑與外界隔離。本次設(shè)計采用的是糖衣片。1.片劑包衣的目的及分類包衣是指在片劑表面上包上適宜材料的衣層，使之與外界隔離。片劑的包衣達到以下的目的：①掩蓋藥物的不良氣味，降低藥物對胃腸道的刺激性；②使藥品與空氣、光線等隔絕，起防潮，防光，防變質(zhì)的作用；③使藥物發(fā)揮定向作用；④使藥物發(fā)揮長效作用；⑤改善片劑外觀，使患者賞心悅目，樂于接受，起精神療法的作用。片劑的包衣有三種：薄膜衣、糖衣和腸溶衣。我們本次設(shè)計中苯磺酸左旋氨氯地平片選用薄膜衣。薄膜衣工藝優(yōu)于包糖衣，其操作簡單，能節(jié)省包衣材料，縮短包衣時間，且片重無明顯增加，但具有良好的保護性能，不會遮蓋片面上的標志，故應用廣泛。2包薄膜衣的設(shè)備及過程包衣對片心的要求：用于包衣的壓制片，在弧度，硬度及崩解度方面應與一般壓制片有不同的要求：①在外形必須具有適宜的弧度，否則邊緣部覆蓋衣層發(fā)生困難，甚至包括在邊緣處撕裂。②片心的硬度：不但必須承受包衣過程的滾動，碰撞和摩擦，還要使片心對包衣過程中應用的溶劑的吸收降至最低程度。③片心的設(shè)計必須最小，以免碰撞中破碎。④片心較一般壓制片堅實，空隙率低以防止溶劑的滲入。包衣設(shè)備:在包衣的五個工序中，一般的過程是將包衣材料用適當?shù)娜軇┤芙庾龀扇芤?，用噴灑或潑澆的方法使溶液附著在藥片的表面，在包衣鍋旋轉(zhuǎn)時，包衣材料在藥片上涂均勻，用熱空氣吹過使溶劑蒸發(fā)，包衣材料附著在藥片上。為了涂包均勻，每一層都要分次進行。包衣時注意的問題是：a.包衣前應用鼓風機將附著在藥物片劑上的藥物粉末吹干凈；b.要控制適當?shù)募訜峥諝獾臏囟燃盁峥諝獾牧魉俚?。包薄膜衣中常見問題，原因及解決辦法:包衣過程中由于不同的原因而引起各種問題，下面就包衣中出現(xiàn)的問題、原因及解決方法做簡要的說明。表2.1包薄膜衣中常見問題表問題原因解決辦法起泡固化條件不當，干燥速度過快掌握成膜條件，控制干燥速度和溫度皺皮選擇衣料不當，干燥條件不當更換衣料，改善成膜溫度剝落選擇衣料不當，兩次包衣的加料間隔過短更換衣料，調(diào)節(jié)間隔時間，調(diào)節(jié)干燥溫度并適當降低包衣液的溫度花斑增塑劑，色素等選擇不當。干燥時，溶劑將可溶成分帶到衣膜表面改變包衣處方，調(diào)節(jié)空氣溫度和流量，減慢干燥速度（8）壓片壓片是片劑成型的主要過程，也是整個片劑生產(chǎn)的關(guān)鍵部分，壓片操作由壓片機完成，故壓片機的精密設(shè)計與正確使用直接影響片劑的質(zhì)量與生產(chǎn)效率。①片重的計算壓片前需進行片重的計算與干顆粒的預處理，干顆粒的整粒與總混在前面已經(jīng)講過了。片重的計算方法有兩個：a.每片顆粒重=b.片重=②壓片設(shè)備及壓片過程目前片劑生產(chǎn)車間使用的主要壓片設(shè)備為旋轉(zhuǎn)式多沖壓片機，其型號有多種。按沖數(shù)來說有19沖，27沖，33沖，55沖等。按流程來說有單，雙流程兩種。旋轉(zhuǎn)式壓片機主要由動力部分，傳動部分以及工作部分組成，它是在旋轉(zhuǎn)過程中連續(xù)完成填充，壓片，推片等動作的。旋轉(zhuǎn)式多沖壓片機的工作中有繞軸旋轉(zhuǎn)的機臺，機臺的上層裝有上沖，中層裝有模圈，下層裝有下沖，另有上下壓輪，片重調(diào)節(jié)器，飼料器，干粉器，推片調(diào)節(jié)器以及吸塵器和防護裝置。機臺裝于機器的中層上并繞軸而轉(zhuǎn)動，上下沖隨機臺轉(zhuǎn)動沿固定的上，下沖軌道有規(guī)律的上下運動。其壓片過程為：下沖轉(zhuǎn)動到飼料器之下時，其位置最低，顆粒流滿模孔，下沖轉(zhuǎn)動到片重調(diào)節(jié)器時，再上升到適當?shù)母叨?，?jīng)刮粉器將多余的顆粒刮去，當上下沖轉(zhuǎn)動到兩個壓輪之間時兩個沖之間的距離最小，將顆粒壓縮成片當下沖繼續(xù)轉(zhuǎn)到推片器時，下沖拾起并與機臺中層的上平面平齊，藥片被刮粉器推開。③壓片過程中常出現(xiàn)的問題及解決辦法在壓片機壓片過程中，會遇到一些問題，如重量差異超限、硬度不足、頂裂、崩解時間延長等。上述問題，有的在壓片開始時出現(xiàn)；有的在壓片的某一時段出現(xiàn)。既有物料方面的原因，又有設(shè)備方面的原因。⑴裂片:片劑的彈性恢復力及壓力分布不均勻。用單沖時，片劑的上半部壓力較大;用旋轉(zhuǎn)壓片機片劑的上下兩面的壓力較大。解決辦法：換用塑性較強的輔料，改用粘合力較強的粘合劑;在萬不得已的情況下?lián)Q壓片機，延長壓片時間;換用二次壓縮，增加藥物被壓縮時塑性變形的比例，減少彈性內(nèi)應力，適當?shù)臏p少壓力。⑵崩解超時限或溶出速度小:引起崩解超時限或溶出速度小的原因為原輔料物質(zhì)的疏水性較強；壓片工藝：一般壓片力大，則藥物的溶出速率愈??；藥物在輔料中分散面積愈大，則藥物的溶出速度快。解決辦法：加入較多的崩解劑；選擇適宜的混合方法。⑶松片:引起松片的原因為藥物彈性恢復力大，可壓性差。解決辦法為加入易塑性形變的成分。⑷片重差異超限:顆粒的粗細相差太懸殊或顆粒的流動性差。解決辦法為減少顆粒的粗細差異或加入助流劑，改善藥物顆粒的流動性。(8)包裝包裝是片劑生產(chǎn)中最后一道工序，是產(chǎn)品的重要組成部分，包括內(nèi)包裝、中包裝、外包裝、說明書等。片劑一般均應密封包裝，以防潮、隔絕空氣等以防止變質(zhì)和保證衛(wèi)生標準合格；某些對光敏感的藥片，應采用避光容器。一般分為多劑量包裝和單劑量包裝。本設(shè)計采用單劑量包裝。包裝成品可有多種形狀，本設(shè)計采用泡罩式包裝。是用優(yōu)質(zhì)鋁箔為背景材料，背面上可印上藥品名稱、用法、用量等。用聚氯乙烯制成泡罩，將片密封于泡罩內(nèi)。單劑量包裝方式較好，它不因在應用時啟開包裝而對剩余藥片產(chǎn)生影響，并可防止片與片之間的摩擦與碰撞等。（1）內(nèi)包裝、外包裝內(nèi)包裝采用鋁塑包裝，外包裝采用紙盒及紙箱。（2）標簽、說明書根據(jù)藥品管理法的規(guī)定：藥品包裝必須按照規(guī)定貼有標簽并附有說明書。標簽或者說明書上必須注明藥品的品名、規(guī)格、生產(chǎn)企業(yè)、批準文號、產(chǎn)品批號、主要成分、適應癥、用法、用量、禁忌、不良反應和注意事項。標簽應色調(diào)鮮明，字跡清晰，易于辨別，防止混淆。說明書應印有藥品的主要成分、藥理作用、毒副反應等。（3）包裝設(shè)計藥品包裝由容器和裝潢兩部分組成。容器涉及到選用的材料和造型。裝潢主要是指標簽和說明書的顏色、圖案、形狀及文字。從部位講，藥品包裝可分為單包裝、中包裝、外包裝根據(jù)克苯磺酸左旋氨氯地平片的用法和用量，決定本次設(shè)計采用單劑量包裝容器，選用泡罩式包裝。是用優(yōu)質(zhì)鋁箔為背景材料，背面上可印上藥品名稱、用法、用量等。7片/板，2板/小盒，每盒中含說明書一份；外包裝為紙箱，400盒/箱，每箱中含出廠合格證一張(9)工作操作安全備忘錄根據(jù)生產(chǎn)工藝要求，制粒工序中用有機溶劑乙醇作為潤濕劑，工藝設(shè)計將該工序按甲類防火進行考慮，在設(shè)備、建筑、機構(gòu)、電氣、通風等諸方面都提出了具體要求。此外，對產(chǎn)生粉塵較集中的區(qū)域或設(shè)施如一步制粒機和沸騰干燥機均采用防爆設(shè)備。以上這些所有工序的生產(chǎn)操作均必須按有關(guān)的要求制定嚴格的操作規(guī)程，并經(jīng)安全教育考核合格后方能上崗操作。2.3.4生產(chǎn)過程控制分析表2.2鹽酸克苯磺酸左旋氨氯地平片生產(chǎn)過程控制分析項目一覽表工序質(zhì)量控制點質(zhì)量控制項目頻次粉碎原輔料異物每批粉碎過篩細度，異物每批配料投料品種，數(shù)量1次/批一步制粒顆粒粘合劑濃度溫度篩網(wǎng)；含量，水分1次/批，班壓片片子平均片重定時/班片重差異3-4次/班硬度，崩解時限1次以上/班外觀隨時/班含量，均勻度，溶解度每批包衣包衣外觀隨時/班崩解時限定時/班包裝鋁塑包裝隨時/班裝盒數(shù)量，說明書，標簽隨時/批裝箱數(shù)量，裝箱單，印刷內(nèi)容每箱2.4生產(chǎn)工藝驗證2.4.1驗證的目的和意義對生產(chǎn)工藝過程進行驗證是十分重要的，為保證產(chǎn)品質(zhì)量的均一性和有效性，在產(chǎn)品開發(fā)階段要篩選合理的處方和工藝，然后進行工藝驗證，并通過穩(wěn)定性試驗獲得必要的技術(shù)參數(shù)，以確認工藝處方的可靠性和重現(xiàn)性。眾所周知，小試和中試成功后，在投入常規(guī)生產(chǎn)時出現(xiàn)各種問題，甚至無法生產(chǎn)的情況屢見不鮮，其原因就是在開發(fā)階段沒有進行必要的工藝驗證。2.4.2工藝驗證的要求驗證是GMP的重要組成部分，生產(chǎn)工藝的確立應以驗證的結(jié)果為基礎(chǔ)，并需定期進行再驗證，以確保達到預期結(jié)果。工藝驗證的具體要求：（1）關(guān)鍵工藝應該進行前驗證或回顧性驗證；（2）采用新的工藝規(guī)程前，應驗證其對常規(guī)生產(chǎn)的適用性；使用指定原料和設(shè)備的某一確定生產(chǎn)工藝應能夠連續(xù)一致地生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品；（3）生產(chǎn)工藝的重大變更(包括可能影響產(chǎn)品質(zhì)量或工藝重現(xiàn)性的設(shè)備或物料變化)都必須經(jīng)過驗證。2.4.3驗證內(nèi)容及標準有關(guān)片劑驗證項目、標準、結(jié)果判定等見表2.3。表2.3.片劑工藝驗證項目及標準驗證項目標準驗證結(jié)果結(jié)論粉碎過篩藥粉全部通過5號（80目）且過6號篩（100目）的藥粉≥95%粗碎過篩收率及物料平衡應符合工藝規(guī)程要求粉碎藥粉粒度檢查符合要求，粉碎過篩收率及物料平衡達到標準規(guī)定制粒純水用量13%，排風溫度40℃；進風溫度70℃，干燥時間40±5min，顆粒水分0.5%～1.5%，松密度0.550～0.558水分、篩目、松密度符合規(guī)定配料、總混混合時間為10分鐘，混合后總混收率及物料平衡均應達到工藝規(guī)程要求收率及物料平稀達到標準要求壓片轉(zhuǎn)速轉(zhuǎn)/分鐘，素片外觀光潔、整齊、無花色、裂片、檜片等，片重差異±%，收率及物料平衡符合工藝規(guī)程的要求工藝參數(shù)達到要求，片重、在規(guī)定范圍內(nèi)收率及物料平衡在規(guī)定范圍內(nèi)包裝鋁塑水泡眼飽滿，不與藥物粘連；鋁塑板裁切規(guī)整，鋁箔面平整無皺褶熱合均勻，緊密，數(shù)量準確批號清晰，準確、端正、整齊藥品外觀符合標準，排片誤差≤0.1%外觀合格，排片誤差在規(guī)定范圍內(nèi)，包裝收率及物料平衡，在規(guī)定范圍內(nèi)成品質(zhì)量成品外觀符合質(zhì)量標準成品質(zhì)量符合質(zhì)量標準印刷性包裝材料平衡應符合工藝規(guī)程要求包裝材料是現(xiàn)存版本質(zhì)量檢驗合格，批號有效期等打印正確、端正、清晰、成品經(jīng)檢驗符合質(zhì)量標準，說明書、標簽、小盒和大箱的物料平衡應在規(guī)定范圍內(nèi)第3章物料衡算3.1物料衡算物料衡算的計算基準：藥物制劑車間通常以一批或一日產(chǎn)量為基準，年生產(chǎn)日視具體情況而定，通常有250天，300天，330天等，以此為基準進行物料衡算。物料衡算就是計算原料與產(chǎn)品的定量轉(zhuǎn)變關(guān)系，并計算各種原料的消耗量、各種車間產(chǎn)品及副產(chǎn)品量，損耗量，它是質(zhì)量守恒定律的具體表現(xiàn)形式。其表達式為：G1-輸入的物料量;G2-輸出的物料量；G3-物料的損失量;片劑的生產(chǎn)中，需要根據(jù)每小時的產(chǎn)量進行設(shè)備選型，這就要求對原輔料作準確的物料衡算。在生產(chǎn)的最后過程，還需要對片劑進行包裝，所以也要對包裝材料進行衡算。因此，克苯磺酸左旋氨氯地平片的生產(chǎn)的物料衡算由原輔料衡算和包裝材料衡算兩大部分組成。3.1.1基礎(chǔ)計算數(shù)據(jù)年工作日300天/年6小時/班3班/天3.1.2物料衡算內(nèi)容物料衡算包括四個部分：(1)主輔料用量衡算；(2)包裝材料衡算；(3)原料及其他輔料、包裝材料、規(guī)格、單耗、年消耗量.3.2原輔料用量衡算①鹽酸克苯磺酸左旋氨氯地平片車間產(chǎn)量年產(chǎn)量：10億片/年每班次產(chǎn)量：3.33日產(chǎn)量=10億/300天=33.4萬片批生產(chǎn)量=33.4萬片/3班=111.2萬片每小時產(chǎn)量=111.2萬片/6小時=18.52萬片②原輔料的物料計算主藥的計算（見表3-1）設(shè)所有原輔料的純度為100%顆粒收得率98%產(chǎn)品總收得率98%表3.1苯磺酸左旋氨氯地平處方原料處方（克/片）總利用率（％）批用量（千克）苯磺酸左旋氨氯地平0.0025982.837硬脂酸鎂0.00254982.882乳糖0.049845.39硅藻土0.019811.35羥丙基纖維素0.019811.35交聯(lián)聚維酮0.0159817.02羥丙甲纖維素0.006986.808PEG60000.001981.347滑石粉0.0015981.702鈦白粉0.0015981.702純化水100ml注：①處方在任務(wù)書中獲得。②各主藥的質(zhì)量百分含量在廠家生產(chǎn)的原料藥查得。③利用率考慮各個方面的因素取在混合壓片中損耗的原輔量為總量的0.2%，其他工序損耗近似為零。④批用量是根據(jù)公式：具體計算過程：①：苯磺酸左旋氨氯地平的批用量=0.0025×111.2×104/0.98=2.837kg②：硬脂酸鎂的批用量=0.00254×111.2×104/0.98=2.882kg③：乳糖的批用量=0.04×111.2×104/×0.98=45.39kg④：硅藻土的批用量=0.01×111.2×104/×0.98=11.35kg⑤：羥丙基纖維素的批用量=0.01×111.2×104/×0.98==11.35kg⑥：交聯(lián)聚維酮的批用量=0.0015×111.2×104/×0.98=17.02kg⑦：羥丙甲纖維素的批用量=0.006×111.2×104/×0.98=6.808kg⑧：PEG6000的批用量=0.001×111.2×104/×0.98=1.347kg⑨：滑石粉的批用量=0.0015×111.2×104/×0.98=1.702kg⑩：鈦白粉的批用量=0.0015×111.2×104/×0.98=1.702kg實際投料量的計算（見表3-2）：表3.2苯磺酸左旋氨氯地平的實際投料量的計算實際投料量實際批投料量（kg）年實際投料量（t）苯磺酸左旋氨氯地平2.8372.553硬脂酸鎂2.8822.594乳糖45.3940.85硅藻土11.3510.22羥丙基纖維素11.3510.22交聯(lián)聚維酮17.0215.32羥丙甲纖維素6.8086.127PEG60001.3471.293滑石粉1.7021.532鈦白粉1.7021.532注：年實際投料量=實際批投料量×班次×天數(shù)具體計算過程： ①：苯磺酸左旋氨氯地平的年實際投料量=2.837×3×300/1000=2.553t

②：硬脂酸鎂的批用量=2.882×3×300/1000=2.594t③：乳糖的批用量=45.39×3×300/1000=40.85t④：硅藻土的批用量=11.35×3×300/1000=10.22t⑤：羥丙基纖維素的批用量=11.35×3×300/1000=10.22t⑥：交聯(lián)聚維酮的批用量=17.02×3×300/1000=15.32t⑦：羥丙甲纖維素的批用量=6.808×3×300/1000=6.127t⑧：PEG6000的批用量=1.347×3×300/1000=1.293t⑨：滑石粉的批用量=1.702×3×300/1000=1.532t⑩：鈦白粉的批用量=1.702×3×300/1000=1.532t3.3包裝材料衡算單劑量包裝主要分為泡罩式（亦稱水泡眼）包裝和窄條式包裝兩種形式，均將片劑單個包裝，使每個藥片均處于密封狀態(tài)，提高對產(chǎn)品的保護作用，也可杜絕交叉污染。本次設(shè)計采用泡罩式包裝。泡罩式包裝的底層材料（背襯材料）為無毒鋁箔與聚氯乙烯的復合薄膜，形成水泡眼的材料為硬質(zhì)PVC經(jīng)紅外加熱器后在成形滾筒上形成水泡眼，片劑進入水泡眼后，即可熱封成泡罩式的包裝。包裝規(guī)格7片/板，2板/小盒，400盒/箱①內(nèi)包材料：鋁塑材料：塑料鋁塑包裝涉及到的包裝材料包括：鋁箔與聚氯乙烯的復合薄膜、PVC塑料硬片。沖裁后藥板尺寸為57mm×80mm。表3.3包裝機的損耗率設(shè)定項目正常沖裁試車其它損耗量25%2%5%鋁箔與聚氯乙烯的復合薄膜及PVC塑料硬片年用量：年用量：10×108×57×10-3/（12×3×0.75×0.98×0.95）=2.2675×106m2班用量：1111112×57×10-3/（12×3×0.75×0.98×0.95）=2519.526m2年損耗量：2.2675×106×0.25×0.02×0.05=566.875m2②外包裝用量⑴小紙合為成品小紙合，規(guī)格為：60mm×100mm×15mm中包裝為小紙盒，以每盒2板藥片為準，損耗率為0.5%，則：年用量：10×108/（7×2×0.995）=2.872×107個年損耗：2.872×107×0.5％=1.4358×105個⑵大紙箱，外包材料根據(jù)損耗程度不同其損耗率也有所不同。尺寸：500mm×200mm×800mm。由包裝規(guī)格即7片/版、2版/盒、400盒/箱，計算大紙箱年需求為：年用量：10×108/（7×2×10×400×0.9995）=7.18×104個年損耗：7.18×104×0.05％=36個表3.4包裝材料一覽表小紙盒（個）大紙箱（個）年用量2.872×1077.18×104年損耗1.4358×10536⑶說明書說明書，損耗率為0.1%，一盒需要一張說明書,則：年需求量=10×108/（7×2×99.9%）=7.2×107張年損耗量=7.2×107×0.1%=7.2×104張日需求量=7.2×107張/300=2.4×105張批需求量=2.4×105張/3=8×104張第4章工藝設(shè)備計算與選型工藝設(shè)備設(shè)計、選型與安裝是工藝設(shè)計的重要內(nèi)容，所有的生產(chǎn)工藝都必須有相應的生產(chǎn)設(shè)備同時所有的生產(chǎn)設(shè)備都是根據(jù)生產(chǎn)工藝要求而設(shè)計選擇確定的。所以設(shè)備的設(shè)計與選型是在生產(chǎn)工藝確定以后進行。制藥設(shè)備可分為機械設(shè)備和化工設(shè)備兩大類，一般說來，藥物制劑生產(chǎn)以機械設(shè)備為主(大部分為專用設(shè)備)，化工設(shè)備為輔。目前制劑生產(chǎn)劑型有片劑、針劑、粉針、膠囊、沖劑、口服液、栓