第二章口服藥物的吸收目的與要求掌握:1.影響藥物胃腸道吸收的因素

2.藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的方式和特點(diǎn)熟悉:生物膜的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)了解:口服藥物吸收與制劑設(shè)計(jì)第一頁，共37頁。1234影響藥物吸收的因素藥物的膜轉(zhuǎn)運(yùn)與胃腸道吸收口服藥物吸收與制劑設(shè)計(jì)口服藥物吸收的研究方法與技術(shù)第二章口服藥物的吸收第二頁，共37頁。第一節(jié)藥物的膜轉(zhuǎn)運(yùn)與胃腸道吸收

膜轉(zhuǎn)運(yùn):物質(zhì)通過生物膜(或細(xì)胞膜)的現(xiàn)象。膜轉(zhuǎn)運(yùn)是重要的生命現(xiàn)象之一。

藥物的吸收:是指藥物從給藥部位進(jìn)入體循環(huán)的過程。第三頁，共37頁。(一)生物膜的結(jié)構(gòu)

細(xì)胞膜主要由膜脂、蛋白質(zhì)和少量糖類組成。

膜脂主要包括磷脂、糖脂和膽固醇三種類型

1)經(jīng)典模型由Danielli與Davson提出細(xì)胞膜經(jīng)典

模型(classicalmodel)

脂質(zhì)雙分子、帶電荷的小孔、特殊載體和酶

2)液態(tài)鑲嵌模型由Singer和Nicolson提出生物膜液

態(tài)鑲嵌模型(fluidmosaicmodel)

流動(dòng)性、不對(duì)稱性、糖脂和糖蛋白

3)晶格鑲嵌模型由Wallach提出晶格鑲嵌模型

脂質(zhì)運(yùn)動(dòng)呈小片的點(diǎn)狀分布→解釋了穩(wěn)定性一、生物膜結(jié)構(gòu)與性質(zhì)第四頁，共37頁。(二)生物膜性質(zhì)1.膜的流動(dòng)性構(gòu)成的脂質(zhì)分子層是液態(tài)的，具有流動(dòng)性。

2.膜結(jié)構(gòu)的不對(duì)稱性膜的蛋白質(zhì)、脂類及糖類物質(zhì)分布不對(duì)稱。

3.膜結(jié)構(gòu)的半透性

膜結(jié)構(gòu)具有半透性，某些藥物能順利通過，另一些藥物則不能通過。第五頁，共37頁。

(三)膜轉(zhuǎn)運(yùn)途徑

1.細(xì)胞通道轉(zhuǎn)運(yùn)(transcellularpathway):

-藥物借助其脂溶性或膜內(nèi)蛋白的載體作用，穿過細(xì)胞而被吸收的過程。-這是脂溶性藥物及一些經(jīng)主動(dòng)機(jī)制吸收藥物的通道，是多數(shù)藥物吸收的主要途徑。2.細(xì)胞旁路通道轉(zhuǎn)運(yùn)(paracellularpathway)-是指一些小分子物質(zhì)經(jīng)過細(xì)胞間連接處的微孔進(jìn)入體循環(huán)的過程。

-小分子水溶性藥物可通過該通道轉(zhuǎn)運(yùn)吸收。

第六頁，共37頁。定義：被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(passivetransport)是指藥物的膜轉(zhuǎn)運(yùn)服從濃度梯度擴(kuò)散原理，即從高濃度一側(cè)向低濃度一側(cè)擴(kuò)散的過程。

1．單純擴(kuò)散單純擴(kuò)散是指藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)受膜兩側(cè)濃度差限制過程。單純擴(kuò)散屬于一級(jí)速率過程，服從Fick’s擴(kuò)散定律：

dC/dt=-DAk(CGI-C)/h

當(dāng)藥物口服后，胃腸道中的濃度大于血中的藥物濃度，

P＝DAk/h

。

則上式可簡化為：

dC/dt=PCGI

(一)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)第七頁，共37頁。2．膜孔轉(zhuǎn)運(yùn)(poretransport)：藥物通過含水小孔轉(zhuǎn)運(yùn)的過程。

上皮細(xì)胞膜上有約0.4～0.8nm大小的微孔，這些貫穿細(xì)胞膜且充滿水的微孔是水溶性小分子藥物的吸收通道。

膜孔內(nèi)含有帶正電荷的蛋白質(zhì)或吸附有陽離子(如鈣離子)，其正電荷形成的球形靜電空間電場能排斥陽離子，陰離子藥物容易通過。

被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)是：

①藥物從高濃度側(cè)向低濃度側(cè)的順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)。

②不需要載體，膜對(duì)藥物無特殊選擇性。

③不消耗能量，擴(kuò)散過程與細(xì)胞代謝無關(guān)，不受細(xì)

胞代謝抑制劑的影響。

④不存在轉(zhuǎn)運(yùn)飽和現(xiàn)象和同類物竟?fàn)幰种片F(xiàn)象。

第八頁，共37頁。

定義：借助生物膜上載體蛋白的作用，使藥物透過生物膜而被吸收的過程稱為載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)(carrier-mediatedtransport)。

1．促進(jìn)擴(kuò)散促進(jìn)擴(kuò)散(facilitateddiffusion)又稱為易化擴(kuò)散，是指某些物質(zhì)在細(xì)胞膜載體的幫助下，由膜高濃側(cè)向低濃側(cè)擴(kuò)散的過程(不耗能)。

例：甲氨喋呤進(jìn)入白細(xì)胞2．主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)借助載體或酶促系統(tǒng)的作用，藥物從膜低濃度側(cè)向高濃度側(cè)的轉(zhuǎn)運(yùn)稱為主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(activetransport)。(二)載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)

第九頁，共37頁。主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)有：-逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)；

-需要消耗機(jī)體能量，能量來源主要由細(xì)胞代謝產(chǎn)生的ATP提供；

-需要載體參與，載體物質(zhì)通常與藥物有高度的選擇性；

-主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的速率及轉(zhuǎn)運(yùn)量與載體的量及其活性有關(guān)，當(dāng)藥物濃度較高時(shí)，轉(zhuǎn)運(yùn)可出現(xiàn)飽和現(xiàn)象；

-結(jié)構(gòu)類似物能產(chǎn)生競爭性抑制作用，相似物競爭載體結(jié)合位點(diǎn)，影響藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)和吸收；

-受代謝抑制劑的影響；

-有結(jié)構(gòu)特異性和部位特異性。第十頁，共37頁。載體：

離子泵：

Na-K-ATP

Ca2+泵

I2泵

藥物溢出泵”(drugfluxpump)，P-糖蛋白(P-glycoprotein):

可能量依賴性的將細(xì)胞內(nèi)藥物泵出到細(xì)胞外。

PepT1、PepT2第十一頁，共37頁。(三)膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)

定義：(membranemobiletransport)是指通過細(xì)胞膜的主動(dòng)變形將藥物攝入細(xì)胞內(nèi)或從細(xì)胞內(nèi)釋放到細(xì)胞外的轉(zhuǎn)運(yùn)過程。入胞作用(endocytosis)出胞作用(exocytosis)

胞飲作用：攝取的藥物為溶解物或液體

吞噬作用：攝取的物質(zhì)為大分子或顆粒狀物

第十二頁，共37頁。三、胃腸道的結(jié)構(gòu)與功能

胃腸道是口服藥物的必經(jīng)通道，由胃、小腸、大腸三部分組成。第十三頁，共37頁。(一)胃胃黏膜表面雖然有許多褶壁，但由于缺乏絨毛，吸收面積有限，酸性藥物可吸收。成人每天分泌約2L胃液。胃液含有以胃蛋白酶為主的酶類和0.4%~0.5%的鹽酸，具有稀釋、消化食物的作用。胃上皮細(xì)胞的表面覆蓋著一層1.0~1.5mm厚的黏液層，它主要由粘多糖組成，為細(xì)胞表面提供了一層保護(hù)層?？诜乃幬镌谖竷?nèi)的停留過程中大部分崩解、分散和溶解。

第十四頁，共37頁。(二)小腸小腸由十二指腸、空腸和回腸組成，全長約2~3ｍ，直徑約4mm。十二指腸與胃相連，膽管和胰腺管開口于此，排出膽汁和胰液，幫助消化和中和部分胃酸使消化液pH升高。小腸黏膜面上分布有許多環(huán)狀褶壁(kerckring)，并擁有大量指狀突起的絨毛(villi)。絨毛是小腸黏膜表面的基本組成部分，長度約0.5~1.5mm，絨毛內(nèi)含豐富的血管、毛細(xì)血管以及乳糜淋巴管，是物質(zhì)吸收的主要部位。小腸黏膜固有層疏松結(jié)締組織中的淋巴小結(jié)的集合體--派伊爾氏結(jié)(Payer’spatches，PPs)，與微粒吸收密切相關(guān)。第十五頁，共37頁。小腸絨毛示意圖小腸微絨毛示意圖(二)小腸第十六頁，共37頁。

(三)大腸黏膜上有皺紋但沒有絨毛停留時(shí)間長：20~30h蛋白水解酶相對(duì)胃和小腸少的多菌群豐富，厭氧菌400余種：糖苷酶、多糖酶、偶氮還原酶分泌液少，藥物釋放可獲高濃梯度pH可能比小腸低第十七頁，共37頁。一、影響藥物吸收的生理因素

（一）消化系統(tǒng)因素

-1.胃腸液的成分與性質(zhì)

-2.胃排空和胃空速率

-3.腸內(nèi)運(yùn)行

-4.食物的影響

-5.胃腸道代謝作用的影響（二）循環(huán)系統(tǒng)因素（三）疾病因素第二節(jié)影響藥物吸收的因素第十八頁，共37頁。二、影響藥物吸收的藥物因素

（一）影響藥物吸收的物理化學(xué)因素

1.脂溶性和解離度

pKa>3.0的酸及pKa<7.8的堿容易吸收，在這些限度以外的酸及堿的吸收都相應(yīng)地迅速下降。

脂水分配系數(shù)過大的非極性物質(zhì)則不易被胃腸吸收。

藥物脂水分配系數(shù)的對(duì)數(shù)值應(yīng)為正數(shù)，而且小于5（lgP<5），才比較合適。第二節(jié)影響藥物吸收的因素第十九頁，共37頁。二、影響藥物吸收的藥物因素

（一）影響藥物吸收的物理化學(xué)因素

2.溶出速度（1）粒子大?。?）濕潤性（3）多晶型（4）溶劑化物：（5）提高溶出速度的方法：粉末納米化、使用表面活性劑、制成鹽或親水性前體藥物、固體分散體、環(huán)糊精包合物、磷脂復(fù)合物等方法提高溶出速度。第二節(jié)影響藥物吸收的因素第二十頁，共37頁。-化學(xué)結(jié)構(gòu)相同的藥物，由于結(jié)晶條件不同，可得到數(shù)種晶格排列不同的晶型，這種現(xiàn)象稱為多晶型。有不同的紅外光譜、密度、熔點(diǎn)、溶解度及溶出速度。

-穩(wěn)定型：熔點(diǎn)高、溶解度小、溶出速度慢。

-亞穩(wěn)定型：熔點(diǎn)較低、溶解度較大、溶出速度較快。在常溫下比較穩(wěn)定

-不穩(wěn)定型：溶解度大，易于轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定型。

-無定型：溶出最快，但在貯存過程中甚至在體內(nèi)易轉(zhuǎn)化成穩(wěn)定型

亞穩(wěn)定型藥物通常有較大的溶解度和溶出速度，所以一般選用亞穩(wěn)定型，但晶型可以轉(zhuǎn)化，應(yīng)注意控制操作條件：

．多晶型第二十一頁，共37頁。二、影響藥物吸收的藥物因素

（一）影響藥物吸收的物理化學(xué)因素

3.藥物在胃腸道中的穩(wěn)定性

第二節(jié)影響藥物吸收的因素第二十二頁，共37頁。

藥物在胃腸道的穩(wěn)定性1.受胃腸道的pH的影響

-硝酸甘油片和硝酸戊四醇酯，口服后，水解失效，療效很低2.受胃腸道酶(上皮細(xì)胞內(nèi)的酶系、腸內(nèi)菌叢)降解作用

-阿司匹林的脫乙?；⑺畻铛０放c葡萄糖醛酸的結(jié)合、左旋多巴的脫羧反應(yīng)及蛋白、多肽類藥物等的酶解破壞。防止藥物在胃腸道不穩(wěn)定的方法：

-制成藥物的衍生物和前體藥物，提高藥物的穩(wěn)定性。青霉素------氨芐青霉素紅霉素--------紅霉素丙酸酯竹桃霉素---------三乙酰竹桃霉素在胃酸中穩(wěn)定

-制劑包衣技術(shù)也是防止藥物在胃酸中不穩(wěn)定的有效措施。第二十三頁，共37頁。三、影響藥物吸收的劑型與制劑因素

（一）劑型與藥物吸收

1.劑型對(duì)藥物吸收的影響

一般認(rèn)為口服劑型藥物的生物利用度的順序?yàn)椋?/p>

溶液劑>混懸劑>膠囊劑>片劑>包衣片。

第二節(jié)影響藥物吸收的因素第二十四頁，共37頁。三、影響藥物吸收的劑型與制劑因素

（一）劑型與藥物吸收

2.制劑處方對(duì)藥物吸收的影響

（1）液體制劑中的藥物和輔料的理化性質(zhì)對(duì)吸收的影響

①增黏劑：

②絡(luò)合物與絡(luò)合作用：

③吸附劑與吸附作用：

④表面活性劑：第二節(jié)影響藥物吸收的因素第二十五頁，共37頁。三、影響藥物吸收的劑型與制劑因素

（一）劑型與藥物吸收

2.制劑處方對(duì)藥物吸收的影響

（2）固體制劑中的藥物和輔料的理化性質(zhì)對(duì)吸收的影響

①藥物顆粒大小

②固體制劑輔料：

③制劑包衣

（3）制劑制備工藝對(duì)藥物吸收的影響

第二節(jié)影響藥物吸收的因素第二十六頁，共37頁。第三節(jié)口服藥物吸收與制劑設(shè)計(jì)一、生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)（BCS)

(一)分類

1.分類依據(jù)

BCS是依據(jù)藥物的滲透性和溶解度，將藥物分成四大類，并可根據(jù)這兩個(gè)特征參數(shù)預(yù)測藥物在體內(nèi)－體外的相關(guān)性。藥物的BCS分類與體內(nèi)外相關(guān)性預(yù)測第二十七頁，共37頁。第三節(jié)口服藥物吸收與制劑設(shè)計(jì)一、生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)類型溶解度滲透性體內(nèi)外相關(guān)性預(yù)測Ⅰ高高如果藥物胃排空速度比溶出速度快，存在體內(nèi)外相關(guān)性，反之則無Ⅱ低高如果藥物在體內(nèi)、體外的溶出速度相似，具有相關(guān)性；但給藥劑量很高時(shí)就難以預(yù)測Ⅲ高低透膜是吸收的限速過程，溶出速率沒有體內(nèi)外相關(guān)性Ⅳ低低溶出和透膜都限制藥物吸收，不能預(yù)測其體內(nèi)外相關(guān)性第二十八頁，共37頁。一些藥物的BCS歸屬一覽表高溶解度(HighSolubility)低溶解度(LowSolubility)高滲透性(HighPermeability)Ⅰ型藥物：阿米洛利阿米替林氯喹環(huán)磷酰胺安定氯苯那敏咖啡因地爾硫卓地昔帕明依那普利強(qiáng)力霉素丙吡胺乙胺丁醇麥角新堿螺環(huán)酮硝苯地平多塞平麻黃素普萘洛爾氟西丁葡萄糖維拉帕米拉貝洛爾丙咪嗪左旋多巴利多卡因奎尼丁左氧氟沙星酮洛酚茶堿洛美沙星美托洛爾甲硝唑咪達(dá)唑侖米諾環(huán)素潑尼松米索前列醇炔雌醇丙戊酸苯巴比妥西沙比利水楊酸Ⅱ型藥物：胺碘酮阿齊霉素卡馬西平卡維地洛

氯丙嗪華法林環(huán)孢霉素達(dá)那唑

雙氯芬酸二氟苯水楊酸

地高辛紅霉素氟比洛芬格列吡嗪優(yōu)降糖灰黃霉素布洛芬吲哚美辛伊曲康唑酮康唑蘭索拉唑洛伐他汀甲苯咪唑萘普生氧氟沙星惡苯嗪苯妥因吡洛昔康西羅莫司螺內(nèi)酯

他莫昔芬特非那定低滲透性(LowPermeability)Ⅲ型藥物：阿昔洛韋阿莫西林阿替洛爾頭孢唑啉

西替利嗪西米替丁鄰氯西林法莫替丁

葉酸更昔洛韋呋塞米賴諾普利二甲雙胍甲氨碟呤納多洛爾普伐他汀青霉素雷尼替丁四環(huán)素甲氧芐基嘧啶纈沙坦扎西他賓Ⅳ型藥物：兩性霉素B氯噻酮

氯噻嗪多粘菌素

甲氨蝶呤新霉素

甲苯達(dá)唑第二十九頁，共37頁。(二)分類系統(tǒng)與有關(guān)參數(shù)的關(guān)系生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)可用三個(gè)參數(shù)來描述藥物吸收特征。

-吸收數(shù)(absorptionnumber,An)-劑量數(shù)(dosenumber,Do)-溶出數(shù)(dissolutionnumber,Dn)

對(duì)這三個(gè)數(shù)進(jìn)行綜合分析，可判斷藥物被吸收的可能性，也可計(jì)算出藥物的吸收分?jǐn)?shù)F值，這對(duì)藥物在生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)中的類別劃分有重要指導(dǎo)意義。第三十頁，共37頁。吸收指數(shù)(An)

吸收參數(shù)是預(yù)測口服藥物吸收的基本變量，與藥物的有效滲透率、腸道半徑和藥物在腸道內(nèi)滯留時(shí)間有關(guān)，用下式表示：

An＝Peff×Tsi/R=Tsi/Tabs

式中Peff為有效滲透率，R為腸道半徑，Tsi為藥物在腸道中的滯留時(shí)間，Tabs為腸道內(nèi)藥物的吸收時(shí)間。

如果藥物的溶出和劑量不限制藥物的口服吸收(如溶液劑)，則藥物的吸收分?jǐn)?shù)(F)與吸收參數(shù)(An)呈以下指數(shù)關(guān)系：

F=1-e-2An

當(dāng)某藥物An=1.15時(shí)，藥物口服最大吸收分?jǐn)?shù)約為90%；當(dāng)An<1.15，藥物口服最大吸收分?jǐn)?shù)F<90%，提示該藥物的滲透性不高；當(dāng)An>1.15，藥物口服最大吸收分?jǐn)?shù)F>90%，提示該藥物的滲透性高，才有可能使藥物接近完全吸收。(二)分類系統(tǒng)與有關(guān)參數(shù)的關(guān)系第三十一頁，共37頁。-Ⅰ型藥物的溶解度和滲透率均較大，藥物的吸收通常很好，進(jìn)一步改善其溶解度對(duì)藥物的吸收影響不大。

-Ⅱ型藥物的溶解度較低，藥物的溶出是吸收的限速過程，如果藥物的體內(nèi)與體外溶出基本相似，且給藥劑量較小時(shí)，可通過增加溶解度來改善藥物的吸收；若給藥劑量很大，存在體液量不足而溶出較慢的問題，僅可通過減小藥物粒徑的手段來達(dá)到促進(jìn)吸收的目的分類系統(tǒng)與劑型設(shè)計(jì)第三十二頁，共37頁。-Ⅲ型藥物有較低的滲透性，則生物膜是吸收的屏障，藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)是藥物吸收的限速過程，可能存在主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和特殊轉(zhuǎn)運(yùn)過程。可通過改善藥物的脂溶性來增加藥物的吸收。

-Ⅳ型藥物的溶解度和滲透性均較低，藥物溶解度或油/水分配系數(shù)的變化可改變藥物的吸收特性，主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和P-gp藥泵機(jī)制可能也是影響因素之一。對(duì)于Ⅳ型藥物通?？紤]采用靜脈途徑給藥。分類系統(tǒng)與劑型設(shè)計(jì)第三十三頁，共37頁。

二、促進(jìn)藥物吸收的方法(一)提高藥物溶出速度

1．增加藥物的溶解度

-(1)制成鹽類

將難溶性弱酸性藥物制成堿金屬鹽、弱堿性藥物制成強(qiáng)酸鹽，可使溶解度增加。

-(2)制成無定型藥物一般情況下，無定型藥物溶解時(shí)不需要克服結(jié)晶能，所以比結(jié)晶型容易溶解，溶出較快。

-(3)加入表面活性劑使用表面活性劑時(shí)，應(yīng)該注意其濃度適量；高濃度的表面活性劑可能會(huì)使細(xì)胞膜溶解，影響藥物吸收。

-(4)用親水性包合材料制成包合物采用親水性環(huán)糊精衍生物包合后可提高難溶性藥物的溶解度，促進(jìn)藥物吸收。

2．增加藥物的表面積

通常采用微粉化技術(shù)、固體分散技術(shù)等來增加藥物的表面積。第三十四頁，共37頁。

二、促進(jìn)藥物吸收的方法(